أدواء الاختزان

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

أدواء الاختزان

ادواء اختزان

storage diseases - maladies de la surcharge

أدواء الاختزان

ثناء الخطيب

أدواء خزن الغليكوجين

أدواء خزن الشحوم

أدواء عديدات السكريد المخاطية

أدواء الشحوم المخاطية

أدواء البروتينات السكرية

أدواء الاختزان Storage diseases (كانت تسمى الأدواء الاندخالية) مجموعة من الأمراض تتظاهر بتراكم مادة ما ضمن الخلايا وخزنها، وتختلف المادة المخزونة باختلاف الحالة المرضية. تعزى معظم هذه الأدواء إلى خلل في الجينات التي تنظم عمل الإنزيمات enzymes المسؤولة عن تحويل المواد المختلفة ضمن الخلايا - والتي تدعى الركائز substrates - إلى نواتج أخرى يحتاج إليها الجسم.

تصنف هذه الأدواء بحسب المادة المخزونة ضمن الخلايا، كأدواء خزن الغليكوجين Glycogen storage diseases، وأدواء خزن الشحوم lipidoses وأدواء عديدات السكريد المخاطية mucopolysaccharidoses وأدواء الشحوم المخاطية mucolipidoses وأدواء البروتينات السكرية glycoproteinoses.

أولاً- أدواء خزن الغليكوجين:

أدواء خزن الغليكوجين أمراض وراثية تنجم عن عوز الإنزيمات المختلفة أو البروتينات الناقلة في سبل استقلاب الغليكوجين، فيكون الغليكوجين في هذه الأدواء غير سوي كمياً أو نوعياً أو كمياً ونوعياً معاً. وهناك أكثر من اثني عشر نمطاً من أدواء خزن الغليكوجين، وأصبح التصنيف يعتمد حالياً على التظاهرات السريرية والعضو المصاب، فهناك أدواء خزن غليكوجين كبدية وأدواء خزن غليكوجين عضلية. وتقدر نسبة حدوث أدواء خزن الغليكوجين لكل الأنماط في الولايات المتحدة الأمريكية بنحو 1 لكل 20.000 ولادة حية.

1- أدواء خزن الغليكوجين الكبدية:

أدواء خزن الغليكوجين الكبدية هي التي تصيب الكبد على نحو أساسي، وتتظاهر بنقص سكر الدم وضخامة الكبد وفشل النمو، وقد يرافق بعضها تشمع الكبد. وفيما يلي أكثر أنواعها أهمية:

أ- داء خزن الغليكوجين النمط الأول (داء فون جيرك Von Gierke): هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن غياب إنزيم الغلوكوز-6- فوسفتاز في الكبد والكلية ومخاطية الأمعاء أو عن نقص فعاليته. يقسم النمط الأول إلى شكلين هما النمط الأول أ، والنمط الأول ب، يحدث في كليهما نقص تحويل الغلوكوز -6- فوسفات إلى غلوكوز في الكبد وذلك من خلال حل الغليكوجين واستحداث السكر.

قد يتظاهر النمط الأول من أدواء خزن الغليكوجين في مرحلة الوليد بنقص سكر وحماض لبني، ولكن التظاهر الأكثر شيوعاً هو ضخامة الكبد أو الاختلاجات بنقص السكر، أو كلاهما معاً وذلك بعمر 3-4 شهور. يكون شكل هؤلاء الأطفال مميزاً بوجه يشبه الدمية مع امتلاء الوجنتين ونحول الأطراف نحولاً نسبياً وقصر القامة، وتبارز البطن بسبب ضخامة الكبد، تضخم كذلك الكليتان في حين يبقى الطحال والقلب طبيعيين.

الشكل (1)

التغيرات الكيميائية الحيوية المميزة لهذا المرض هي نقص السكر والحماض اللبني اللذان يحدثان بعد فترة قصيرة من الصيام، إضافة إلى ارتفاع حمض البول والشحوم في الدم، وتبقى إنزيمات الكبد طبيعية. تبدي خزعة الكبد تضخم الخلايا الكبدية بسبب تراكم الغليكوجين والشحوم، وقد يرافق ذلك تليف خفيف (الشكل رقم1).

