أورام الموثة الخبيثة

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

أورام الموثة الخبيثة

اورام موثه خبيثه

malignant tumors of the prostate - tumeurs malignes de la prostate

ماهر الحسامي

المستضد الموثي PSA	الوبائيات والسببيات
تخطيط صدى الموثة عبر الشرج - الخزعات الموثية	الوقوع والانتشار والوفيات
مراحل سرطان الموثة	باتولوجيا سرطان الموثة adenocarcinoma
درجات سرطان الموثة	المستضد الموثي- PSA والمسح في سرطان الموثة
تدبير سرطان الموثة	المظاهر السريرية
الوقاية من سرطان الموثة	ملاحظة حول المس الشرجي

أولاً- الوبائيات والسببيات:

-1 التأثير الهرموني:

ينمو سرطان الموثة prostate cancer كضخامة الموثة الحميدة بتأثيرالتستوستيرون ومستقلبه الدي هدروتستوستيرون، وإزالة هذه الإندروجينات بالخصي يؤدي إلى موت الخلية المبرمج (استماتة الخلية) apoptosis، لذلك لا يحدث سرطان الموثة لدى المخصيين أو المصابين بعوز إنزيم 5 ألفا ردكتاز 5-aα reductase؛ الذي يعمل على قلب التستوستيرون إلى الدي هدروتستوستيرون؛ في حين يعود انخفاض نسبة حدوث سرطان الموثة في شعوب شرقيّ آسيا إلى نسبة الإستروجينات المرتفعة في أطعمة هذه الأعراق.

-2 عوامل الخطورة:

أ- العمر: العمر أحد أهم عوامل الخطورة في تطور سرطان الموثة، فهو نادر الحدوث دون الأربعين من العمر، ثم تزداد نسبة الحدوث بتقدم العمر وفقاً للدراسات التي أجريت على تشريح الجثث، فنسبة حدوث الورم الموثي في العقد السادس من الحياة هي نحو 29% مقارنة بـ 67% في العقد التاسع. ومعظم حالات سرطان الموثة لا يتم كشفها باكراً سريرياً، و75% من أورام الموثة تشخص لدى من تجاوزوا الـ 65 من العمر. ومن الملاحظ أن حدوث سرطان الموثة بالأعمار ما بين 50-59 ارتفع ثلاثة أمثال ما كان عليه عام 1970.

ب- التوزع الجغرافي: أكثر ما يشاهد في الدول الغربية؛ ولاسيما الدول الاسكندناڤية والولايات المتحدة الأمريكية، وهو نادر الحدوث في آسيا وشرقيّها خاصة، بيد أن المهاجرين من آسيا واليابان إلى الولايات المتحدة يزداد خطر إصابتهم بسرطان الموثة عشرين مثلاً؛ مما يدعو إلى الاعتقاد أن هنالك سبباً بيئياً كالنظم الغذائية الغربية وراء ذلك.

ج- العرق: خطر إصابة السود أعلى مقارنة مع البيض، وكما ذُكر آنفاً إن الآسيويين نادراً ما يصابون بسرطان الموثة ما لم يهاجروا إلى الغرب. إن أكثر نسب الحدوث في العالم اليوم هي في الولايات المتحدة وجامايكا (السود) كما أن الدراسات القليلة المنشورة حتى الآن تشير إلى ارتفاع نسبة الوفيات لدى هؤلاء أيضاً.

د- القصة العائلية: إن 5-10% من أورام الموثة وراثية المنشأ وهي تحدث بأعمار أبكر (أقل من 60 سنة)، ويعتقد أن الجين المسؤول عن الإصابة يتوضع على الصبغي 1، والمواقع التي حددت للآن تشمل 8p-10q-13q-16q-17p-18q.

وتتضاعف نسبة الإصابة العائلية حين وجود قريب واحد من الدرجة الأولى مصاب بالورم، لتصبح أربعة أضعاف حين إصابة أكثر من قريب.

والآراء متضاربة حول العلاقة بين الإصابة بالورم وفرط النشاط الجنسي أو الإصابة بالآفات الڤيروسية أو قطع الأسهرين، بيد أن التعرض للكادميوم يزيد من خطر الإصابة بورم الموثة.

ثانياً- الوقوع والانتشار والوفيات:

الوقوع: ازداد تشخيص سرطان الموثة نتيجة ازدياد استخدام معايرة مولد الضد الموثي PSA لدى الرجال العرضيين وغير العرضيين على حد سواء واعتماد الجراحين البوليين البرامج (البروتوكولات) التي تفرط في إجراء الخزع الموثية؛ مما جعل سرطان الموثة السرطان الأكثر تشخيصاً لدى الذكور في المملكة المتحدة بعد سرطانات الجلد.

الانتشار: يعتقد في الوقت الحاضر أن 1/12 من الرجال يشخص لديهم سرطان الموثة في أثناء حياتهم بالاعتماد على الأعراض السريرية والعلامات أو باستخدام المستضد الموثي. علماً أن الانتشار الحقيقي للمرض يمكن أن يحدد بوضوح من خلال الدراسات التي أجريت على تشريح الجثث لمن توفوا لأسباب أخرى لا تعود إلى سرطان الموثة. فقد أظهرت هذه الدراسات أن نسبة الإصابة لدى الرجال في العقد الثالث هي نحو 10% لترتفع إلى 34% في العقد الخامس ولتصل إلى 67% في العقد التاسع، لذا اعتمد اصطلاح سرطان الموثة الكامن لورم ينمو ببطء وغير عدواني.

الوفيات: يموت 3% من الرجال بسبب سرطان الموثة؛ بيد أن هذه النسبة بدأت بالانخفاض في نهاية العقد الأخير من القرن الماضي في كل من الولايات المتحدة الأمريكية وأوربا؛ ويعزى هذا التراجع إلى العلاج الباكر للحالات الموضعة ولاستخدام العلاج الهرموني للحالات المتقدمة، ومن السابق لأوانه أن يعزى تراجع الوفيات هذا إلى اعتماد سياسة المسح بوساطة المستضد الموثي.

ثالثاً- باتولوجيا سرطان الموثة :adenocarcinoma

أكثر أورام الموثة الخبيثة شيوعاً سرطان الموثة الغدي الذي ينشأ على حساب الخلايا الظهارية العنبية والقنوية، حيث تغيب الطبقة الخلوية القاعدية؛ ويخترق الغشاء القاعدي بالخلايا الورمية التي تغزو اللحمة الليفية العضلية الموثية (الشكل 1).

الشكل ( 1) المنظر التشريحي المرضي لسرطان الموثة.

تبدو الغدة بالفحص العياني قاسية وبيضاء (الشكل 2) مع وجود منتجات الموسين.

الشكل ( 2) المنظر العياني لسرطان الموثة.

وقد يُغزى الإحليل الموثي والقنوات المنوية ولحمة الموثة بالأورام الانتقالية المثانية، وتشاهد الساركومة العضلية المخططة - مع ندرتها- لدى الأطفال عادة، أما الأورام الانتقالية الثانوية لأورام أخرى فنادرة الحدوث.

-1 سرطان الموثة الغدي:

الشكل ( 3) انتقالات عظمية من النوع المصلب للعظم.

الشكل ( 4) تكون ورمي ضمن النسيج الظهاري الموثي عالي الدرجة.

