logo

logo

logo

logo

logo

ابيضاضات الدم المزمنة

ابيضاضات دم مزمنه

chronic leukemia - leucémies chroniques



آفات الكريات البيض الخبيثة

ابيضاضات الدم المزمنة

زياد عبد الهادي

ابيضاض الدم اللمفاوي المزمن

ابيضاض الدم النقوي المزمن

ابيضاض الدم النقوي - وحيد النواة

 

 

 

أولاً- ابيضاض الدم اللمفاوي المزمن chronic lymphocytic leukemia (CLL):

ينشأ الابيضاض اللمفاوي المزمن عن خلايا لمفاوية بائية؛ وهي تتلقى من جهة مؤشرات خارجية تساعدها على الاستمرار في الحياة فترة أطول، ويعوض عنها تكاثر سليفاتها precursors حين تخضع للموت الخلوي المبرمج apoptosis من جهة أخرى.

نسبة حدوث المرض عالمياً من 0.5-5.5 للـ 100.000 نسمة في السنة، وهي تمثل أكثر حالات ابيضاضات الدم حدوثاً وفق الإحصائيات الغربية.

متوسط عمر المصابين 65 سنة، ويبدأ المرض في 20% من المرضى قبل عمر الـ 55 سنة.

الأعراض والعلامات السريرية:

يشخص المرض في 25% من الحالات مصادفة في أثناء فحص الدم المنوالي من دون وجود أعراض أو علامات سريرية.

وقد ترتفع الحرارة (أكثر من 38 درجة) وتستمر أكثر من أسبوعين من دون وجود بؤرة خمجية صريحة، يرافقها أحياناً تعرق ليلي غزير ووهن وفقد الشهية ونقص الوزن أكثر من 10% من وزن الجسم.

يراجع معظم المرضى لوجود ضخامات عقدية أو على نحو نادر جداً لوجود بعض المضاعفات المناعية لفقر الدم الانحلالي أو نقص الصفيحات المناعي، وقد تكون الضخامات معممة أو موضعة إلا أنها غالباً ثنائية الجانب وغير مؤلمة وقد تبلغ حجوماً كبيرة. وتشاهد ضخامة الطحال في 25-55% من الحالات وضخامة الكبد في 25% منها.

الموجودات المخبرية:

في الدم المحيطي:

  •  زيادة العدد المطلق للمفاويات الذي يتجاوز 5000 لمفاوية وحيدة النسيلة، وتكون مورفولوجياً طبيعية.

  •  نقص العدلات: الصفيحات طبيعية أو منخفضة العدد (علامات فقر دم)، وسبب فقر الدم هنا هو ارتشاح النقي أو الضخامة الطحالية أو مناعية ذاتية.

  •  نقص الغلوبولينات المناعية في 75% من الحالات ما يؤهب لحدوث الأخماج (ذوات الرئة والسل والمبيضات).

بزل النقي: زيادة نسبة اللمفاويات أكثر من 30%.

خزعة العظم يأخذ الارتشاح اللمفي أحد الأشكال التالية:

* خلالي يشاهد في نحو 33% من الحالات.

* عقيدي في 10% من الحالات.

* مختلط عقيدي في 25% من الحالات.

* منتشر في 25% من الحالات.

مع أن متوسط الحياة بهذا المرض هو 10 سنوات فإن السيرة السريرية للمرض وإنذاره تختلف كثيراً بين مجموعات المرضى. فبعض المرضى لا يحتاجون إلى المعالجة إطلاقاً والحياة المتوقعة لديهم قد تكون كما في الأشخاص الطبيعيين بالعمر نفسه، في حين يكون الإنذار في آخرين سيئاً ويحتاجون إلى العلاج بوقت مبكر. وهناك اليوم مقاييس مهمة تساعد على تصنيف هؤلاء المرضى من الناحية الإنذارية على نحو جيد وتوفير العلاج المناسب مع احتمال القضاء على النسيلة الخبيثة.

التشخيص:

أمكن مع ظهور التنميط المناعي immunophenotyping في السنوات الماضية التفريق بين هذا المرض وبين الأمراض اللمفاوية المشابهة ووضع التشخيص بدقة.

يشمل التشخيص التفريقي الأمراض التالية:

1- لمفوما لا هودجكن صغيرة الخلايا small  cell non Hodgkin lymphoma (NHL).

