تحديد الجنس والتمايز الجنسي

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

تحديد الجنس والتمايز الجنسي

تحديد جنس وتمايز جنسي

sex determination and sexual differentiation - déterminer le sexe et la différenciation sexuelle

تحديد الجنس والتمايز الجنسي

عمرو عبد الدايم

التمايز الجنسي الطبيعي normal sexual differentiation

اضطرابات التمايز الجنسي

معالجة الاضطرابات النوعية

تعرّف الجنسانية sexuality بأنها عملية تكوين الفرد بحسب المظاهر والنشاط الجنسي، وتحدد الجنسانية مجموعة مركبة من الظواهر الجنسية والمنبهات البيئية والمؤثرات الثقافية. تبدأ الجنسانية مع حدوث الحمل حين تلتحم العناصر الجنسية من مصدرين من جنسين مختلفين، وبعد أن يتم الإلقاح والتعشيش تبدأ خلايا المضغة المتشكلة بالانقسام، ومع التكاثر العددي تتمايز الخلايا لتبلغ هدفها في تكوين أعضاء مختلفة تتناسق فيما بينها لتكون مخلوقاً بشري الهيئة يُتم شهوره التسعة في رحم أمه.

أولاً- التمايز الجنسي الطبيعي normal sexual differentiation

الشكل ( 1) الجينات المؤثرة في تطور الخصية والمبيض.

-1 الجنس الصبغي :chromosomal sex

تتوضع المواد الوراثية الضرورية لتطوير النمط الظاهري للذكر في الذراع القصيرة من الصبغي Y، وتعرف بمنطقة تحديد الجنس على الصبغي sex determining region of the chromosome (SRY) Y، والكمية الكبيرة من المنتجات الوراثية لهذه المنطقة توجه في النهاية إلى تطور الخصى بالتفاعل مع جينات أخرى. تتوضع المعلومات الوراثية الضرورية لتطور الذكر والأنثى بعد التمايز الجنسي على الصبغي X والصبغيات الجسدية autosome.

-2 التمايز القندي :gonadal differentiation

تنشأ الغدد التناسلية من الحدبة (الحرف) البولية التناسليةurogenital ridge التي تتشكل في الأسبوع الرابع من الحمل (الشكل 1).

وخلال الأسابيع الستة أو السبعة الأولى من الحمل تشترك أربعة جينات على الأقل - منها الجين المثبط لورم ويلمز (WT-1) و وsteroidogenic factor 1 (SF-1) وLIM-1 - وتؤدي بمجموعها إلى تطور الخصية، تنقسم الخلايا الجنسية البدئية إلى خلايا سرتولي Sertoli cell وخلايا لايديغ Leydig التي تتجمع مشكلة الخلايا المنوية، كما يثخن نسيج اللحمة المتوسطة الرخو مشكلاً الغلالة البيضاء tunica albugineaالتي تحيط بالخصية وتفصلها عن الظهارة الجوفية. ومن المتعارف عليه أن النمط الأنثوي هو التطور المفترض في غياب شلال الـ SRY، ومن المعلوم حالياً أن هناك صبغياً واحداً على الأقل عكوساً جنسياً وحساساً للجرعة dosage sensitive (DAX 1) وضرورياً لتطور المبيض، وهو يتوضع في الذراع القصيرة من الصبغي X.

تتنافس المنتجات الصبغية للـ SRY وDAX1 في تنبيه المنظم البروتيني الحاد الستيرويدي المنشأ steroidogenic acute regulatory protein (STAR). وفي النمط الذكري الطبيعي XY تتغلب الـ SRY على الصبغي DAX 1 منبهة تطور الخصية، وبالتالي إنتاج التستوستيرون. في حين يوجد الصبغي DAX-1 من دون منافسة من الـ SRY في النمو الأنثوي الطبيعي XX، فيتثبط تطور الخصية وينجم عن ذلك تطور المبيض.

تتمايز الخلايا المنتشة في مبيض الجنين ثم تتوقف في المرحلة الأخيرة من الطور الأول للانقسام الانتصافي meiotic prophase مؤدية إلى تشكل الخلية البيضية oocyte، أما خلايا الحرف التناسلي فتتمايز إلى خلايا محببة granulosa cellsتحيط بالخلايا البيضية مستكملة تكوين المبيض.