تنشأ 75% من حالات هذا الورم على حساب المنطقة المحيطية للموثة؛ وغالباً ما يكون متعدد البؤر، في حين تنشأ 20% من الحالات على حساب المنطقة التحولية transitional zone و5% بالمنطقة المركزية. ينتشر الورم محلياً عبر المحفظة الموثية (وهي غائبة في ذروة الغدة وقاعدتها) إلى الجوار وهذا ما اصطلح عليه السرطان المتقدم موضعياً، لذا قد يصيب الورم المصرة الظاهرة للإحليل والأجسام الكهفية للقضيب والحويصلات المنوية والمثلث المثاني إضافة إلى نهايتي الحالبين. أما الانتقالات البعيدة لهذا السرطان فتصيب العقد اللمفاوية والعظام غالباً، كما قد تصيب الرئتين والكبد والخصيتين والدماغ على نحو أندر. تكون الانتقالات العظمية من النوع المصلب للعظم (الشكل 3)، وأندر من ذلك أن تكون من النوع الحال للعظم، والمواقع العظمية الأكثر إصابة هي الحوض والفقرات، يتبعها العظام الطويلة والأضلاع والترقوتان والجمجمة.

السرطان الغدي الموثي مرض معقد يرافقه العديد من الاضطرابات الجينية التي تصيب الصبغي 1 في المواقع التالية 8p, 10q, 13q, 16q, 17p, 18q، كما أن ازدياد تركيز عامل النمو المشابه للإنسولين IGF-1 يرافقه ازدياد خطورة الإصابة بسرطان الموثة. في حين يترافق نقص فعالية الجين p27 وازدياد درجة الـ Gleason والحواف الإيجابية والارتشاح للحويصلات المنوية وإصابة العقد اللمفاوية.

-2 الآفات التي تسبق السرطان - "ما قبل الورم":

أ- التكون الورمي ضمن النسيج الظهاري الموثي prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): تبدو العنيبات والقنوات الموثية بشكل سليم إلا أنها مبطنة بخلايا غير نموذجية، وتبدو الخلايا القاعدية سليمة في حين يكون الغشاء القاعدي مفتتاً، وقد صنف الـ PIN اليوم بشكلين منخفض الدرجة وعالي الدرجة (الشكل 4) وفقاً لمظهر النويات. ونظراً لأن الشكل منخفض الدرجة؛ لم يلاحظ له أي قيمة من حيث الإنذار، فقد اتفق المشرحون المرضيون على أن يشيروا إلى عالي الدرجة فقط. وتبين أن وجوده بدراسة الخزعات المجراة من المنطقة المحيطية للموثة يعني أنه سيُكشف سرطان غدي موثي بالخزعات اللاحقة وبنسبة تصل حتى 30-40%. ويجدر التنويه هنا بأن تقارير التشريح المرضي تبين أن 5-10% من خزعات الموثة تحوي PIN عالي الدرجة دون أي تأثير لقيمة الـ PSA في المصل، وموقع الإصابة بالـ PIN عالي الدرجة لا يكون بالضرورة موقع الإصابة بالسرطان مستقبلاً، كما لا يشاهد الـ PIN مرافقاً في الأورام كافة. وحالياً ينصح بإعادة الخزع الموثية إن وجد الـ PIN عالي الدرجة بخزعة سابقة أو في محصول تجريف الموثة.

ب- التكاثر العنيبي غير النموذجي :atypical small acinar proliferation (ASAP) وهو المظهر الثاني الذي يشير إليه المشرحون المرضيون بعبارة "اشتباه بورم" حيث تبدو العنيبات صغيرة ومحاطة بخلايا ابتليالية غير طبيعية، وتكون الخلايا العمودية ذات نواة واضحة تحتوي النويات، وتغيب الخلايا القاعدية في بعض المواقع مع بقاء الغشاء القاعدي سليماً، وكما في الـ PIN؛ فإن وجود هذا المظهر ينبئ باحتمال كشف سرطان غدي موثي بالخزعات اللاحقة وبأكثر من 40% من الحالات.

رابعاً- المستضد الموثي- PSA والمسح في سرطان الموثة:

قد يساعد المسح survey المجرى للرجال بين 50 و75 سنة من العمر بإجراء المس الشرجي ومعايرة الـ PSA على كشف الإصابة بسرطان الموثة باكراً، ويخفض لذلك وعلى نحو ملحوظ من الوفيات والمراضة لدى المصابين. إن مناصري إجراء المسح يرون أن تكلفة هذا الاختبار منخفضة، ويساعد على كشف السرطان قبل أن ينتشر خارج الموثة بفترة تراوح بين 6-12 سنة (ما بين المسح والتشخيص السريري)؛ مما يؤدي إلى تشخيص باكر وعلاج شافٍ للسرطانات التي ما تزال ضمن الغدة organ-confined. أما مناهضو المسح فيرون أن نوعية اختبار الـ PSA المنخفضة 40% وارتفاع نسبة السرطان الخفي أو الكامن -"آخذين بالحسبان ما سيعانيه المرضى من قلق من جراء إجراء الخزعات" وما يتلوه من فرط التشخيص بنسبة تتراوح بين 35 و50%- سيؤدي إلى الإفراط بالعلاج. لذلك فإن إجراء المسح في المملكة المتحدة محدود حالياً.

خامساً- المظاهر السريرية:

منذ انتشار اختبار الـ PSA أصبح تشخيص المرض يتم في معظم المرضى قبل ظهور الانتقالات.

تختلف المظاهر السريرية بحسب مرحلة السرطان وهي كما يلي:

-1 سرطان الموثة الموضع:

> لا عرضي، يكشف بفحص الـ PSA أو بالمس الشرجي.

> أعراض بولية سفلية انسدادية (غالباً بسبب الضخامة الموثية السليمة المرافقة).

> سائل منوي مدمى.

> بيلة دموية (غالباً بسبب الضخامة الموثية السليمة المرافقة).

> حس الانزعاج في العجان (يمكن أن يكون بسبب التهاب موثة مرافق).

-2 سرطان الموثة الموضع المتقدم:

> لا عرضي يكشف بفحص الـ PSA أو بالمس الشرجي.

> أعراض بولية سفلية.

> سائل منوي مدمى.

> حس الانزعاج في العجان.

> أعراض ناجمة عن قصور كلوي (انقطاع البول بسبب انسداد الحالبين).

> نعوظ دائم مؤلم خبيث (نادر).

> انسداد المستقيم (نادر).

-3 سرطان الموثة بعد الانتقالات:

> لا عرضي (سرطان خفي) يكشف بفحص الـ PSA أو بالمس الشرجي.

> تورم بالطرف السفلي ناجم عن انسداد لمفاوي.

> قهم ونقص الوزن.

> ألم عظمي وكسور مرضية.

> أعراض وعلامات عصبية في الطرفين السفليين (انضغاط النخاع).

> فقر الدم.

> زلة تنفسية، ويرقان، وميل إلى النزف (اضطرابات التخثر).

سادساً- ملاحظة حول المس الشرجي:

تظهر معظم حالات سرطان الموثة في المنطقة المحيطية من الغدة وفي القسم الخلفي منها، والمس الشرجي (الشكل 5) يُمكّن من كشف هذا السرطان إما بالشعور بعقدة وإما بعدم التناظر بين فصي الموثة وإما من الملمس القاسي الشامل. يترافق 50% من المس الشرجي غير الطبيعي وسرطان الموثة، وقد يحدث الالتباس بحصيات الموثة والتهاب الموثة المزمن أو بالتغيرات التي تحدث بعد تطبيق المعالجة الشعاعية للآفات الحوضية. ويجدر التنوية أن 40% فقط من حالات سرطان الموثة المشخصة بالمس الشرجي يكون السرطان فيها موضعاً ضمن الغدة. كما أن المس الشرجي غير الطبيعي مع PSA بين 2.5-4 ng/ml يكشف سرطان الموثة بنسبة تصل إلى 30%؛ وهذا مما يؤكد ضرورة إجراء المس الشرجي.

الشكل ( 5) المس الشرجي لسرطان الموثة.