2- اللمفوما بالخلايا اللمفية البلازمية lymphoplasmocytic.

3- الابيضاض بالخلايا المشعرة hairy cell leukemia.

4- داء والدنستروم Waldenstrom.

5- اللمفوما بالخلايا ذات المعطف mantel cell lymphoma.

6- لمفوما الفطار الفطرانيmycosis fungoides .

7- الابيضاض اللمفي المزمن بالسليفات اللمفية.

التصنيف السريري:

1- تصنيف :Beinet

أ- إصابة أقل من ثلاث مناطق عقدية.

ب- إصابة أكثر من ثلاث مناطق عقدية.

ج- نقص الخضاب أقل من 10غ ونقص الصفيحات أقل من 100.000.

2- تصنيف راي :Rai

  •  المرحلة 0 زيادة عدد اللمفاويات فقط.

  •  المرحلة I زيادة اللمفاويات مع ضخامة عقدية.

  •  المرحلة II زيادة اللمفاويات مع ضخامة طحالية أو كبدية أو كليهما معاً، مع ضخامات عقدية أو من دونها.

  •  المرحلة III زيادة اللمفاويات مع فقر دم.

  •  المرحلة IV زيادة اللمفاويات مع نقص صفيحات مع فقر دم وضخامات عقدية أو من دون ذلك.       

التنميط المناعي: يشاهد في الابيضاض اللمفاوي المزمن إيجابية واضحة في: CD5, 20, 27 23, CD52، وإيجابية متغيرة في CD38 وخفيفة في CD22، مع سلبية CD10, CD107, CD79.

ملاحظات وبائية: أكدت دراسة وبائية واسعة زيادة خطر الإصابة في أقارب المصابين بابيضاض الدم اللمفاوي المزمن والآفات اللمفاوية التكاثرية الأخرى. وتكون التبدلات البيولوجية متطابقة بين الحالات العائلية والإصابات الفرادية sporadic من الـ CLL.

البيولوجيا الجزيئية بالـ CLL وعلاقتها بإنذار المرض:

1- طفرة بجين الغلوبولين المناعي للسلسلة الثقيلة المختلفة IgVHmut: يتمتع المرضى المصابون بهذه الطفرة بمتوسط عمر أطول من غيرهم؛ ولذا فاستعمال هذا التبدل مفيد كعامل إنذاري.

2- التعبير عن CD38: وجود CD 38 expression مرتفع أكثر من 30% على خلايا الـ CLL يعد مؤشراً إنذارياً سيئاً.

3- التنميط المناعي والتلوين المناعي الخلوي يؤكد القيمة الإنذارية المهمة لدراسة :ZAP-70 zeta chain- associated protein بوساطة الـ kinase-70.

وتبين من ذلك أن دراسة العوامل الثلاثة السابقة  IGVHmut) وCD38 والـ(ZAP-70  معاً توفر معلومات إنذارية يكمل بعضها بعضاً.

الوبائيات الخلوية:

1- وجود خبن :17p deletion يعبر عن إنذار سيئ واستجابة ضعيفة للمعالجة، ومعظم هؤلاء المرضى لديهم طفرة بالـ P53.

2- تثلث في trisomy 12 /- 119q-/ 13q- وهو من أكثر التبدلات حدوثاً. والمركبات الكروموزومية المتبدلة تدل على سوء الإنذار.

3- ارتفاع الكريات البيض اللمفاوية البائية - وحيدة النسيلة monoclonal B- cell lymphocytosis (MBL).

يبلغ تعداد الخلايا اللمفاوية المطلق دون حد الـ 5000/ميكرول. وهي خلايا بائية وحيدة النسيلة تشاهد في نحو 5-12% من مجموع السكان يتحول منهم 1% فقط إلى حالة CLL. وما زال الجدل قائماً حول ما إذا كانت هذه الحالة تعد حالة ما قبل الابيضاض اللمفاوي المزمن preleukemic.

الاضطرابات المناعية الذاتية: انحلال الدم المناعي الذاتي شائع في الـ CLL، ولكن الأسباب المؤهبة غير معروفة جيداً. ولكنها كثيراً ما يرافقها ما يلي:

1- أخماج مزمنة تؤدي إلى تبدل دون الطفرة بجينات الـ 1GVH.