الهرمونات:

يظهر جهاز وولف Wolffian بعمر ثلاثة أسابيع ونصف من الحمل على شكل قناتين طوليتين، (الشكل 2) وفي الأسبوع السادس من الحمل تقريباً تتشكل قناة مولّر بشكل بروز إلى الخارج في الظهارة الجوفية، وبين الأسبوعين الثامن والتاسع من الحمل تقوم خلايا سرتولي في خصية الجنين بإفراز البروتين السكري glycoprotein وهي مادة مثبطة لقناة مولّر (mullerian-inhibiting substance) (MIS)؛ أو الهرمون المضاد لمولّر وتؤدي إلى تراجع تشكل قنوات مولّر، كما تؤدي إلى تشكل الأنابيب المنوية وتمايزات أخرى في الخصية. وبدءاً من الأسبوع التاسع من الحمل يحرض التستوستيرون تمايز الأعضاء التناسلية الظاهرة من الحدبة (الحرف) التناسلية، ومن الجيب التناسلي البولي، ومن التورم التناسلي genital swelling. وعلى المستوى الجزيئي، ينقلب التستوستيرون إلى 5 ألفا ديهايدروتستوستيرون (DHT) بوساطة إنزيم 5 ألفاردكتاز لحدوث التمايز النهائي للقضيب مع الإحليل والحشفة في النمط الذكري. ويرتبط التستوستيرون ضمن الخلية بمستقبلات الإندروجين (AR) محرضاً التغيرات الظاهرة، كما أن الارتباط بالإندروجين يزيل الصعوبات التي تعوق الارتباط بـ DNA.

ويرتبط الديهيدروتستوستيرون DHT بالمستقبلات النووية مؤلفاً مركباً ينظم تحول الأنسجة إلى حشفة القضيب والإحليل القضيبي والكهفي وغدد كوبر والموثة والصفن، وتنزل الخصية إلى الصفن بين الأسبوعين 28 و 37 من الحمل.

الشكل ( 2) التطور الجنسي الظاهري والباطني للذكر (وولفيان) والأنثى (مولليريان).

تطور الأعضاء التناسلية الأنثوية:

تنشأ من قناة مولّر في غياب الهرمونات المفرزة من الخصية؛ إذ تتراجع قناة وولف في الأسبوع التاسع من الحمل، ثم تبدأ قناة مولّر بالتمايز في قسمها الرأسي إلى أنابيب ڤالوب؛ في حين يلتحم القسم الذنبي منها ليشكل الرحم وعنق الرحم والقسم العلوي من المهبل، وبالتزامن مع ذلك تتحدد الأعضاء التناسلية الظاهرة كالقسم السفلي للمهبل ودهليز الفرج وغدد بارتولان وغدة سكين skene والبظر والشفرين الكبيرين والصغيرين من الجيب البولي التناسلي والحديبة التناسلية (الشكل 3).

الشكل ( 3) تمايز الأعضاء التناسلية الأنثوية الظاهرة.

تطور الأعضاء التناسلية الظاهرة الذكرية

تَشَكَّل الأعضاء التناسلية الظاهرة في الذكر تطور معقد يعتمد على برنامج عمل الـ SRY (منطقة تحديد الجنس على الصبغي (Y والتمايز الخلوي، والإشارات الهرمونية hormonal signaling، ونشاط الإنزيمات، وإعادة تشكيل remodeling الأنسجة.

بعد نهاية الشهر الأول من الحمل يصل المعي المؤخر hindgut - الذي سيكون الجهاز البولي التناسلي - إلى السطح السفلي للجنين، وحتى هذه المرحلة لا يمكن التمييز بين أعضاء مذكرة وأعضاء مؤنثة. وبتأثير التستوستيرون استجابة للهرمون الملوتن من النخامية تظهر معالم الإذكار في الأعضاء التناسلية الظاهرة. وفي عمر 8 أسابيع من الحمل تبقى الأعضاء التناسلية الظاهرة في مرحلة مبهمة غير واضحة.

وبحلول الأسبوع العشرين من الحمل يلتئم الإحليل الأمامي بالإحليل الحشفي، وفي الأسبوع 24 يظهر تطور القضيب الكامل؛ مع ملاحظة انتشار الألياف العصبية فوق الغلالة المحيطة بجسم القضيب انتشاراً واسعاً وتكثفها في الحشفة (الشكل 4).

الشكل ( 4) تمايز الأعضاء التناسلية المذكرة الظاهرة.

ثانياً- اضطرابات التمايز الجنسي:

تقسم اضطرابات التمايز الجنسي إلى ثلاث مجموعات:

-1 اضطرابات الجنس الصبغية disorders of chromosomal sex :

تنجم عن شذوذات في عدد الصبغيات الجنسية أو بنيتها، إما بسبب عدم انفصال المادة المورثية في هذه الصبغيات؛ وإما بسبب الحذف أو التكسر أو اضطراب الترتيب أو الإزفاء translocation.

-2 اضطرابات الجنس القنديةdisorders of gonadal sex: تنجم هذه الشذوذات عن خلل التطور القندي (تطور الغدد التناسلية)، وهنا يبقى النمط النووي سوياً (أي 46XX أو (46XY، وقد تؤدي الطفرات - التي تصيب الصبغيات الجنسية أو الجسدية أو الرضوض التي تطرأ على الأقناد - إلى اضطراب في تطورها السوي.