سابعاً- المستضد الموثي :PSA

قبل اعتماد المستضد الموثي في ثمانينيات القرن الماضي كان إنزيم الفوسفاتاز الحامض الواسم المستخدم، وكان نوعياً فقط لانتقال السرطان للعظم، لذا لم يكن مفيداً للكشف عن السرطان قبل انتشاره للعظم، كما أن إنزيم الفوسفاتاز الحامض في 20% من المرضى المصابين بالانتقالات العظمية يبقى ضمن الحدود الطبيعية! لذا فإن معظم المرضى وقبل حقبة الـ PSA لم يتم تشخيصهم إلا في مراحل متقدمة، وحين أصبح السرطان غير قابل للشفاء. أحدث المستضد ثورة في تشخيص سرطان الموثة وتدبيره رغم أن استخدامه كأداة للمسح سعياً وراء التشخيص الباكر ما زال موضع جدل وخلاف. وإضافة إلى استخدامه مشعراً للكشف عن سرطان الموثة؛ فإن ارتفاعه قد يفيد أيضاً لتحديد المرحلة ولمراقبة المرضى بعد تطبيق العلاج، ويمكن توضيح ذلك بما يلي:

> يزداد المستضد الموثي عادة مع تقدم مرحلة السرطان وازدياد حجمه إلا أن نسبة ضئيلة من السرطانات القليلة التمايز لا يزداد الـ PSA فيها.

> يستخدم المستضد الموثي بالمشاركة مع المس الشرجي والمرحلة المقدرة سريرياً ودرجة الـ Gleason بالخزعة؛ لتخمين مرحلة الورم بالتشريح المرضي بعد العلاج الجذري باستخدام المخططات الإحصائية المعتمدة.

> يكون السرطان في أكثر من 50% من المرضى خارج حدود الموثة إذا كان الـ PSA أكثر من 10 نانوغرام/مل.

> يكون في أقل من 5% من المرضى انتقالات لمفاوية و1% انتقالات عظمية إذا كان الـ PSA أقل من 20 نانوغرام/مل.

> يكون في 66% من المرضى انتقالات لمفاوية و90% ارتشاح للحويصلات المنوية إذا كان المستضد الموثي أكثر من 50 نانوغرام/مل.

> يجب ألا يكشف الـ PSA في عواقب استئصال الموثة الجذري للسرطان الموضع.

> يشير ارتفاع الـ PSA بعد استئصال الموثة الجذري إلى انتقالات سريرية.

> ينخفض الـ PSA للحدود الطبيعية في 80% من المرضى المصابين بسرطان الموثة مع انتقالات خلال 4 أشهر من العلاج، ليعاود الارتفاع وسطياً بعد 18 شهراً من بدء العلاج مشيراً إلى تقدم المرض.

> إن الـ PSA مشعر نوعي للموثة إلا أنه ليس مشعراً نوعياً لسرطان الموثة؛ إذ إن هنالك حالات أخرى يرتفع فيها، أهمها ضخامة الموثة السليمة ووجود الخمج أو بعد استخدام الأدوات التنظيرية؛ مما يقتضي ألا يجرى الاختبار إلا بعد مرور 28 يوماً على الأقل على التنظير لتجنب الإيجابية الكاذبة، كما يستحسن أن يجرى الاختبار بعد يومين من حدوث القذف المنوي أو المس الشرجي علماً بأن الدراسات أظهرت أن الفوارق ليست ذات أهمية.

مشتقات المستضد الموثي - نسبة الحر إلى الإجمالي - الكثافة - السرعة:

-1 نسبة المستضد الموثي الحر إلى الإجمالي:

إن قياس نسبة المستضد الموثي الحر إلى الإجمالي يحسن من نوعية الاختبار؛ إذ تكون هذه النسبة منخفضة في المصابين بسرطان الموثة مقارنة بالضخامة السليمة، فهي لذلك تفيد في اتخاذ قرار إعادة الخزعات الموثية لمن كانت أصلاً سليمة لديهم.

إن 27% من الرجال الذين يكون المس الشرجي لديهم طبيعياً ومقدار الـ PSA بين 4-10 نانوغرام/مل يكون لديهم سرطان في الموثة، وترتفع هذه النسبة لتصل 60% إذا كانت نسبة الـ PSA الحر إلى الإجمالي أقل من 10%، في حين تنخفض نسبة الإصابة فيما إذا كانت هذه النسبة أكثر من 25%. ويجدر التنويه أن التهاب الموثة المزمن قد يؤدي إلى انخفاض النسبة أيضاً.

من الناحية المخبرية إن مقدار الـ PSA الحر عادة غير ثابت في أثناء إجراء الاختبار، ولذلك يجب أن تجرى المعايرة خلال 3 ساعات من أخذ العينة أو أن يحفظ المصل بحرارة تحت 20 درجة مئوية، وإلا فإن مقدار الـ PSA الحر سينقص والنسبة ستنخفض.

-2 كثافة المستضد الموثي الحر إلى الإجمالي:

إن لحجم غدة الموثة أهمية كبيرة؛ لأن ضخامة الموثة السليمة هي السبب الغالب في ارتفاع مقدار المستضد الموثي، ولكن على نحو خفيف. إن حاصل تقسيم مقدار المستضد الموثي على حجم الموثة يسمى كثافة الـ PSA، وحاصل تقسيم مقدار الـ PSA على حجم الجزء المحيطي لغدة الموثة يسمى كثافة الـ PSA في القسم المحيطي للغدة. لقد اعتمدت أرقام مختلفة لتلك الكثافة التي يمكن أن تحسن من نوعية الاختبار؛ وبالتالي تخفيض عدد الخزع الموثية.

- 3تغير مقدار المستضد الموثي مع مرور الزمن :velocity

تتغير قيمة الـ PSA لدى المصابين أو حتى غير المصابين بسرطان الموثة، ويعزى ذلك إما لسبب تقني فني وإما فيزيولوجي؛ بيد أن مقداره يرتفع تدريجياً وببطء في ضخامة الموثة السليمة وعلى نحو أسرع في سرطان الموثة (سرعة الـ (PSA. إن ازدياد الـ PSA أكثر من 0.75 نانوغرام/مل بالعام لمن كان مقدار الـ PSA لديهم بين 4 و10 نانوغرام/مل غالباً ما يشير إلى التسرطن، وإن 5% فقط من الرجال قد يزداد لديهم الـ PSA دون أن يكونوا مصابين بالسرطان. فازدياد الـ PSA أكثر من 20% بالعام يقتضي الاهتمام وإجراء الخزع علماً بأن عدم ازدياد الـ PSA بهذه النسبة لا يعني استبعاد الإصابة بالسرطان.

مناقشة الواقع مع المرضى قبل اجراء إختبار الـ :PSA

لما كانت ضرورة المسح لم يتفق عليها بعد؛ فمن الضروري توضيح الواقع للأشخاص غير العرضيين من خلال النقاط التالية:

> قد يكشف سرطان الموثة بنسبة أقل من 5% لدى المجرى لديهم المسح.

> حساسية الاختبار 80%، والسلبية الكاذبة ممكنة.

> النوعية 40-50%، والإيجابية الكاذبة ممكنة.

> إن الخزع الموثية غير مريحة، وتحمل نسبة 1% من حدوث الخمج أو النزف.

> إن تكرار إجراء الخزع يمكن أن يوصى به حين وجود الـ PIN أو ازدياد الـ PSA.

> العلاج قد لا يكون ضرورياً كما قد لا يكون شافياً.

> المراضة في عواقب العلاج قد تسيء لنوعية الحياة.