2- تبدلات كروموزومية ذات خطورة عالية أو متوسطة مثلاً: 17q-,11q- أو trisomy 12 وقيم أعلى من الـCD38 .

3- وهي أكثر حدوثاً في الإناث من حدوثها في الذكور.

يتحول نحو 15% من الحالات إلى اللمفومات العالية الدرجة (متلازمة رختر Richter syndrome) الأكثر خبثاً. وقد يكون للخمج بالـ EBV شأن في ذلك.

وتصبح فترة الحياة المتوقعة بعد تشخيص هذا التطور أقل من 12 شهراً.

والدراسات ما زالت مستمرة لتحديد الأسباب المؤهبة له.

الإنذار: انظر الجدول (1).

تصيف "راي"  Rai staging

احتمال عدم الحاجة للمعالجة

فترة الحياة المتوقعة بالأشهر

المرحلة عند التشخيص (Rai: راي):

1- ازدياد تعداد البيض فقط، العدد المطلق (فوق الـ5000)

في 59٪

150 شهراً

2- ضخامة عقد لمفاوية

في 21٪

101 شهراً

3- ضخامة طحال/ كبد  ± عقد لمفاوية

0٪

71 شهراً

4- فقر دم - خضاب دون 11غ ± ضخامة حشوية او عقدية

0٪

19 شهراً

5- فقر دم مع نقص صفيحات دون 100 آلف

0٪

19 شهراً

الجدول (1)

ملاحظة: لتصوير البطن والحوض تصويراً مقطعياً محوسباً CT حين التشخيص وفي المتابعة أهمية بتأثيره في مرحلة المرض وتطوره.

خطط المعالجة:

1- المعالجات التقليدية: كان الكلورامبوسيل chlorambucil حتى مطلع الثمانينيات العلاج الأساسي الوحيد للمرض، وأضيف لاحقاً الفلودارابين(Flu) fludarabine  لمعالجة المرضى المعالجين سابقاً والمشخصين حديثاً. وبالمقارنة بالمعالجات بالعوامل المؤلكلة alkylating agents بدا أكثر فاعلية في إنقاص حجم الورم debulking activity وارتفاع نسبة الاستجابة التامة وإيقاف تطور المرض ولكنه لا يؤثر في مدة البقيا overall survival (OS).

ثم أشرك استعمال الفلودارابين والسيكلوفوسفاميد، وتبين بمقارنة فعلهما معاً بفعل الفلودارابين وحده أن نسبة الاستجابة التامة(CR)  كانت أعلى حين استعمالهما معاً، وكذلك نسبة توقف تطور المرض. وأدى إعطاء مجموعة أدوية مؤلفة من الفلودارابين + سيكلوفوسفاميد + ميتوكسانترون في معالجة الحالات الناكسة والمعندة نتائج واعدة.

2- الأجسام الضدية وحيدة النسيلة:

أ- anti CD20 - rituximab (a): حين استعمل هذا الدواء بمفرده كانت فاعليته محدودة بالـ (CLL) وغير كافية، ولكنه حين اشترك والفلودارابين (Flu) كانت النتائج أفضل مع تحسن مدة البقيا في بعض الدراسات.

وأدى استعمال rituximab مع السيكلوفوسفاميد والفلودارابين إلى النتائج التالية: استجابة تامة بنسبة 70% مع عودة اختبار الانسياب الخلوي flow cytometry للحد الطبيعي في معظم المعالجين.

وقد أثبتت هذه المشاركة الدوائية فعاليتها حتى في المرضى المعندين والناكسين واستجابة جزيئية بنسبة 32%.

ب- alemtuzumab: أكثر فاعلية من الدواء السابق إذا استعمل منفرداً، ونتائجه جيدة في المرضى ذوي الإنذار السيئ المعندين على الـ Flu والمرضى حاملي خلايا إيجابية الـ CD52، وفي المرضى غير المعالجين سابقاً.

البقايا الزهيدة من المرض: minimal residual disease (MRD)

يمكن بالمعالجة الكيميائية المشاركة والمعالجة المناعية الوصول إلى نسبة عالية من الاستجابة السريرية: 60-70%، ولكن من الممكن بالطرق المخبرية الحديثة - كالانسياب الخلوي والـ PCR - كشف بقايا زهيدة من المرض.