-3 اضطرابات الجنس الظاهرية :disorders of phenotypic sex

تنجم عن شذوذات في إنتاج الهرمونات أو في فعاليتها بسبب عطب تخليق الأقناد، أو اضطراب إفراز الغدد الكظرية، أو وجود مصادر خارجية المنشأ، أو شذوذ فعالية المستقبلات receptors.

أ- التقييم السريري لحاملي الأعضاء التناسلية الغامضة: يبقى التقييم الدقيق للمولود ذي الأعضاء التناسلية الغامضة أمراً مربكاً حتى للطبيب المختص؛ لما سيبنى على هذا التقييم من قرارات عدة تخص تحديد الجنس، ولا يؤثر هذا في المصاب وحسب بل في أسرته أيضاً، وقد يفرح الأهل ذكراً كان المولود أم أنثى، أما ألاّ يتمكن الطبيب من تحديد جنسه وقت الولادة فسيحيل أفراحهم أتراحاً وتوتراً نفسياً. ولما كان تحديد جنس المولود ممكناً وهو في رحم والدته بوساطة بزل السّلى amniocentesis (دراسة صبغية للخلايا المرتشفة من السائل الأمنيوسي المحيط بالجنين) أو بالتصوير بالأمواج فوق الصوتية؛ فإن عدم مطابقة جنس الوليد الجديد للجنس المتوقع قد يحدث رضاً عاطفياً، ولكن بالمقابل قد يكون التشخيص الصحيح منقذاً لحياة الجنين كما في فرط التنسج الكظري الخلقي congenital adrenal hyperplasia (CAH).

ب- القصة والسوابق المرضية: لها أهمية عظيمة ذلك لأن كثيراً من الاضطرابات - كمتلازمة الذكر xx male syndrome والخنوثة الحقيقية - قد تكون وراثية، ويجب استقصاء المشكلات المشابهة في أفراد العائلة الباقين، أو حدوث موت غير مفسر في أثناء مرحلة الرضاع أو قصة عقم أو غياب الطمث amenorrhea أو شعرانية. وتسأل الأم كذلك عن الأدوية التي تناولتها في أثناء الحمل كالبروجستيرون، أو وجود علامات استرجال في الأم في أثناء الحمل.

ج- الفحص السريري: يجب فحص البطن والمستقيم بدقة بحثاً عن بنى موجودة على الخط المتوسط كالرحم، ويوفر هذا الفحص معلومات حول وجود مشتقات قناة مولّر (وهي الرحم وقناة فالوب والقسم العلوي من المهبل) أو غيابها. كما يجب إجراء فحص عام وقد يلاحظ فيه: التجفاف أو فشل النمو أو التصبغات (كما في مرض فرط التنسج الكظري الخلقي)، أو وجود شذوذات مرافقة أخرى كالنفخات القلبية murmurs أو الرقبة المجنحة web neck (كما في المصابين بمتلازمتي تورنر أو كلاينفلتر).

ومن المهم جس الأقناد في الطية الصفنية الشفرية أو في الصفن، وبما أن المبيضين لا ينزلان لذلك يمكن أن يظن أنهما خصى وبالتالي أنها حالة خنوثة أنثوية كاذبة. ويمكن اتباع جدول محدد بحسب وجود أقناد أو عدمه وذلك لتحديد التشخيص التفريقي لحاملي الأعضاء التناسلية الغامضة، ومن المهم ملاحظة قدّ size القضيب وتوضّع الصماخ الإحليلي. ويجب الشك بوجود شذوذات التمايز الجنسي في كل مولود لديه خصى مختفية في الطرفين أو خصية هاجرة وحيدة الجانب مع مبال تحتاني hypospadias (فوهة الإحليل في غير مكانها السوي). ومن الموجودات السريرية الأخرى المساعدة: فرط تصبغ اللَعْوَة areola (المنطقة المتصبّغة حول حلمة الثدي) والطية الصفنية الشفرية، ويشاهد ذلك في المصابين بفرط تنسج الكظر الخلقي.

د- التقييم الصبغي: يوفر فحص خلايا مخاطية باطن الفم بحثاً عن جسيم بار Barr body (وهو الصبغي X الثاني المعطَّل) طريقةً سريعة لتحديد الجنس الصبغي، إذ يُعثر عليه بنسبة تفوق 20% من الخلايا عند الإناث، في حين لا تتجاوز نسبته 2% عند الذكور، والمشكلة في هذا الفحص وجود سلبيات كاذبة وإيجابيات كاذبة بمعدلات عالية، لذلك لا يمكن الاعتماد عليه لوضع تشخيص دقيق لحاملي الأعضاء التناسلية الغامضة.