ثامناً- تخطيط صدى الموثة عبر الشرج - الخزعات الموثية:

إن الفحص المشخص الأكثر استخداماً في الوقت الحاضر هو إجراء الخزعات الموثية بمساعدة الأمواج فوق الصوت عبر الشرج (الشكل 6)، وتتم الدراسة بالأمواج فوق الصوت عبر الشرج باستخدام مسبار 7.5 وهذا الفحص رغم أنه مزعج للمريض وبألم محتمل؛ فإنه لا يحتاج إلى التخدير، ولا يتطلب وقتاً طويلاً لإجرائه، وبوساطته يمكن الحصول على الخزع اللازمة للتشخيص، وتعطى الصادات الحيوية عادة قبل إجرائه وبعد إجرائه.

تكشف الأمواج ما فوق الصوت عبر الشرج حدود الموثة كما تكشف الكيسات أو الخراجات أو التكلسات ضمنها حين وجودها، وكشف مناطق ناقصة الصدى hypoecho أو زائدة الصدى ضمن المنطقة المحيطية للغدة قد يشير إلى الإصابة السرطانية أو الالتهابية علماً بأن معظم حالات سرطان الموثة سوية الصدى.

الشكل ( 6) تخطيط صدى الموثة عبر الشرج وأخذ الخزعات.

استطبابات الدراسة بالأمواج فوق الصوت عبر الشرج على نحو منفرد:

> حساب حجم الموثة على نحو دقيق.

> حالات العقم مع انعدام النطاف بغية دراسة الحويصلات المنوية والقنوات الدافقة.

> البحث عن حصيات أو كيسة مولّرية Mullerian.

> الاشتباه بخراج موثي مع إمكان تفجيره من خلال البزل.

> دراسة الألم الحوضي المزمن للبحث عن كيسة موثية أو حصاة.

استطبابات الدراسة بالأمواج فوق الصوت عبر الشرج مع الخزع:

> مس شرجي غير طبيعي أو ارتفاع الـ PSA أو كلاهما معاً.

> خزعات سابقة أظهرت PIN أو اشتباهاً بورم.

> خزعات سابقة طبيعية مع استمرار ارتفاع الـ PSA أو مس شرجي غير طبيعي.

> إثبات وجود نكس ورمي في عواقب العلاج.

البرنامج (البروتوكول) المعتمد للخزع: تجرى الخزع بوساطة الأمواج فوق الصوت عبر الشرج باستخدام إبرة Tru-Cut قياس F18 وتؤخذ من أي آفة مجسوسة أو واضحة بالأمواج فوق الصوت. وقد يزيد عدد الخزع من 6 إلى 10 أو 12 خزعة مع التركيز على المنطقة المحيطية؛ إذ أظهرت الدراسات أن زيادة عدد الخزع أدت إلى زيادة كشف حالات السرطان بنسبة 15%، كما يمكن الحصول على خزع من قبل إجراء الخزع.

إن سلبية الخزعات لا تنفي احتمال الإصابة بالسرطان كما أن الإيجابية لا تعني ضرورة تطبيق العلاج الفوري.

يمكن القول اليوم: إنه لا ضرورة لإجراء الخزعات الموثية لدى مريض عرضي ولديه موثة قاسية كالحجر والـ PSA < 001 نانوغرام/مل قبل البدء بالعلاج الهرموني.

تاسعاً- مراحل سرطان الموثة:

يستخدم لهذه الغاية تصنيف TNM، ويمكن أن يكون هذا التصنيف وفق الحالة السريرية أو وفق نتيجة التشريح المرضي؛ وذلك على ضوء المعلومات المتوافرة (الشكل 7).

الشكل ( 7) مراحل سرطان الموثة.

T * (الورم): يقيَّم بالمس الشرجي والأمواج فوق الصوت (الشكل 8) عبر الشرج أو بالمرنان (الشكل 9)؛ علماً بأن الوسائل التشخيصية المتاحة محدودة الإمكانية للكشف عن الورم الموضع أو المنتشر خارج المحفظة.

الشكل ( 8) الصدى الدوبلري الملون يظهر تروية سرطان الموثة.

الشكل ( 9) التصوير بالمرنان يظهر سرطان الموثة.

N *(العقد اللمفاوية): تقيَّم باستخدام المرنان أو الخزع. وتجريف العقد اللمفاوية الحوضية هو الطريقة المثلى لتحديد درجة إصابة العقد؛ إذ إن كلاً من المرنان أو التصوير المقطعي المحوسب يمكن أن يكشف العقد المتضخمة، والشعاعيون يعتمدون العقد الأكبر من 8 ملم؛ علماً بأن هنالك عقداً أكبر من ذلك قد لا تكون ورمية كما أن هنالك انتقالات ورمية مجهرية يمكن أن تشاهد بعقد أصغر من ذلك.

M *(الانتقالات الجهازية): تقيَّم بالفحص السريري وبالمرنان أو تفرس العظام الومضاني (الشكل 10) وتصوير الصدر؛ إضافة إلى الفحوص المخبرية التي تشمل الكرياتينين والفوسفاتاز القلوي.

الشكل ( 10) تفرس العظام الومضاني يظهر انتقالات عظمية.

جداول بارتن Partin nomograms: بالاعتماد على دراسة أكثر من 1000 حالة استئصال موثة جذري وتحديد مرحلة السرطان ومرحلة الانتقالات اللمفاوية ومقارنتها بمرحلة السرطان السريرية ومقدار الـ PSA ودرجة الـ Gleason قبل العمل الجراحي تبين أن المرحلة التشريحية المرضية العالية PT3 مثلاً والتي تُحدَّد بعواقب استئصال الموثة الجذري يمكن أن تخمن مسبّقاً في بعض الحالات.

مراحل سرطان الموثه :TNM

:T0 * لا ورم PT0) لم تشاهد آفة ورمية سرطانية بالفحص النسجي).

:Tx * المرحلة غير متأكد منها.

:T1a * السرطان غير مجسوس بالمس الشرجي (أو موجود في أقل من 5% من حاصل تجريف الموثة.

:T1b * السرطان غير مجسوس بالمس الشرجي أو أكثر من 5% من حاصل تجريف الموثة.

:T1c *السرطان غير مجسوس بالمس الشرجي إلا أنه موجود بالخزع المجراة بسبب ارتفاع الـ .PSA

:T2a * الورم مجسوس ضمن الغدة بأقل من نصف فص موثي وفي طرف واحد.

:T2b * الورم مجسوس بالمس الشرجي ضمن الغدة بأكثر من نصف فص موثي واحد.

:T2c *الورم مجسوس بالمس الشرجي بكلا الفصين الموثيين.

:T3a * الورم مجسوس ومتقدم موضعياً إلى النسيج الشحمي حول الموثة في جانب واحد أو في الجانبين إلا أنه متحرك.

:T3b * الورم مجسوس ومرتشح للحويصلات المنوية.

:T4a *الورم مجسوس ومرتشح للنسج المجاورة وغير متحرك.

:T4b *الورم مجسوس ومرتشح لجدار الحوض وثابت.

:Nx * العقد اللمفاوية لم تقيم.

:N0 * لا يوجد انتقالات للعقد اللمفاوية.

:N1 *هنالك انتقالات للعقد اللمفاوية في المنطقة.

:M * الانتقالات البعيدة لم تقيم.

M0 *: لا يوجد انتقالات بعيدة.

:M1a *الانتقالات العقدية خارج المنطقة إيجابية.

:M1b *الانتقالات العظمية إيجابية.

:M1c *انتقالات ورمية لمناطق أخرى.