وتدرس الآن نتائج استعمال دواء الـ alemtuzumab في محاولة لتحسين نتائج معالجة المصابين بالـ CLL المستجيبين للمعالجة الأولية بالمقاييس الجزيئية مع إطالة فترة الهجوع وذلك على الرغم من المضاعفات الخمجية المرافقة لهذه الطريقة.

زرع الخلايا الجذعية: stem cell transplantation (SCT)

لا يؤدي زرع الخلايا الجذعية الذاتي autologous إلى الشفاء التام حتى الآن بالرغم من أن نسبة الاستجابة التامة بهذه الطريقة أعلى من (74%) إذا أجريت بعد العلاج الكيميائي المبدئي مباشرة، وأن نسبة الوفيات المحدثة بالعلاج مقبولة وزهيدة (1.5- 5%).

أما زرع الخلايا الجذعية الغيري allogeneic فقد تحدث فيه الاستجابة تامة (هجوع تام) في المصابين مع الإنذار السيئ كالمعندين على الـ فلودارابين. ولكن هذه الطريقة ترافقها نسبة عالية من الوفيات بسب السمية العلاجية بما فيها حالة الطعم ضد جسم المريض graft- versus- host (GVH)، وسمية المعالجة التحضيرية.

ثانياً- ابيضاض الدم النقوي المزمن :chronic myeloid leukemia (CML)

مقدمة تاريخية:

اكتشف صبغي فيلادلفيا عام 1960، وفي عام 1973 تبين أنه ناجم عن إزفاء translocation أجزاء صبغية بين الصبغي 9 و22. وفي عام 1980 حددت منطقة الانفكاك الكروموزومي break point بصبغي فيلادلفيا، ثم أمكن بسرعة تعرف خلايا الـ CML الجين المكتسب acquired BCR- fusion gene الذي يعبر عن نفسه ببروتين مع زيادة فاعلية للـ tyrosine kinase.

البيولوجيا الجزيئية:

يتشكل صبغي فيلادلفيا نتيجة تبادل أجزاء صبغية reciprocal translocation بين الأذرع الطويلة للصبغي 9 و22. هذا التبادل الصبغي قد يوجد أيضاً بأنماط أخرى من الابيضاضات وتحديداً في نحو 30% من حالات ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL) في البالغين وفي حالات متفرقة من الخباثات الدموية، ولكن ليس في حالات ورمية أخرى خارج دموية.

المظاهر السريرية:

نسبة الحدوث عالمياً 1-1.5 حالة لكل 100.000 شخص في السنة لـ CML المتميز بوجود صبغي فيلادلفيا Ph++e، ومع أن التبدلات الجزيئية متماثلة في جميع الحالات تبقى أعراض المرض وتطوره ومسيرته السريرية غير متماثلة.

يمر المرض بعدة مراحل:

1- المرحلة المزمنة chronic phase(CP) يموت نحو 20% من المرضى في المرحلة المزمنة لأسباب غير متعلقة بالابيضاض.

2- يتحول المرض فيما بعد لأحد التبدلين التاليين أو لكليهما:

> المرحلة المتسارعة accelerated phase.

> التحول الأرومي: blast transformation (BT).

يراوح متوسط العمر حين التشخيص بين 55 و60 سنة. وتظهر 10% من الحالات بعمر دون الـ 20، وإصابة الذكور أكثر من إصابة الإناث بنسبة 1.3/1.

الأعراض والعلامات:

1- الوهن: من الأعراض الشائعة، يحدث في 60% من المرضى. وهو يتعلق بعمر المريض.

2- الأعراض الناجمة عن ضخامة الأحشاء: يشكو 30% من المرضى أعراضاً بطنية مختلفة. ولا يمثل هذا طبعاً نسبة حدوث ضخامات الأحشاء غير العرضية، فضخامة الطحال تلاحظ في أكثر من 70% من المرضى وأكثر من نصف هؤلاء المرضى تكون الضخامة الطحالية مجسوسة بقدر 10سم تحت الحافة الضلعية، في حين تعد ضخامة الكبد من العلامات القليلة الحدوث.

3- الميل إلى النزف: يلاحظ في 20% من المرضى ولاسيما الفرفريات، علماً أن تعداد الصفيحات دون 50 ألف قليل الحدوث (دون 1%)، وتفسر الظواهر النزفية باضطراب وظائف الصفيحات كما في جميع أنماط الأمراض التكاثرية بالنقي (MPDs) وتعزى إلى نقص محتويات الصفيحات من مادة الـ serotonin والـ adenine nucleotides.