والطريقة الأكثر دقة - لكنها تحتاج إلى وقت لإجرائها (نحو يومين إلى ثلاثة أيام) - هي الفحص المباشر للصبغيات المستخلصة من كريات الدم البيض المحيطية المزروعة، وتوضح هذه الطريقة أشكال الصبغيات بدقة ووجود نماذج فسيفسائية mosaicism والملامح البنيوية للصبغيات، وتنطلب - في حالات الفسيفسائية - عدة نماذج نسيجية من أجل تحديد هذه المشكلة بدقة.

هـ- التقييم الكيميائي الحيوي: يُحدَّد العطب الإنزيمي النوعي - في حالة فرط التنسج الكظري الخلقي- اعتماداً على وجود نمط من أنماط الستيروئيدات المنطرحة مع البول أو غيابه.

أما في الاضطرابات الأخرى الناجمة عن الشذوذات الهرمونية (مثل عوز 5aα-reductase ومقاومة الإندروجين) فلا يفيد القياس المباشر لتستوستيرون البلازما غالباً، ذلك لأنه لم يتم بعد تعرف الشذوذات الحادثة في مستويات التستوستيرون في هذه الحالات المرضية، والاختبار الأكثر فائدة هو تحديد الاستجابة التستوستيرونية عقب التنبيه stimulation بالـ hCG 2000) وحدة دولية يومياً لأربعة أيام متتالية)، فإذا ارتفعت أرقام التستوستيرون البلازمية إلى أكثر من 2 نانوغرام/مل فوق المستوى القاعدي؛ تماشى الاضطراب مع وجود مقاومة إندروجينية أكثر منه عيباً في تخليق التستوستيرون، كما يستعمل هذا الاختبار في تشخيص عوز 5aα-reductase من النمط الثاني، ويُعد ارتفاع نسبة التحول من تستوستيرون إلى DHT بعد التنبيه بالـ hCG إلى أكثر من 30 مشخصاً لهذا الاختبار (المخطط 1).

المخطط (1) المقاربة السريرية للخنوثة، والمخطط تم تصنيفه بحسب الأقناد المجسوسة.

و- التقييم بالتصوير: يعد تصوير البطن والحوض بالأمواج فوق الصوتية أكثر الطرائق أماناً وأقلها بضعاً في تقييم اضطرابات الخنوثة؛ إذ يكتسب تحديد قناة مولّر - كالرحم وبوقي ڤالوب- أهمية في وضع التشخيص، كما يمكن فحص قدّ الكظرين، وقد لا يكفي وجود ضخامة كظرية لوضع تشخيص CAH (متلازمة فرط تنسج كظر خلقية) (الشكل 5)؛ لكنها توحي بذلك مما يستدعي بحثاً أعمق. وقد يوفر التصوير بالرنين المغنطيسي مسح البطن على نحو أدق بحثاً عن بنى تناسلية باطنة، والمشكلة في هذا الاستقصاء حاجته غالباً إلى التخدير العام كي يتم الوصول إلى صور جيدة النوعية. وقد يفيد إجراء التصوير بالمواد الظليلة من خلال فتحة الجيب البولي التناسلي في إيضاح بنى القناة الباطنة، وتعد هذه الوسيلة أكثر الطرائق فائدة في تقييم وجود المهبل والعنق وأنبوب ڤالوب والقُريبة utricle ومنطقة الاتصال مع الإحليل، كما يوفر تصوير الجهاز التناسلي genitography المعلومات التشريحية اللازمة من أجل الجراحة التصنيعية القادمة.

الشكل ( 5) مصور ترسيمي لموجودات التصوير التناسلي 1 و2 تظهر تشوهات الجيب التناسلي، 3 و4 تظهر تشوهات المذرق.

ز- تنظير البطن أو فتح البطن التشخيصي: قد يحيج الأمر أحياناً إلى الجراحة لإظهار الأعضاء التناسلية الباطنة أو لأخذ عينة من الأقناد، ويستطب إجراؤها في المرضى الذين ستؤثر نتيجة الخزعة على تحديد جنسهم. وقد تجرى الجراحة بهدف استئصال الأقناد الخيطية streak أو المصابة بخلل التكون dysgenesis إذا كانت مؤهبة للتسرطن (تأنيث خصوي غير تام أو متلازمة تورنر Y أو خلل التكون القندي المختلط). وقد ساعدت الجراحة بالمنظار على تخفيف الرض الجراحي لمن هم بحاجة إلى استقصاء من المصابين بالخنوثة، كما تجرى للولدان بأمان وهي لا تحتاج إلاّ إلى شقين بأقطار 1-3 مم لإدخال المناظير، ويمكن من خلال هذه الشقوق القيام ببعض الجراحات الصغيرة كإصلاح الفتوق أوتثبيت الخصى أو استئصال الأعضاء الزائدة، أما الجراحات الأكبر فقد تحتاج إلى ثقوب أكبر تصل حتى 5 مم.