تنطبق الموجودات المذكورة على الشكلين، ولكن النمط الأول ب يتميز بحدوث أخماج جرثومية متكررة ناجمة عن نقص المعتدلات وخلل وظيفتها، وقد يرافقه حدوث تقرحات في الفم وفي مخاطية الأمعاء.

يوضع التشخيص حالياً بوساطة تحليل الطفرات المعتمد على الدراسة الجينية، مما أدى إلى الاستغناء عن خزعة الكبد.

المعالجة: تهدف المعالجة إلى الحفاظ على سكر الدم ضمن الحدود الطبيعية، ويتم ذلك بتسريب السوائل السكرية تسريباً مستمراً عبر أنبوب أنفي معدي للمحافظة على قيم سكر دم طبيعية في أثناء الليل، أو بإعطاء نشاء الذرة غير المطبوخ في وجبات متعددة في أثناء النهار ليتحرر الغلوكوز منه ببطء ويحافظ على قيم سكر الدم. تتضمن المعالجة أيضاً تحديد السكروز والفركتوز واللاكتوز والسوربيتول أو تجنب إعطائها، وقد يكون زرع الكبد شافياً، يلجأ إليه للمرضى الذين حدثت لديهم أورام كبدية، أو اضطرابات استقلابية معندة على المعالجة الدوائية، أو قصور كبدي أو كلاهما معاً.

الإنذار: كان العديد من المرضى في الماضي يتوفون بأعمار صغيرة، ولكن التشخيص الباكر والمعالجة الفعالة حسنت الإنذار مع بقاء المضاعفات الكلوية وتشكل الأورام الغدية الكبدية واحتمال تسرطنها عقابيل خطيرة للمرض.

ب - داء خزن الغليكوجين النمط الثالث: هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن نقص فعالية الإنزيم مزيل تفرع الغليكوجين glycogen debranching، يؤدي إلى تدرك الغليكوجين تدركاً ناقصاً وتراكمه اللاطبيعي. يؤدي عوز هذا الإنزيم إلى ضخامة الكبد، ونقص السكر، وقصر القامة، ودرجات مختلفة من اعتلال العضلات الهيكلية واعتلال العضلة القلبية. وقد يضخم الطحال وتبقى الكليتان طبيعيتين.

تتحسن الأعراض في معظم المرضى، وتتراجع الضخامة الكبدية مع تقدم العمر وتزول بعد البلوغ. يكون الضعف العضلي في الإصابة العضلية خفيفاً في أثناء الطفولة ويزداد ليصبح شديداً بعد العقد الثالث أو الرابع من العمر.

مخبرياً يشاهد نقص سكر الدم وارتفاع الشحوم، وترتفع إنزيمات الكبد والخلون ارتفاعاً واضحاً مقارنة بالنمط الأول مع بقاء مستوى اللاكتات وحمض البول ضمن الحدود الطبيعية. قد يرتفع المستوى المصلي للكرياتين كيناز CK في الإصابة العضلية.

يوضع التشخيص بمعايرة فعالية الإنزيم في الكبد أو العضلات أو الكريات الحمر أو الأرومات الليفية الجلدية المزروعة cultured skin fibroblasts، وقد يكون تحليل الطفرات طريقة تشخيص غير غازية في معظم المرضى.

المعالجة: لا يحتاج المرضى إلى تحديد الفركتوز والغالاكتوز في الحمية، ويكفي حين حدوث نقص السكر إعطاء وجبات متعددة غنية بالسكريات مع نشاء الذرة، كما إن الحمية الغنية بالبروتين قد تكون فعالة في منع حدوث نقص السكر.

ج- داء خزن الغليكوجين النمط الرابع (داء أندرسون Andersen): هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن عوز الإنزيم المفرع branching enzyme، ويؤدي إلى تراكم غليكوجين طبيعي سيئ الانحلال يشبه في بنيته الأميلوبكتين.