وعلى النقيض من ذلك فإن ارتفاع عدد الصفيحات الشائع الحدوث بالـ CML نادراً ما يؤدي إلى مضاعفات خثرية نموذجية (دماغية أو قلبية)، وقد تكون بعض المضاعفات الوعائية ناجمة عن ارتفاع الكريات البيض الشديد في بعض المرضى وزيادة لزوجة الدم. ويُذكر منها: الانتعاظ المؤلم priapism في 3% من المرضى الذكور والنخرة الجافة في رأس الفخذ واعتلال شبكية العين leukocytic retinopathy، والتدبير السريع لهذه المضاعفات هو سحب الكريات البيض بالفصادة leukapheresis.

التشخيص:

قد يكون المرض غير عرضي ويشخص اتفاقاً عن طريق التحاليل الدموية:

ملاحظات مخبرية:

1- التعداد يجب أن يدعم بإجراء الصيغة الدموية يدوياً، وتؤخذ نسبة الأرومات blast والحمضات والأسسات من 300 كرية لأن التعداد الآلي لا يعطي صيغة دموية دقيقة. ويكون تعداد البيض عادة بين 100 إلى 150 ألفاً. غالبيتها من النقويات myelocytes والمعتدلات segmented، وتكون الأرومات بحدود 2% أو دون ذلك. وتلاحظ زيادة الأسسات دائماً إذا بحث عنها بدقة، وكثيراً ما ترتفع الحمضات.

أ- عدد الصفيحات غالباً طبيعي أو زائد، ونقص الصفيحات نادراً ما يحدث في المرحلة المزمنة. وبما أن بعض الحالات قد تبدأ بارتفاع الصفيحات أولاً لذا يجب دائماً البحث عن BCR-ABL fusion gene في المرضى حين يكون تعداد الصفيحات مرتفعاً بحالة تنشؤ نقوي (MPD)، النواءات بالنقي عادة صغيرة.

ب- الأرومات عادة دون 10% وغالباً دون 5% في نقي العظام، وفي خزعة العظم قد تظهر درجة من التليف (بزيادة كمية الألياف الشبكية reticulin fibers)، وغالباً ما يرافق ذلك زيادة النواءات ودرجة من ضخامة الطحال.

2- الكشف عن صبغي فيلادلفيا.

الإنذار:

يعتمد على حجم الطحال، والعمر، ونسبة الأرومات في الدم المحيطي، وتعداد الصفيحات، وللأخير قيمة حين يصل المستوى إلى  700ألف وما فوق.

متوسط الحياة للمجموعة ذات الإنذار الجيد 60 شهراً تقريباً أي ضعف ما في الإنذار السيئ 32 شهراً. وينطبق هذا النظام خاصة على المعالجات القديمة (هيدروكسي يوريا، بسلفان). ولكن ظهور الانترفرون أدى إلى تحسن نسب البقيا مدة خمس سنوات بمقدار 15%. (من 41.8% إلى 56.8%). وأهم عامل إنذاري برز باستعمال الانترفرون هو الاستجابة الجينية cytogenetic باستعماله التي أصبحت بنسبة 11-21%.

- أدى اكتشاف الـ lmatinib الذي يُعطى بمقدار 400 ملغ/يوم في الحالات المزمنة (CP) إلى استجابة جينية تامة complete cytogenetic response تصل إلى 75% حين يستعمل الخط العلاجي الأول، وتصل الاستجابة الجينية إلى 60% في المرضى الذين لم يستجيبوا للمعالجة بالانترفرون.

والعامل الإنذاري المهم والرئيس الآن بعد استعمال الـ imatinib هو عمق الاستجابة الجينية ونوعيتها. وفقدت العوامل الإنذارية القديمة كثيراً من أهميتها كالعمر المتقدم مثلاً الذي فقد الكثير من أهميته بوصفه عاملاً في الإنذار عند المسنين.

ومع تثبيط النقي الملحوظ بنسبة بين 35 و45% من الحالات التي استعمل فيها الـ imatinib بالجرعة المتعارف عليها - ولاسيما حين يستعمل بمرحلة متأخرة من مراحل المرض -  فإنه يبقى أقل سمية بكثير من الانترفرون ويوفر نوعية حياة أفضل.