ح- تحديد الجنس: في الماضي كان لا يعد تحديد جنس الجنين - الذي يولد بأعضاء تناسلية مبهمة - تاماً ما لم يحدد نوعه ذكراً أم أنثى، ولكن التحديد الفوري الخاطئ - مع إعطائه الأهل والأطباء والممرضات بعض الارتياح - قد يؤدي في المستقبل إلى مشكلات أكثر تعقيداً، ويجب التشديد على ضرورة بذل أقصى المحاولات لوضع التشخيص سريعاً، ومن حسن الحظ أن ذلك أصبح ممكناً في معظم الولدان ذوي الأعضاء التناسلية المبهمة (مثل حالات فرط التنسج الكظري الخلقي)، أما الحالات التي تبقى فيها الأعضاء التناسلية مبهمة بعد الفحص الأول أو الحالات التي يكون فيها التشخيص واضحاً ولكن تحديد الجنس يبقى صعباً؛ فينصح الآن بمقاربتها على نحو أكثر حذراً؛ إذ أظهرت التجربة ميل بعض هؤلاء المرضى إلى طلب إعادة النظر في تحديد جنسهم على نحو مغاير لما حدد سابقاً، فعلى سبيل المثال: كانت المعالجة القديمة في حالات انقلاب المذرق الخارجيcloacal exstrophy أو أذيات القضيب الرضية التي تنتهي بغياب القضيب أو بوجود قضيب صغير تعتمد على تحويل هؤلاء المرضى من ذكور جينياً إلى إناث بخصيهم، واستئصال كل الأعضاء التناسلية الظاهرة مع تصنيع مهبل، ومعالجة هرمونية بهدف تنمية الثديين مستقبلاً. ومع نجاعة العمليات الجراحية من الناحية التشريحية لكن الطمث لن يحدث عند هؤلاء الإناث ولن يحملن مطلقاً، ولا تُعرف حقيقة الوظيفة الجنسية لديهن. ومع وصول الكثيرات منهنّ إلى سن البلوغ يشرعن بتعرف هويتهن الجنسية الوراثية الأصلية ويطلبن إعادة جنسهن إلى الذكر، ولكن لا تستطيع الجراحة التصنيعية - حين عدم توافق النمط الجيني مع النمط الظاهري - إجراء إصلاح ناجح.

وتظهر الخبرة السريرية تعقيد موضوع تحديد الجنس، ومن الواضح كذلك أن لكل من العوامل الاجتماعية أو "فرضية التنشئة" nurturing hypothesis، والعوامل الحيوية أو "الفرضية الجينية" genetic hypothesis شأناً في تحديد الهوية الجنسية. بنيت فرضية التنشئة على رغبة الأبوين بمعرفة نوع الأعضاء التناسلية لطفلهما، لما تحمل هذه المعرفة في طياتها من أشياء عدة كتسمية الطفل واختيار ملابسه وألعابه وعلاقاته مع بني جنسه، ومن الواضح أن إدراك الوالد أو الوالدة لطفلهما أو طفلتهما والبيئة التي يربيانه فيها مهم جداً في تحديد هوية هذا الطفل.

وبالمقابل تقول الفرضية الجينية إن الهوية الجنسية للطفل تتحدد بتكوينه الجيني، وهناك شواهد مخبرية متزايدة لدعم هذه الفرضية. فعلى سبيل المثال تدعم التجارب على الحيوانات المفهوم القائل بوجود بصمة يتركها الإندروجين أو الستيروئيد على الدماغ، كما تشير الأدلة في البشر إلى أن تذكير الدماغ يُدعَّم في الحالات المرضية التالية: (1)- استئصال القضيب علاجياً لدى الذكور الذين يكبرون على أنهم إناث (2)- الذكور المصابون بعوز 5aα-reductase الذين ربّيو على أنهم إناث، (3)- النساء المصابات بالتنسج الكظري الخلقي. والشيء المشترك بين هؤلاء المرضى هو التعرض لمستويات مرتفعة من الإندروجينات في أثناء الحياة الرحمية، مما يسبب تذكير masculinizing الدماغ وتكوّن هوية ذكورية، والدليل الآخر على التأثير الهرموني في التوجه الجنسي يشاهد في النساء اللواتي تعرضن وهن في أرحام أمهاتهن لاستعمال الدي إتيل ستلبسترول، وتشير الدراسات الاستعادية retrospective لدى متابعة مستقبل هؤلاء النسوة إلى حدوث ميل إلى الشذوذ الجنسي لديهن من نوع ثنائية الصفات الجنسية bisexual أو الميل الجنسي المماثل homosexual.

إن تكوّن الهوية الجنسية لدى كل من البشر وحيوانات التجربة على السواء ليست عملية "الكل أو لا شيء" مما يعني وجود الخصائص الذكورية والأنثوية بعضها مع بعض.