يتميز الشكل التقليدي والأكثر شيوعاً بتشمع كبد مترقٍ يتظاهر خلال الـ 18 شهراً الأولى من الحياة بضخامة كبدية طحالية مع فشل نمو. يترقى التشمع ويؤدي إلى فرط توتر وريد الباب وحبن، ودوالي مريء، وينتهي بقصور كبد يؤدي للوفاة بعمر 5 سنوات.

يعتمد التشخيص الأكيد على إثبات وجود نقص فعالية الإنزيم المفرع في الكبد، والعضلات والأرومات الليفية الجلدية المزروعة أو الكريات البيض، ويمكن التشخيص قبل الولادة بمعايرة فعالية الإنزيم في الخلايا السلوية amniocytes أو خلايا الزغابات المشيمية.

المعالجة: لا توجد معالجة نوعية، وزرع الكبد المجرى للمصابين بقصور كبدي ما زالت نتائجه بعيدة المدى مجهولة.

د- داء خزن الغليكوجين النمط السادس: هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن عوز إنزيم الفوسفوريلاز phosphorylase الكبدية. السير السريري سليم ويتظاهر بضخامة كبد وتأخر النمو في مرحلة الطفولة الباكرة، من دون إصابة القلب أو العضلات المحيطية. تتراجع الضخامة الكبدية ويتحسن تأخر النمو مع العمر ويزول بمرحلة البلوغ. يعتمد التشخيص على المعايرة الإنزيمية في خزعة الكبد. المعالجة عرضية، والحمية متعددة الوجبات والغنية بالسكريات فعالة لمنع حدوث نقص السكر.

هـ - داء خزن الغليكوجين النمط التاسع (عوز الفوسفوريلاز كيناز phosphorylase kinase): يمثل هذا النمط مجموعة متغايرة من أدواء خزن الغليكوجين تنجم عن العوز بعدة إنزيمات، يفضل تصنيفها بحسب العضو المصاب وطريقة الوراثة.

عوز الفوسفوريلاز كيناز الكبدية المرتبط بالصبغي X: يتظاهر بعمر 1-5 سنوات بتأخر نمو وضخامة كبدية تكشف عرضاً، وارتفاع الكولسترول والشحوم الثلاثية وإنزيمات الكبد ارتفاعاً بسيطاً. تتراجع الضخامة الكبدية وتعود الفحوص الكيميائية إلى الحد الطبيعي مع العمر.

عوز الفوسفوريلاز كيناز الكبدية والعضلية الصبغي الجسدي Autosomal: الأعراض البارزة في هذا النمط هي الضخامة الكبدية وتأخر النمو اللذان يظهران في الطفولة الباكرة، وقد يبدي بعض المرضى نقص مقوية عضلية.

عوز الفوسفوريلاز كيناز الكبدية الصبغي الجسدي: يتظاهر المرض بنقص سكر متكرر ويصاب المرضى بتشمع كبد مترقٍ.

عوز الفوسفوريلاز كيناز العضلية النوعية: يتظاهر المرض بتشنجات عضلية وبيلة ميوغلوبين بعد الجهد، أو بضعف وضمور عضلي مترقٍ، من دون ضخامة كبدية أو قلبية. تكون فعالية الفوسفوريلاز كيناز ناقصة في العضلات وطبيعية في الكبد والكريات الدموية.

عوز الفوسفوريلاز كيناز المقتصر على القلب: يتظاهر المرض باعتلال العضلة القلبية في مرحلة الرضاعة يترقى بسرعة إلى قصور قلب ثم الوفاة، ويكون عوز الفوسفوريلاز كيناز مقتصراً على القلب. الإصابة مميتة ولا يوجد معالجة سوى زرع القلب.

عوز مصنعة (مخلّقة) الغليكوجين (النمط صفر) Glycogen synthetase deficiency: يحدث في هذا النمط نقص مخزون الغليكوجين في الكبد، ويتظاهر المرض في مرحلة الرضاعة بنعاس وشحوب وقياء ووهن وأحياناً اختلاج وذلك في الصباح الباكر قبل تناول وجبة الإفطار. يرافق هذه الأعراض نقص سكر الدم وارتفاع الخلون في الدم.

ويتم تأكيد التشخيص بمعايرة فعالية الإنزيم بخزعة الكبد، أو بتحديد الطفرة بالدراسة الجينية. المعالجة بإعطاء وجبات متعددة غنية بالبروتين، وإعطاء نشاء الذرة غير المطبوخ قبل النوم.