ونسبة التأثيرات الجلدية الجانبية للـ imatinib بين 7 و21%، وتراوح بين الحكة ونقص التصبغ والتهاب الجلد، وبين أشكال شديدة تشمل متلازمة Steven-Johnson.

المرحلة المتسارعة  :(AP)

يمكن الشك ببدء التحول إلى مرحلة التسارع حين يتزايد عدد الكريات البيض رغم المعالجة ولاسيما بوجود أكثر من 5% من الأرومات، أو ازدياد تعداد الصفيحات، أو تطور نحو فقر الدم وزيادة حجم الطحال ولكن لا يوجد تعريف متفق عليه.

وقد حدد Kantarjian et al. عام 1988 الصفات الآتية لهذه المرحلة:

  •  تطور جيني نسيلي clonal cytogenetic evolution.

  •  ازدياد نسبة الأرومات فوق 15%، والأسسات basophiles فوق 20%. أو الأرومات وسليفات الخلايا النقوية promyelocytes معاً فوق 30%.

  •  نقص الصفيحات دون 100 ألف أو ازدياد عددها الشديد (فوق 2 مليون).

  •  والحد الفاصل عن الهجمة الحادة هو: نسبة الأرومات فوق 20-30% بحسب النظام المعتمد.

متوسط الحياة بعد التطور للصفحة المتسارعة نحو 20 شهراً. ويتحول غالبية المرضى للمرحلة الحادة (الأرومية) BT، ولكن نحو 25% منهم يموتون وهم في المرحلة المتسارعة AP.

التطور النسيلي:clonal evolution (CE)  تحدث التبدلات المعتادة في 30-50% قبل حدوث الهجمة الحادة trisomy 8, double Ph. isochromosoe 17q. BT، ومتوسط الحياة بعد ظهور التبدلات الكروموزومية نحو 19 شهراً.

ويعتمد كشف هذه التبدلات الصبغية على عينات من بزل النقي وليس عينات من الدم المحيطي ولاسيما أنه يمكن كشفها بخلايا يكون فيها صبغي فيلادلفيا سلبياً. وتنصح كثير من المراكز بإجراء تحليل خلوي جيني سنوياً.

أهمية متابعة الوضع الخلوي الجيني هو إمكان المداخلة المبكرة بجرعة عالية من الـ imatinib أو المركبات الأحدث من مثبطات الكيناز KIs بكشف ازدياد مستوى نتاج BCR-ABL في مرضى سبق أن استجابوا استجابة تامة من الناحية الجينية الخلوية (مستوى الجينات الخلوية) قبل ظهور ظواهر دموية أو سريرية لتطور حالة المرضى.

الهجمة الحادة أو الأرومية: blast transformation (BT)

تعرف بوجود نسبة من الخلايا الأرومية تفوق 30% في الدم المحيطي أو بنقي العظام، أو بوجود مرض أروميblastic  في الأنسجة خارج النقوية. أما في الهجمة الأرومية اللمفاوية فيكتفى بنسبة فوق 20%.

يبدي غالبية المرضى المصابين بالهجمة الأرومية ظواهر تبدل في الجينات الخلوية trisomy8, (tph) isochromosome 17q. ويشاهد isochro.17q خاصة في الهجمة النقوية الحادة، وتشكل هذه الهجمة 70-75% من الهجمات الأرومية، وتشكل الهجمة اللمفاوية نسبة 25-30%.

سريرياً: تظهر خزعة العظم والنقي درجة من التليف المتزايد مع أعراض عامة تشمل فقر الدم، والألم العظمي وضخامة الطحال المتزايدة.

تنشأ الهجمة الأرومية اللمفاوية عادة من طلائع اللمفاويات البائية precursor B، ولكنها تنشأ أحياناً من الـ (السلسة التائية) T. cell lineage.

واستجابة الهجمة اللمفاوية للعلاج أعلى من استجابة الهجمة النقوية (42% مقابل 31%)، ومتوسط بقيا أطول (11 شهراً مقابل 7 أشهر).

وعلى نحو عام يكون الإنذار سيئاً حين وجود تبدلات بالجينات الخلوية ونسبة تفوق 50% من الأرومات.

المعالجة: بقيت المعالجة ملطفة فقط خلال معظم القرن الماضي، وكان على رأس الأدوية المستعملة حينئذٍ دواء Busulfan.