حين تقييم مرضى الخنوثة أو الأعضاء التناسلية الغامضة يجب الفصل بين موضوعين: (1)- الهوية الجنسية gender identity (ذكر أم أنثى)، (2)- التوجه الجنسي sexual orientation، ويصادف عدم التوافق الجنسي في نحو 1/30000 من الذكور و1/100000 من الإناث، في حين تكون نسبة التوجه الجنسي نحو الجنس نفسه واحدة في الذكور والإناث تُقدر بنحو 5-10% من الناس.

ط- مقاربة عملية لتشخيص الخنوثة: يوضح (الشكل 6) مقاربة منطقية لمولود بأعضاء تناسلية غامضة، وإن القصة المرضية والفحص السريري والتقييم المخبري والشعاعي وأحياناً الاستقصاء الجراحي كلها إجراءات ضرورية لوضع تشخيص دقيق، ولدى معرفة النمط النووي مع حالة الأقناد يمكن التوصل إلى التشخيص المناسب، وقد يراجع المريض عند البلوغ بشذوذات تمايز جنسي أو بعقم عقب زواجه.

ي- المعالجة: نوعية لكل اضطراب ومنها دوائية وجراحية ولا مجال للدخول في تفصيلاتها المتشعبة لتخصصها الدقيق، ويمكن الرجوع إلى المراجع المختصة حين الحاجة.

الشكل ( 6) مخطط للدراسة الأولية للخنوثة بالاعتماد على الفحص السريري والنمط النووي.

معالجة الاضطرابات النوعية:

الشكل ( 7) فرط التنسج الكظري الخلقي ناجم عن عوز 21 ألفا هدروكسيلاز أ- يظهر ضخامة بظر مع التحام شفري صفني، ب- يبدي مظاهر تذكير مع طليعة القضيب بمظهر إحليل تحتي.

-1 الخنوثة الأنثوية الكاذبة female pseudohermaphroditism:

تتظاهر بالنمط الجيني (XX 64)، وغدد تناسلية غير مجسوسة أو مبيض طبيعي، ومظاهر مختلفة من التذكير في الأعضاء التناسلية.

أ- فرط التنسج الكظري الخلقي:congenital adrenal hyperplasia يؤلف 70% من مجموع المرضى المصابين بأعضاء تناسلية ملتبسة ambiguous genitalia، نتيجة إفراز الكورتيزول المختل، وبالتالي زيادة إفراز الهرمون (ACTH) adrenocorticotrophic hormone، ويؤدي عوز 21 هدروكسيلاز (الشكل7) (الذي يعد من أهم أسباب فرط التنسج الكظري) وعوز 11 بيتا هدروكسيلاز إلى التذكير في الجنين المؤنث نتيجة استقلابها إلى الإندروجين، وإلى الإفراز غير الطبيعي للكورتيزول والألدوستيرون؛ مؤدياً إلى اضطراب الماء والشوارد، ويبدي هؤلاء المرضى علامات التذكير وهزال الملح salt wasting مما يستدعي تعويضاً حثيثاً بالمصل الملحي. ويعتمد التشخيص على ارتفاع مستوى 17 هدروكسي بروجستيرون في الدم والبول، كما يتظاهر المصابون بعوز 11 بيتا هدروكسلاز بفرط الضغط الشرياني التالي لاحتباس الملح مقارنة بالصدمة بنقص الحجم hypovolemic shock المرافق لعوز 21 ألفا هدروكسيلاز. وإن معالجة الحامل بالديكساميتازون قبل الأسبوع العاشر من الحمل يخفض على نحو واضح خطورة التذكير في الجنين المؤنث.

ب- مصادر هرمونات التذكير الأمومية maternal hormonal sources of virilization: أهم أسبابها الأورام في الحامل، وأكثرها شيوعاً ورم الجسم الأصفر luteoma، كما أن تناول الحامل بعض الأدوية مثل البروجستيرون الذي يعطى في فترات الحمل الأولى لمعالجة الإسقاط المبكر قد يؤدي إلى ظاهرة التذكير.

-2 الخنوثة الذكرية الكاذبة male pseudohermaphroditism:

تتظاهر بالصبغي (64XY) وخصيتين طبيعيتين (غير مجسوستين عادة) وإذكار masculinization قسمي أو تام في الأعضاء التناسلية الظاهرة.

أ- عدم الحساسية الكاملة للهرمون المذكر :complete androgen insensitivity وتسمى أيضاً مقاومة الإندروجين androgen resistance (AR)، وكانت تسمى سابقاً التأنيث الخصوي testicular feminization ولدى هؤلاء المرضى صيغة صبغية 46xy ولكن بمظاهر أعضاء تناسلية أنثوية مبهمة، مرتبطة بالصبغي، وبصورة وراثية متنحية recessive، وتكون مظاهر هؤلاء أنثوية، مع فتق أربي يحوي الخصية. تراجع هؤلاء الإناث بسبب انقطاع الطمث، كما تزداد خطورة إصابة الخصى بعد البلوغ بالسرطان بنسبة 10%، ولهذا يستطب استئصالها مع معالجة معيضة بالإستروجين.