عاشراً- درجات سرطان الموثة:

يعتمد نظام الـ Gleason لتحديد درجة الورم مجهرياً بالتكبير المنخفض، ووفقاً للتمايز الغدي تقسم الدرجات من 1-5، وليس للمظهر الخلوي أي شأن في تحديد الدرجة، وإنما من خلال البؤر السرطانية المتعددة يستخدم أكثر نموذجين غالبين لتحديد الدرجة من 2-10، وحين وجود نموذج واحد شامل؛ فالدرجة بكل بساطة تضاعف. هذا النظام يستخدم في قراءة الخزع الموثية أو نتائج تجريف الموثة أو بدراسة الموثة نسجياً في عواقب استئصال الموثة الجذري. تعدّ الدرجة من 2-4 جيدة التمايز ومن 5-7 متوسطة التمايز ومن 8-10 قليلة التمايز. إن 75% من حالات سرطان الموثة تكون ما بين 5-6 ونحو 10% ما بين 2-4 و15% ما بين 8-10.

لقد أقر المشرحون المرضيون هذا النظام، ووجدوه سهل التطبيق، وغالباً ما يسهل الاتفاق على قراءة النتائج. بيد أنه تبين أن الدرجة التي تحدد بعد الخزع الموثية تكون أخفض مما هي عليه حين يتم استئصال الموثة الجذري وبنسبة قد تصل إلى 30-40%، أما العكس فنادر.

تكمن أهمية نظام الـ Gleason بتناسبه مع الإنذار؛ ويجدر التنويه هنا أن المشرح المرضي يجب أن يعرف فيما إذا كان المريض يعالج هرمونياً أو إذا كان يعالج بمثبطات ألفا ردوكتيز لضخامة موثة سليمة قبل إجراء الخزع؛ لما لذلك من تأثير في تحديد الدرجة.

حادي عشر- تدبير سرطان الموثة:

-1 تدبير سرطان الموثة الموضع:

أ- الانتظار مع المراقبة: إن المقولة: إن معظم الرجال يموتون وهم مصابون بسرطان الموثة؛ لكن سبب وفاتهم لا يعود إلى هذا السرطان هي مقولة صحيحة؛ لأن معظم حالات سرطان الموثة ذات سير بطيء، ومعظم الرجال لا يشخص لديهم السرطان إلا بعد أن يتجاوزوا الـ 70 من العمر، وهذا هو أساس مفهوم المراقبة للمصابين بسرطان الموثة غير المنتشر ومن دون تطبيق أي علاج.

إن المرضى الذين يمكن أن يطبق عليهم الانتظار مع المراقبة WW هم المصابون بسرطان موضع حصراً إذا:

> كانت درجة الـ Gleason 2-4 وبأي عمر كان.

> كانت درجة الـ Gleason 5-6 وبالأعمار ما فوق 75.

> كان المرضى مصابين بأمراض أخرى مشاركة، وتوقع الحياة لديهم أقل من 10 سنوات.

> كان المرضى في المرحلة T1a إذا كان الـ PSA طبيعياً.

على أي حال إن طريقة المراقبة WW يمكن أن تعتمد وتناقش في كل حالة تكون فيها درجة الـ Gleason أقل من 7؛ وحجم الورم صغيراً بالمس الشرجي. يتابع المرضى المطبق لديهم نظام المراقبة كل 6 أشهر بإجراء المس الشرجي ومعايرة الـ PSA، وإذا تقدم الورم في أثناء المتابعة يبدأ العلاج بحاذفات الأندروجين androgen ablation therapy.

ب- استئصال الموثة الجذري :radical prostatectomy هو استئصال كامل الموثة بما في ذلك الإحليل الموثي والحويصلات المنوية، ويتم عبر طرق عدة: ما خلف العانة، أو عبر العجان أو من خلال التنظير البطني، وبعد الاستئصال يفاغر عنق المثانة مع الإحليل، ويجدر التنويه هنا أن الطريق العجاني يتعذر من خلاله تجريف العقد الحوضية.

يستطب استئصال الموثة الجذري لدى المصابين بالسرطان الموضع والحياة المتوقعة لديهم أكثر من 10 سنوات على ألا يتجاوز عمر المريض 70 عاماً وألا يزيد مقدار الـ PSA على 20 نانوغرام/مل.

يتم استئصال الموثة الجذري بالطريق خلف العانة تحت التخدير العام ومن خلال شق ناصف سفلي وخارج الصفاق بعد قثطرة المثانة عبر الإحليل. أما مضاعفات هذه الجراحة فهي:

- (1) مضاعفات عامة: أهمها: النزف الذي يتطلب نقل الدم أو إعادة التداخل، والخمج، والاضطرابات القلبية، ويمكن تخفيف حدوث هذه المضاعفات بالإرقاء الجيد وإعطاء الصادات مع مقادير قليلة من الهيبارين والتحريك الباكر. إن نسبة حدوث الوفاة بعد الجراحة مباشرة هي 1/500 حالة.

- (2) مضاعفات نوعية باكرة: في أثناء العمل الجراحي قد يصاب العصب الساد، أو الحالب أو المستقيم، ويجب أن تدبر على الفور إذا كشفت في أثناء الجراحة بخياطة العصب، وإعادة زرع الحالب وخياطة المستقيم مع شرج مضاد للطبيعة أو من دون ذلك.

- (3) مضاعفات نوعية متأخرة: تشمل عسر الانتصاب، وهو يصيب نحو 70-90% من المرضى علماً بأن الانتصاب التلقائي قد يعود بعد نحو 3 سنوات من العمل الجراحي، أما الرجال < 56 والذين يشكون من ضعف الانتصاب قبل العمل الجراحي؛ فقد يحتاجون إلى حقن البروستاغلاندين أو إلى استخدام أجهزة خاصة أو إلى وضع اللدائن. والمضاعفة الأخرى هي السلس الجهدي الذي يصيب نحو 5% من الحالات وغالباً ما يزول خلال شهر من العمل الجراحي بتعليم المريض تمارين للعضلات الحوضية، وفي حالات نادرة قد يُضطر إلى حقن بعض المواد الخاصة أو إلى زرع المصرات الصنعية.

متابعة المصابين بسرطان الموثة في عواقب استئصال الموثة الجذري:

مع عدم وجود دراسات عشوائية لمقارنة نتائج استئصال الموثة الجذري بالعلاج الشعاعي؛ فإن هنالك دراسات مقارنة عشوائية بين استئصال الموثة الجذري والانتظار والمراقبة WW وهي تبدي انخفاض معدل الوفيات بنسبة 50% وانخفاض نسبة الانتقالات بنحو 60% بمجموعة استئصال الموثة الجذري وخلال فترة متابعة لمدة 6 سنوات، علماً بأن حالات سرطانات الموثة المتقدمة استثنيت من هذه الدراسة. إن مقدار الـ PSA يجب أن ينخفض بعد العمل الجراحي الى أقل من 0.1 نانوغرام/مل، وزيادة مقدار الـPSA بعد استئصال الموثة الجذري بأكثر من 0.2 نانوغرام/مل يجب أن ينتبه لمراقبته.

تدبير ارتفاع الـPSA في عواقب الاستئصال الجذري:

إن الرقم المتفق عليه للقول بوجود ارتفاع في PSA هو أكثر من 0.2 نانوغرام، وعند حدوث ذلك يجب البحث عن عقيدة في مكان المفاغرة المثانية الإحليلية بالمس الشرجي وإجراء الخزع من مكان المفاغرة. أما الرنين المغنطيسي وتفرس العظام الومضاني، فنادراً ما يفيد في البحث عن انتقالات ثانوية ما لم يكن الـ PSA أكثر من 7 نانوغرام/مل.

إن التدبير المتفق عليه اليوم يشمل المراقبة والانتظار WW أو المعالجة الشعاعية للحوض أو العلاج الهرموني.

يستخدم العلاج الشعاعي للحوض إذا:

> تأخر ارتفاع الـPSA > 1سنة.