ثم بدأ استعمال بعض الأدوية الجديدة:

1- الهيدريا:hydroxyurea  يعطى بمقدار 1-6غ يومياً بحسب تعداد الكريات البيض، وحين انخفاض التعداد إلى 20.000 تخفض الجرعة إلى 1-2غ يومياً مع الحفاظ على تعداد الكريات البيض من 3000-10.000.

2- الانترفرون alpha. interferon (intron-A)): يعطى بجرعة يومية 3-5 مليون وحدة تحت الجلد خمسة أيام أسبوعياً، وتخفض الجرعة إلى 1-2 مليون مرة واحدة أسبوعياً حين الاستجابة، وتشاهد الهوادة الدموية في 75% من الحالات. أما الهوادة الصبغية فتشاهد في 1-2% من الحالات.

3-imatinib mesylate: يعطى بمقدار 400 ملغيومياً وقد ترفع إلى 600-800 ملغ.

الفوائد العلاجية: تأكدت بدراسة:phIII  IRIS العالمية: المقارنة بين الـ imatinib والانترفرون - cytarabine تفوق فائدة الـ imatinib 400ملغ/يوم على الانترفرون/cytarabine معاً.

- كانت نسبة الاستجابة الدموية وبالجينات الخلوية 97 و87% على التوالي وهي أكبر بكثير من الانترفرون/cytarab. (69% و22% على التوالي).

وتبين بالمراقبة والمتابعة مدة 60 شهراً استمرار الاستجابة الدموية التامة complete hematologic response (CHR) بنسبة 98% والاستجابة بالجينات الخلوية على نحو تام CCyR بنسبة 87% واستجابة تامة + جزيئية بنسبة 92% للجينات الخلوية major cytog. resp. (MCyR0. وبالواقع إن أحد أهم المقاييس الإنذارية الجيدة هو وجود MCR بعد 12 شهراً من العلاج.

يتبين مما تقدم أن الـ imatinib متفوق على الـ IFN بنسبة الاستجابة ونسبة البقيا في المصابين بالـ CML الذين هم بالصفحة المزمنة CP. مع ملاحظة أن البينات العلمية تدل على أن الخلايا النائمة (أو الهادئة) غير المنقسمة من الخلايا الجذعية لا تستجيب للـ imatinib، وقد تؤدي إلى النكس بعد إيقاف الدواء.

التأثيرات الجانبية للدواء: هي إجمالاً خفيفة إلى متوسطة الدرجة، أكثرها حدوثاً الغثيان والقياء والوذمة والمعص العضلي إضافة إلى تثبيط النقي. تتوضع الوذمة غالباً حول العينين أو في الأطراف السفلية وتعالج بالمدرات.

أما تثبيط النقي فيتجلى بنقص البيض من الدرجة الثالثة في 11% ومن الدرجة الرابعة في 2% من المرضى، ونقص الصفيحات في الدرجة 3 في 6.9% والدرجة الرابعة في 1%.

نسبة الأخماج المرافقة لنقص البيض أقل بكثير مما يحدث في المعالجات الكيميائية.

المقادير العلاجية للـ :imatinib

أ- في الحالات المزمنة CP - الجرعة 400 ملغ/يوم.

ب- في الحالات المتسارعة AP - المقدار العلاجي 600 ملغ/يوم.

ج- يرفع المقدار العلاجي من 400 ملغ/يوم إلى 600 ملغ/يوم في الحالات التالية:

عدم حدوث استجابة دموية كاملة بعد 3 أشهر من المعالجة CHR، أو عدم حدوث أي استجابة على مستوى الجينات الخلوية MCyR بعد 12 شهراً من العلاج.

الأدوية الجديدة:

*- Nilotinib  مثبط قوي للـ Bcr-Abl TK وقادر على تثبيط معظم الحالات المعندة على الـimatinib ، الاستجابة له سريعة ومتينة في الصفحة المزمنة من الحالات التي أصبحت معندة على الـ  .imatinib 

يعطى بمقدار يومي 400 ملغ/مرتين باليوم (800 ملغ/يوم).

ويتعرض نحو 20% من المرضى باستعماله لنقص الصفيحات و13% لنقص البيض و4% لفقر الدم و2% لعدم تصنع النقي. وللدواء تأثيرات جانبية جلدية في 33% من الحالات ولكن معظمها بدرجة خفيفة تأخذ شكل اندفاعات حمامية وحكة يمكن معالجتها بمراهم الكورتيزون.