ب- عدم الحساسية الجزئية للإندروجين partial androgen insensitivity: قد تكون الأعضاء التناسلية الظاهرة هنا مصابة بإحليل تحتي مختلف الدرجات، إلى صغر حجم القضيب، وتتوضع الخصية في الشفر labia أو في القناة الأربية أو في البطن، مع غياب النطاف ونقص تصنع خلايا لايديغ، وتكون الوراثة مرتبطة بالصبغيX مع صفة جسدية مقهورة. وفي المرضى الذين يستجيبون للمعالجة بالإندروجين يعد المولود ذكراً، مع تصنيع الأعضاء التناسلية الظاهرة. أما في عدم الاستجابة للإندروجين فيبدو المولود أنثى مع إعطاء الإستروجين حين البلوغ.

ج- عوز 5 ألفا ردكتاز نموذج 2 5aα-reductase type 2 deficiency: صفة جنسية جسدية مقهورة، مسؤولة عن تحويل التستوستيرون قليل الفعالية الى ديهيدرو تستوستيرون أكثر فعالية بـ 10 مرات، ويتوضع هذا الصبغي في رفاء seam الخط المتوسط من الإحليل ويتوافق مع تشكل الإحليل التحتي. وسريرياً يرى: عضو تناسلي صغير (الشكل 8-أ)، وإحليل تحتي شديد التشوه، وصفن مشقوق مع بقاء القريبة utricle الموثية، وجيبة مهبلية عمياء (الشكل 8-ب) مع عدم نزول الخصيتين. يصاب هؤلاء المرضى إن لم يعالجوا بالاسترجال حين البلوغ، ويعتمد التشخيص على زيادة النسبة بين التستوستيرون والـ DHT. يستعمل للمعالجة كريم الـDHT لزيادة حجم القضيب مع المعالجة الجراحية للإحليل التحتي وإنزال الخصية الهاجرة.


الشكل ( 8) ب		الشكل ( 8) أ
الشكل ( 8) الأعضاء التناسلية الظاهرة في عوز 5 ألفا ردكتاز أ- ضخامة بظر + التحام شفري صفني مع فرج صغير، ب- منظر الجيب التناسلي خلال العمل الجراحي في عوز 5 ألفا ردكتاز ويظهر ضخامة البظر وانفصال فوهة الإحليل عن فوهة المهبل مع التحام خلفي شفري صفني.

د- متلازمة بقاء قناة مولّر :persistent mullerian duct تؤدي المواد المثبطة لمولّر mullerian-inhibiting substance (MIS) إلى تراجع تكوين الرحم وأنابيب فالوب والقسم العلوي من المهبل، يورث التشوه الناجم عنها صفة جسدية متنحية، ويلاحظ في أثناء إجراء عملية الخصية الهاجرة وجود رحم وأنبوب فالوب ضمن كيس الفتق، لذا يجب إيقاف العمل الجراحي حتى وضع التشخيص الصحيح وأخذ خزعة من الأقناد؛ وإجراء دراسة النمط النووي karyotype ولا يحدث الإنجاب عادة، ويجب إزالة مكونات مولّر وإنزال الخصيتين إلى الصفن.

هـ- متلازمة وظيفة الغدد التناسلية غير السوية :abnormal gonadal function syndrome

- (1) متلازمة تورنر Turner syndrome: تحدث بنسبة 1 لكل 2000 مولودة أنثى، يكون النمط الجيني أحادي الصبغي monosomy تاماً أو مزيقاً mosaic 45X أو 46XX/45X، ويبدو على المظهر الخارجي (الشكل 9): عنق على شكل وترة (الرقبة المجنحة) وصدر كالدرع shield chest، ترافقه عيوب في الدسام الأبهري مع تضيق الأبهر؛ وكلية بشكل نعل الفرس، وقامة قصيرة، وغدد تناسلية ثلمية streak gonads، ولا يظهر البلوغ. المعالجة بهرمون النمو في الطفولة ثم الإستروجين في مرحلة المراهقة المتأخرة.

الشكل ( 9) المظهر الخارجي لمتلازمة تورنر.

- (2) خلل تكون الغدد التناسلية الصرف pure gonadal dysgenesis: يتظاهر خلل الغدد التناسلية التام 46XX بتأخر البلوغ، وانقطاع الطمث البدئي، والنمط الصبغي بشكل أنثوي تام، عناصر مولّر طبيعية الخارجية منها والداخلية، مع أعضاء تناسلية ثلمية streak. المعالجة بالإعاضة الهرمونية مع استئصال الغدد التناسلية الثلمية.