> تضاعف مقدار الـ PSA خلال 10 أشهر.

> كان PSA أقل من 1 نانوغرام/مل.

> كان الورم منخفض الدرجة. ومقدار المعالجة الشعاعية 64GY.

أما إذا لم ينخفض مقدار الـ PSA إلى أقل من 0.2 نانوغرام/مل في عواقب الاستئصال الجذري أو إذا ارتفع خلال السنة الأولى أو تضاعف مقداره خلال 10 أشهر؛ فالمعالجة الشعاعية غالباً ليست مفيدة، وينصح في مثل هذه الحالات اللجوء إلى المعالجة الهرمونية. وهنالك خيارات متعددة من مضادات الإندروجين اللاستيروئيدية إلى المعالجة الوحيدة بالـ bicalutamide 150ملغ/يومياً أو باستئصال الخصيتين أو باستعمال مضاهئ الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية luteinizing hormone - releasing hormone (LH-RH) علماً بأنه لا يوجد دراسة مقارنة فيما بينها.

العلاج الشعاعي:

أ- الخارجي :external beam radiation (EBRT) تطورت معالجة سرطان الموثة الشعاعية (الشكل 11) منذ ثمانينيات القرن الماضي باستخدام المسرع الخطي الذي خفف أذية كل من المستقيم والمثانة. طبقت المعالجة الشعاعية أصلاً بغاية الشفاء، وغالباً ما تشرك والمعالجة الهرمونية في الحالات عالية الخطورة، علماً بأن الدراسات العشوائية المتوافرة للمقارنة بين الأشعة منفردة والمشتركة والعلاج الهرموني قليلة جداً.

الشكل ( 11) العلاج الشعاعي الخارجي لسرطان الموثة.

الاستطباب:

> سرطان موضع.

> مدة الحياة المتوقعة < 5 سنوات.

> Gleason بين 2و 40 .

مضادات الاستطباب:

> أعراض بولية سفلية شديدة.

> التهاب القولونات.

> معالجة شعاعية سابقة للحوض.

البرنامج (البروتوكول) العلاجي: 6 أسابيع علاجاً يومياً بغية الوصول إلى 60-72 GY.

التأثيرات الجانبية:

> أعراض بولية سفلية انسدادية عابرة متوسطة الشدة.

> بيلة دموية، وانكماش المثانة 4-23%.

> أعراض هضمية متوسطة الشدة، وإسهال مدمى.

> ألم وتضيق المستقيم 3-32%.

> اضطرابات الانتصاب ED التي تتطور تدريجياً 30-50%.

> ورم ثانوي حوضي.

نتائج العلاج الشعاعي: تعرّف الجمعية الأمريكية للمعالجين الشعاعيين فشل العلاج بارتفاع الـ PSA على نحو متوالٍ وبفاصل 4 أشهر.

تدبير ارتفاع الـ PSA بعد تطبيق المعالجة الشعاعية: يعتمد العلاج الهرموني بمضادات الإندروجين، ونادراً ما يجرى استئصال الموثة الجذري الإنقاذي salvage؛ وذلك بسبب صعوبة العمل الجراحي والنتائج السيئة. كما يمكن المعالجة بالتبريد أو بالأمواج فوق الصوتية البؤرية عالية التردد HIFU رغم عدم توافر أي معطيات للآن حول النتائج.

ب- المعالجة الكثبية (زرع البذور الشعاعية) brachytherapy: تزرع (البذور الشعاعية) (الشكل 12) ضمن الموثة عبر العجان بالاستعانة بالأمواج فوق الصوتية، ومع أنها طريقة غير راضة؛ فإنها تستدعي التخدير العام، ويصل مقدار الأشعة المطبقة نحو 150 GY كما يمكن أن تشرك بجرعة أشعة خارجية.

الشكل ( 12) زرع البذور الشعاعية.

الاستطباب: ورم موضع T1-2.Gleason > 7 > PSA . 02. البقيا المتوقعة للحياة أكثر من 5 سنوات.

مضادات الاستطباب: سوابق قطع الموثة عن طريق الإحليل transurethral resection of the prostate (TURP) (خطر السلس). موثة أكبر من 60 مل (صعوبة وضع البذور). أعراض بولية سفلية شديدة (خطر الأسر البولي).

المضاعفات: ورم دموي في العجان، أعراض بولية سفلية، أسر بولي 5-20%. سلس بولي 5%. اضطرابات الانتصاب 50% ويتطور تدريجياً.

ويمكن استخدام مضاهئ LH-RH لتصغير حجم الموثة قبل تطبيق العلاج كما يمكن أن تستخدم حاصرات ألفا لمعالجة الأعراض البولية السفلية.

نتائج المعالجة بالـ :BT يرتفع الـPSA في الأشهر الثلاثة الأولى لينخفض بعدها تدريجياً؛ والبقيا 5 سنوات لمن طبق لهم العلاج وفق الاستطباب المذكور أعلاه نحو 80-90%.

ج- العلاج بالتبريد أو بالـ :HIFU

هنالك طريقتان من الطرق غير الغازية minimally invasive يمكن أن تستخدما في علاج سرطان الموثة، وأنصار هذه الطرق يعتقدون أنها قد تكون بديلاً من استئصال الموثة الجذري أو العلاج الشعاعي كما أنها الخيار المتوافر لعلاج الورم الناكس بعواقب الجراحة أو الأشعة.

> العلاج بالتبريد (الشكل 13): يتم بمساعدة الأمواج فوق الصوت عبر العجان بحقن النتروجين السائل أو الأرغون بدرجة حرارة -20 حتى -40 مئوية؛ مما يؤدي إلى تنخر الخلايا، ويحدد موقع الكرات الثلجية بوساطة الأمواج فوق الصوت، ويجب أخذ الاحتياطات اللازمة لحماية كل من الإحليل والمصرة الظاهرة وجدار المستقيم باستخدام تجهيزات خاصة لتدفئتها، وتطبق المعالجة تحت التخدير العام علماً بأنها لا تستدعي الإقامة في المستشفى.

الشكل ( 13) العلاج بالتبريد.

يتطلب انخفاض الـ PSA للحد الأدنى نحو ثلاثة أشهر، إذ يصل ما بين 25-48% من المرضى إلى PSA أقل من 0.1 نانوغرام/مل خلال ثلاثة أشهر، و96% من المرضى يصل الـ PSA لديهم إلى أقل من 0.2 نانوغرام/مل خلال ستة أشهر. أما إيجابية الخزعات بعد العلاج بالتبريد؛ فتراوح ما بين 8-25% من المرضى، وتُنتظر النتائج النهائية لهذه الطريقة، تشمل المضاعفات التي لوحظت: الاضطرابات الجنسية بنسبة تراوح بين 40 و80% والسلس البولي الذي يحدث بنسبة 4-27%. أما الأعراض البولية السفلية بسبب تسلخ الإحليل وألم الحوض ونمل القضيب والناسور الإحليلي المستقيمي فهي نادرة الحدوث.

> العلاج بالأمواج فوق الصوت البؤرية عالية التوتر :high intensity focused ultrasound (HIFU) تطبق بوساطة جهاز خاص عبر المستقيم حيث تسخن النسج إلى درجة التخثر والتنخر بعمق الأنسجة، وتصل درجة الحرارة إلى نحو 85 درجة مئوية. يحتاج العلاج إلى تطبيق التخدير العام، ولا يستدعي الإقامة في المستشفى كما أنه طريقة قابلة للتكرار. أما نتائج هذه الطريقة؛ فإن المجموعة الفرنسية - وتشمل 463 مريضاً- أظهرت أن الـ PSA ينخفض تدريجياً خلال أربعة أشهر وأن 77% من المرضى وصل لديهم إلى 0.5 نانوغرام/مل. أما المضاعفات فتشمل الاضطرابات الجنسية 50%، والأسر البولي 8%، وتضيق الإحليل 10- 25%، والسلس الجهدي 2% والناسور البولي المستقيمي 1%.