Dasatinib -*  وهو أقوى من الـ  imatinib بـ 260 مرة في تثبيطBcr-Abl ، وقد تم اعتماده في علاج الحالات المعندة على الـ .imatinib

4- زراعة نقي العظام.

معايير استجابة المعالجة في :CML

الاستجابة الصبغية:

الاستجابة الدموية التامة: انخفاض عدد الكريات البيض إلى أقل من 10.000 والصفيحات إلى أقل من 450.000 والخضاب أكثر من 11غ مع غياب الخلايا الفتية وغياب الضخامة الطحالية والأعراض الجهازية.

1- استجابة صبغية تامة بسلبية صبغي فيلادلفيا.

2- استجابة صبغية جيدة (إيجابية صبغي فيلادلفيا 34-51%).

3- استجابة صغرى (إيجابية صبغي فيلادلفيا نسبة 53-04%).

ثالثاً- ابيضاض الدم النقوي - وحيد النواة chronic myelomonocytic leukemia (CMML):

هو متلازمة تجمع بين خلل التنسج myelodysplatic syndrome (MDS) والتكاثر النقوي (MDS/MPD) myeloproliferative disease(MPD)  ، وغالبية المرضى بالـ CMML لديهم مظاهر خلل تنسج ثلاثي السلاسل trilineage.

تعريف الـ FAB للـ :CMML صُنِّفت الـ CMML أحد أنماط خلل تنسج النقي MDS. وثوابت التشخيص بحسب الـ :FAB

1- العدد المطلق لوحيدات النوى في الدم المحيطي: 1000 بالمم3.

2- أرومات أقل من 5% في الدم المحيطي وأقل من 20% في نقي العظام.

3- غياب عصيات أور Auer rods.

تعريف الـ WHO الجديد: تصنف CMML بما فيها CMML في الأطفال juvenile مع حالات CML غير النموذجية أو سلبية الـ  BCR  BCR-negativeبزمرة جديدة هيMDS / MPD.

سريرياً: يتظاهر المرض في أغلب المرضى بـ:

1- ضخامة طحالية، وضخامة كبدية، وضخامة عقدية.

2- ارتشاح في الأنسجة الرخوة المختلفة.

3- انصبابات مصلية: جنبية، وتأمورية، وفي الأغشية المصلية  synovial للمفاصل، وانصباب بطني (حبن).

دموياً: مظاهر عدة مختلفة:

1- ارتفاع عدد الوحيدات في الدوران.

2- نقص كريات الدم cytopenia في بعض المرضى نقصاً شاملاً مع خلل تنسج واضح.

3- حدوث ظواهر تكاثر نقوي بالدرجة الأولى.

وللمرض صنفان منفصلان: النمط التكاثري الذي يتميز بتعداد كريات بيض فوق 12000مم3، وترافقه ضخامات حشوية وأعراض عامة. والنمط غير التكاثري الذي يتميز بنقص تعداد البيض مع زيادة الخلايا الوحيدة النوى زيادة نسبية relative monocytosis. وتحدث هنا مضاعفات لنقص تعداد كريات الدم المختلفة تهيمن على الصورة السريرية للمرض.

الإنذار في نمطي الـ CMML متشابه، ومتوسط الحياة نحو 19 شهراً. ويجب متابعة العدد المطلق للأرومات في النقي بصفته عاملاً إنذارياً مهماً ورئيسياً.

التبدلات الجزيئية:

1- إزفاء صبغي متوازن balanced translocation T(5; 12) (q33, p13) عادة في النمط التكاثري.

2- t(5; 10), t(5; 14), t(5; 7).

وقد أدى فهم هذه التبدلات إلى معالجة حديثة بمثبطات إنزيم التيروزين كاينيز وتحديداً الـ imatinib mesylate مع فاعلية كبيرة واستجابة متينة.

 

 

التصنيف : أمراض الدم
النوع : أمراض الدم
المجلد: المجلدالثامن
رقم الصفحة ضمن المجلد : 113
مشاركة :

اترك تعليقك



آخر أخبار الهيئة :

البحوث الأكثر قراءة

هل تعلم ؟؟

عدد الزوار حاليا : 74
الكل : 12587558
اليوم : 3938