- (3) خلل تكون الأعضاء التناسلية :XY gonadal dysgenesis (XY) يتظاهر خلل الأعضاء التاسلية 46XY بغياب الوظيفة الخصوية مع نمط ظاهري أنثوي (الشكل10)، وتأخر البلوغ، وانقطاع الطمث أو البلوغ المبكر، وتقارب نسبة حدوث الأورام 60% وأكثرها شيوعاً الورم الأرومي gonadoblastoma. ويلاحظ في الشكل الصرف من هذه المتلازمة وجود مكونات قناة مولّر، وانعدام إفراز التستوستيرون من دون وجود ارتكاس لتنبيه HCG، مع غدد تناسلية ثلمية، إضافة إلى الرحم وأنبوب فالوب. يجب استئصال الغدد التناسلية خشية الإصابة بالسرطان، ويربى الطفل كأنثى مع إعاضة الإستروجين حين البلوغ.

الشكل ( 10) خلل تكون الأعضاء التناسلية أ- نمط ظاهري أنثوي، ب- ضخامة بظر مع جيب تناسلي.

- (4) خلل تكون الأعضاء التناسلية المختلط :mixed gonadal dysgenesis النمط الصبغي 45X/46XY ترى في المصابين غدد تناسلية ثلمية وخصية مختلطة السلالة أو إحليل تحتي مع خصية هاجرة. ويكون النمط الظاهري ذا أعضاء تناسلية مذكرة في 90% من الحالات، وقد تتطور إلى تليف ونقص الخصوبة ونقص مستوى التستوستيرون، وفي المرضى المتظاهرين بأعضاء تناسلية مبهمة تكون هناك غدة تناسلية واحدة مجسوسة في الصفن أو القناة الأربية، في حين تكون الأخرى ثلمية، وحجم الودرة ( طليعة القضيب) صغير مع إحليل تحتي شديد، ويكون مستوى التستوستيرون طبيعياً مع استجابة مناسبة لـ HCG ووجود عناصر قناة مولّر، ويعتمد ذلك على درجة خلل الأعضاء التناسلية. كما تزداد خطورة الإصابة بالغونادوبلاستوما (ورم أرومة الغدة التناسلية) gonadoblastoma.

يحدد الجنس في الأطفال ذوي علامات تذكير قليلة على أنها أنثى؛ مع استئصال الغدد التناسلية المخثلّة وإعاضة الإستروجين حين بلوغ سن المراهقة. أما إذا حدد الجنس ذكراً فإن الخصية تفرز إفرازاً هرمونياً ضعيفاً وبالتالي هناك عقم كامن، مما يستدعي إعاضة التستوستيرون.

(5)- عوز 17 بيتا هدروكسي ستيرويد ديهايدروجيناز 17 bβ hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: في هذه المتلازمة لا يتحول هرمون أندروستنديونandrostenedione إلى تستوستيرون بدرجة كافية، وتحدث الوراثة بنموذج صبغي جسدي وصفة متنحية، وهذه المتلازمة مستوطنة في قطاع غزة من الشرق الأوسط، وتتظاهر سريرياً بنمط XY مع تذكير ضعيف؛ وضخامة بظر؛ وجيب مهبلي مسدود، وتكون الخصية هاجرة، كما تتظاهر بضخامة الأثداء عند البلوغ. إذا شخصت الآفة في الطفولة فالعلاج بالتستوستيرون مع إصلاح الإحليل التحتي وتحديد الجنس ذكراً.

-3 الخنوثة الحقيقية :true hermaphroditism

تتظاهر بوجود مبيض وخصية في الفرد الواحد، والنمط الصبغي هو 46XX مع موزاييك 46XY/46XX وتكون الغدد التناسلية خصمبيض (خصية ومبيض) ) ovotestis الشكل 11-أ)، يرافقها مبيض أو خصية، وأكثرها شيوعاً خصمبيض مع المبيض في 35% من الحالات، وتكون إحدى الغدد التناسلية أو كلتاهما مجسوستان، كما تكون الخصية أو المبيض في المكان الطبيعي؛ لكن النسيج الخصوي ووظيفته غير طبيعية، في حين يكون نسيج المبيض ووظيفته ضمن الحدود الطبيعية، ويفسر هذا ما ذكر عن حدوث إخصاب وحمل طبيعي.

الشكل ( 11) الخنوثة الحقيقية: أ- فتح بطن يبدي رحماً مع بوقين ڤالوب مع خصمبيض بالطرفين،

ب- إحليل تحتي مع انحناء القضيب وعدم نزول الخصيتين.

تكون الأعضاء التناسلية الظاهرة مبهمة، وهي مذكرة في 60% من الحالات، مع إحليل تحتي عجاني أو صفني قضيبي (الشكل 11-ب)، ونادراً ما يحدث الإخصاب. في المرضى الذين عوملوا على أنهم أناث يجب استئصال الأنسجة الخصوية الوظيفية، مع تصنيع المهبل، أما المرضى الذين عوملوا على أنهم ذكور، فيجب إنزال الخصية، وإصلاح الإحليل التحتي، وإعاضة التستوستيرون حين البلوغ.