إضافة إلى هاتين الطريقتين بدأت الدراسات حول طريقة جديدة تسمى المعالجة الضوئية الديناميكية photodynamic therapy .

-2 تدبير سرطان الموثة المتقدم موضعياً دون انتقالات بعيدة :T3-T4 No Mo

وتشمل:

> مشاركة العلاج الشعاعي الخارجي والعلاج الهرموني، والنتائج أفضل من تطبيق العلاج الشعاعي منفرداً. وقد بينت الدراسة الأوربية العشوائية أن المجموعة التي تلقت العلاج الهرموني بمضاهئ LH - RH مدة ثلاث سنوات منذ البدء بالعلاج الشعاعي كان معدل الحياة فيها لمدة خمس سنوات 79% مقارنة مع 62% في المجموعة التي عولجت بالأشعة فقط.

> العلاج الهرموني منفرداً، ويستخدم في المرضى الأكبر عمراً أو في المرضى الذين لا يرغبون بتطبيق العلاج الشعاعي. تستخدم مضادات الإندروجين bicalutamide 150 mg أو يستخدم الـ LH-RH analogue، والتأثيرات الجانبية فيه أقل.

> الانتظار مع المراقبة WW يبقى خياراً للمرضى T3 اللاعرضيين والذين يرغبون بتجنب التأثيرات الجانبية للعلاج.

العلاجات الملطفة لسرطان الموثة المتقدم موضعياً: وذلك لتدبير الأعراض البولية السفلية أو الأسر البولي إما بالعلاج الدوائي وإما بتجريف الموثة TURP وإما بوضع القثطرة الإحليلية. كما قد يُضطر إلى تفميم الكليتين أو إلى وضع القثاطر الحالبية المعكزة في حالات انسدادات الحوالب، ونادراً ما يُضطر إلى تفميم القولون للتغلب على تضيق المستقيم.

-3 تدبير سرطان الموثة المتقدم:

أ- العلاج الهرموني I: يعدّ سرطان الموثة المتقدم مع انتقالات سبب الوفاة بهذا المرض، وهو غير قابل للشفاء، ووسطي الحياة لخمس سنوات 25% فقط، والعلاج المتوافر هو العلاج الهرموني؛ لأن كلاً من العلاج الكيميائي ومثبطات النمو والعلاج المناعي والجيني ما تزال قيد التطوير.

يعود مفهوم العلاج الهرموني إلى عام 1941 عندما لاحظ كل من Huggins و Hodges استجابة لدى المرضى المعالجين بالخصي أو بالإستروجينات؛ وذلك بانخفاض كل من الفوسفاتاز الحامضي والقلوي.

إن 95% من الإندروجينات الجائلة في الجسم هي التستوستيرون المفرز من خلايا لايدغ في الخصية بتأثير من الهرمون الملوتن luteinizing hormone (LH) والتي تتركب في الجزء الأمامي من النخامى بتأثير الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية LH - RH المنتجة في منطقة الوطاء، أما الـ 5% الباقية من الإندروجينات الجائلة في الجسم؛ فتتركب في قشر الكظر من الكولستيرول وبتأثير ACTH النخامي. يستقلب التستوستيرون إلى دي هدرو تستوستيرون DHT بفعل إنزيم 5-Alpha reductase الذي يتحد مع مستقبلات الإندروجين؛ لينتقل إلى نواة الخلايا؛ ليولد تأثيره الإيجابي في النمو الخلوي والانقسام. إن كلّ الخلايا الظهارية الموثية تعتمد على الإندروجينات، وحين غيابها تتوقف عن النمو، وتتجه نحو الموت الخلوي المبرمج.

يؤدي انخفاض مقدار الإندروجينات إلى إنقاص الـ PSA وتحسن الحالة السريرية بنسبة تزيد على 70%؛ ولكن البقيا لا تتجاوز الـ 5 سنوات في غالبية المرضى بسبب تطور ما يدعى العناد على العلاج.

وهناك مشعرات تشير إلى أن الاستجابة للعلاج الهرموني ستكون ضعيفة، هي:

> وجود 5 أو أكثر من الآفات الانتقالية لدى التشخيص.

> ارتفاع الفوسفاتاز القلوي لدى التشخيص.

> فقر الدم.

> حالة عامة سيئة.

> تستوستيرون منخفض.

> فشل تحسن الألم العظمي بعد تطبيق العلاج لمدة 3 أشهر.

> فشل وصول الـ PSA للحد الطبيعي بعد ستة أشهر من تطبيق العلاج.

ب- العلاج الهرموني II: وتشمل آليات الحرمان من الإندروجينات :androgen deprivation therapy (ADT)

> الخصاء الجراحي (استئصال الخصيتين جراحياً).

> الخصاء الدوائي باستخدام مضاهئ الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية LH - RH أو الإستروجينات.

> مضادات الإندروجينات (الستيروئيدية وغير الستيروئيدية) حاصرات مستقبلات الإندروجين في الخلايا المستهدفة.

> حاصرات الإندروجين الكاملة (الأعظمية)، وتعتمد الخصاء الجراحي أو الدوائي إضافة إلى مضادات الإندروجين.

> مثبطات الـ 5 ألفا ردكتاز باستخدام الـ finasteride.

الخصاء الجراحي والدوائي متماثلان في تأثيرهما، يترك اختيار أحدهما عادة للمرضى، أما الإستروجينات فغير مستعملة خطاً أول للعلاج بسبب المراضة التي تصيب الجهاز القلبي الوعائي، ومضادات الإندروجين أقل فعالية لعلاج السرطان المنتشر مقارنة بحاصرات الإندروجين الأعظمية؛ لأنها تؤثر في الإندروجين المفرز من الكظر أيضاً. علماً بأن الدراسات التحليلية لم تجد أي فائدة سريرية ذات قيمة، ولم تعتمد مثبطات إنزيم 5 ألفا ردكتاز رسمياً لعلاج سرطان الموثة، ولكن قد يكون لها شأن في الوقاية من الحدوث.

استئصال الخصيتين: هو إجراء بسيط يجرى تحت التخدير العام بشق ناصف في الصفن حيث يمكن الوصول لكلا الخصيتين بعد فتح الغلالة البيضاء tunica albuginea لكل جانب، ويفرغ المحتوى لتخاط مجدداً، ويحافظ على البربخ وملحقات الخصية. تشمل مضاعفات ما بعد الجراحة الورم الدموي الصفني أو الخمج (كلاهما نادر)، وينخفض مقدار التستوستيرون إلى ما دون 0.2 نانوغرام/مل خلال 8 ساعات.

مضاهيات :LH -RH طورت عام 1980 بديلاً من استئصال الخصيتين؛ لأنها تؤدي سريرياً إلى النتيجة نفسها، وهي تعطى حقناً تحت الجلد أو في العضل، وتعطى شهرياً أو كل ثلاثة أشهر، يتوقف عند إعطائها إنتاج الـ LH من النخامى، يرتفع مقدار التستوستيرون خلال 14 يوماً؛ مما يؤدي إلى توهج الورم tumor flare الذي يتظاهر بازدياد الأعراض لدى نحو 20% من المرضى كما قد يتسبب بانضغاط الحبل الشوكي، ولمنع ذلك يجب أن يعطى المريض مضادات الإندروجين مدة لا تقل عن أسبوع وقبل أسبوعين من الحقنة الأولى؛ وذلك لضمان انخفاض التستوستيرون.

أما التأثيرات الجانبية للخصاء الجراحي أو لمضاهئ الـ LH- RH؛ فتشمل:

> نقص الرغبة الجنسية واضطرابات الانتصاب، والهبات الحارة ونوب التعرق، وزيادة الوزن، وضخامة الأثداء، وفقر الدم، وتغيرات المزاج، وترقق العظام وكسوراً مرضية على نحو ثانوي بعد العلاج المديد خاصة (أكثر من 5 سنوات).

> مضادات الإندروجين anti - androgen: تعطى عن طريق الفم كالـ bicalutamide 150ملغ يومياً علاجاً وحيداً أو 50 ملغ يومياً علاجاً مشتركاً مع حاصرات الإندروجين الأعظمية باستخدام analogue LH-RHأو بالخصاء، ومع أنها تفيد في المحافظة على الرغبة الجنسية؛ فإن تأثيراتها الجانبية من ضخامة الأثداء واضطرابات وظائف الكبد يجب أن تؤخذ بالحسبان. أما الـ flutamide فيؤدي إلى انزعاج في الجهاز الهضمي في حين قد يؤدي الـ cyproterone acetate بمقداره الأعظمي (100 ملغ ثلاث مرات يومياً) إلى زلة تنفسية عكوسة، وقد يفيد بمقدار 50 ملغ يومياً لمعالجة الهبات الحارة.

ج- العلاج الهرموني :III

- (1) تقييم العلاج الهرموني بالحرمان من الإندروجينات ومراقبته: من المعتاد قبل بدء المعالجة إجراء كل من عيار الـ PSA وتعداد الكريات ووظائف الكلية والكبد، ودراسة الكليتين بالأمواج فوق الصوت وتصوير العظام الومضاني. وتتم المتابعة والمراقبة بعيار الـ PSA كل 3 أشهر ثم كل 6 أشهر، وتجرى وظائف الكبد كل ثلاثة أشهر. ومع أن الـ PSA يعدّ المشعر لاستجابة المرض للعلاج أو لتطوره؛ فإن تطور المرض يحدث في نحو 15% من المرضى دون أن يبدي الـ PSA ارتفاعاً يذكر، ويبدو هذا في السرطانات غير المتمايزة anaplastic التي تفشل في توليد الـ PSA.

- (2) العلاج الهرموني الباكر أم المتأخر: تظهر الدراسات أن تطور المرض أبطأ سيراً ونسبة المراضة أقل حدوثاً في المرضى المصابين بسرطان موثة متقدم موضعياً مع انتقالات وعولجوا باكراً بالـ bicalutamide 150ملغ يومياً مقارنة مع من أعطوا دواءً خلبياً.

- (3) العلاج الهرموني المتقطع: إن الهدف من إيقاف العلاج الهرموني حين يهدأ المرض remitted والبدء مجدداً باستعماله حين يبدأ الـ PSA بالارتفاع ثانية؛ هو تخفيف التأثيرات الجانبية والتكلفة، على أي حال ليس هناك دراسة مقارنة عشوائية للآن تقارن بين البقيا في الحالتين، كما أن الـ analogue LH- RHلا يستخدم في العلاج المتقطع. ويجدر التنويه إلى أن التستوستيرون يحتاج إلى ستة أشهر بعد إيقاف العلاج؛ ليبدأ بالارتفاع في حين أن التأثيرات الجانبية قد تستمر حتى خلال فترة إيقاف العلاج.

-4 تدبير سرطان الموثة المعند على العلاج الهرموني:

أ- الخط الثاني للعلاج الهرموني: إن عودة الـ PSA للارتفاع من الحد الأدنى nadir أو ظهور أعراض تشير إلى تقدم المرض - على الرغم من الاستجابة الكيميائية الحيوية للعلاج الأولي - يعني أن المرض أصبح معنداً على العلاج الهرموني، ويجب لذلك اعتماد طريقة علاج أخرى. فالمرضى المعالجون أصلاً بمضادات الإندروجين قد يستجيبون بتحويلهم إلى الحرمان الكامل من الإندروجين (استئصال الخصيتين أو باستخدام مضادات الـ LH - RH)، وإن حدث النكس بعد ذلك؛ فإن نحو 25% من المرضى يستجيبون لإضافة الـbicalutamide 50 ملغ يومياً، وذلك بغية الوصول إلى الحصار الأعظمي للإندروجينات MAB. أما إذا كان الحصار الأعظمي قد استخدم منذ البدء بالعلاج؛ فإن سحب مضاد الإندروجين قد يفيد لدى 25% من المرضى.

وعودة ارتفاع الـ PSA تتطلب خطاً علاجياً ثالثاً يعتمد على إضافة الإستروجينات أو الكورتيكوستيروئيات، كمثال هنا يمكن إعطاء الدي إتيل ستلبسترول 1ملغ يومياً وتظهر فائدة هذه المعالجة في نحو 60% من المرضى ولفترة تصل حتى 4 أشهر، ويعطى معه عادة أسبرين 75-80 ملغ يومياً للحماية من الصمات الخثرية thromboembolism.

ب- المعالجة الكيميائية: تستخدم في بعض المرضى المعندين على العلاج الهرموني ومن قبل الاختصاصيين بعلاج الأورام، يمكن تطبيق العلاج الكيميائي في المرضى المصابين بورم صغير الحجم بعد فشل العلاج الموضعي الجذري والعلاج الهرموني، أما المرضى المتقدمون بالعمر والمدنفون والمصابون بانتقالات عظمية متعددة وبتدني الوظيفة الكلوية - ولاسيما المصابون باضطرابات دموية (اضطرابات التخثر) - فلا يطبق العلاج الكيميائي لهم. وقد يستخدم العلاج الكيميائي لتخفيف الأعراض لدى المصابين، فإعطاء الـ mitoxantrone مع البردنيزلون يفيد أكثر من إعطاء البردنيزلون منفرداً علماً بأن تراجع مقدار الـ PSA قد لا يرافقه تحسن الأعراض. كما أن مشاركة الـ docetaxel والبردنيزلون ينقص الألم بنسبة 35%؛ مما يحسن من نوعية الحياة، على أي حال إن وسطي البقيا بعد تطبيق العلاج الكيميائي تتراوح بين 24 و44 أسبوعاً فقط.

-5 تدبير سرطان الموثة الملطف:

في المراحل المتقدمة من المرض يُسعى إلى أن يبقى المرضى بنوعية مقبولة من الحياة؛ بالسيطرة على الآلام والتمريض الجيد وتدبير الأسر البولي، وانسدادات الحالبين ومعالجة فقر الدم والاضطرابات الدموية وتدبير انضغاط الحبل الشوكي.

ثاني عشر- الوقاية من سرطان الموثة:

تبين أن كلاً من مشتقات الصويا soy products المحتوية على الإستروجينات النباتية والـ lycopene المتوافرة في البندورة المطبوخة يمكن أن تخفض من نسبة حدوث سرطان الموثة.

كما أن تناول الـ selenium بمقدار 0.2ملغ/باليوم بوصفه مضاداً للأكسدة antioxidant منفرداً أو مشتركاً والڤيتامينات E و D و A يقي من سرطان الموثة.

أما من الناحية الدوائية؛ فلقد أظهرت الدراسة الأوربية للوقاية من سرطان الموثة المجراة على 18000 رجل أن حاصرات 5 ألفا ردكتاز قد تقي من سرطان الموثة، وتخفف نسبة الإصابة بنحو 25% من الحالات لمن تناولها لمدة تصل إلى سبع سنوات، بيد أن الدراسة تشير أيضاً إلى أن من يصاب بسرطان الموثة ممن يتناولون تلك الحاصرات تكون إصابتهم بدرجات مرتفعة V Gleason فما فوق.