و - داء خزن الغليكوجين الكبدي مع متلازمة فانكوني (Fanconi-Bickel): يتظاهر هذا النمط بإصابة أنبوبية كلوية قريبة ونقص استخدام الغلوكوز والغالاكتوز، وتراكم الغليكوجين في الكبد والكلية. تبدأ الإصابة في السنة الأولى من العمر بفشل النمو وخرع وضخامة كبدية وكلوية. وتبدي الفحوص المخبرية بيلة سكرية وبيلة فوسفاتية وبيلة حموض أمينية معممة، مع مظاهر شعاعية للخرع، ولا توجد معالجة نوعية.

2- أدواء خزن الغليكوجين العضلية:

يشكل الغليكوجين في العضلات الركيزة لتوليد الـ ATP من أجل التقلص العضلي. تقسم أدواء خزن الغليكوجين العضلية إلى مجموعتين رئيسيتين، تتظاهر الأولى باعتلال عضلة قلبية ضخامي وضعف العضلات الهيكلية وضمورها المترقي، وتتضمن داء خزن الغلوكوجين النمط الثاني. وتسبب المجموعة الثانية اضطرابات الطاقة العضلية التي تتظاهر بألم عضلي وعدم تحمل الجهد وبيلة ميوغلوبين myoglobinuria، مع استعداد للتعب بسرعة، وتتضمن النمط الخامس والسابع.

أ- داء خزن الغليكوجين النمط الثاني (داء بومب Pompe disease): داء بومب هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ تبلغ نسبة حدوثه نحو 1 لكل 40.000 ولادة حية، يعزى إلى عوز إنزيم aα -4.1 غلوكوزيداز الحامضية، وهو الإنزيم المسؤول عن تدرك الغليكوجين في الجسيمات الحالّة .lysosomes يؤدي هذا العوز الإنزيمي إلى تراكم الغليكوجين في الجسيمات الحالة في العديد من الأنسجة والخلايا ولاسيما في خلايا عضلة القلب والعضلات الهيكلية والعضلات الملس.

تختلف التظاهرات السريرية باختلاف شكل المرض، ففي الشكل ذي البدء الباكر يتظاهر المرض خلال الأشهر الأولى من العمر بنقص مقوية وضعف عضلي معمم وضخامة كبدية واعتلال عضلة قلبية ضخامي تتلوه الوفاة بعمر السنة عادة. أما الشكل الشبابي والكهلي ذو البدء المتأخر فيتظاهر بضعف عضلي مترقٍ ببطء يبدأ في أي عمر، وأكثر العضلات تأثراً عضلات زنار الحوض والعضلات جانب الفقرية وعضلة الحجاب الحاجز، والقصور التنفسي هو سبب الوفاة.

الشكل (2)

تبدي الفحوص المخبرية ارتفاع إنزيمات العضلات وتظهر صورة الصدر في الشكل الطفلي ضخامة قلبية شديدة. يؤكد التشخيص بإجراء معايرة الإنزيم في العضلات، وفي الأرومات الليفية الجلدية المزروعة وبقعة الدم الجافة أو كريات الدم البيض، كما يمكن تشخيص الشكل الطفلي في أثناء الحمل (الشكل 2).

المعالجة محدودة بالمعالجات الداعمة والملطفة، وقد تفيد الحمية عالية البروتين في الشكل الكهلي.

ب - داء خزن الغليكوجين النمط الخامس (داء ماك آردل McArdle): هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن نقص فعالية الفوسفوريلاز العضلية مما يؤدي إلى نقص حل الغليكوجين وتوليد الـ ATP في العضلات ثم تراكم الغليكوجين فيها.

تظهر الأعراض في الطفولة المتأخرة أو في الكهولة، وتتميز بعدم تحمل الجهد مع تشنج وألم عضلي، وتحدث بعد الجهد بيلة ميوغلوبين تالية لانحلال العضلات، ويكون مستوى الكرياتين كيناز المصلية CK مرتفعاً في أثناء الراحة ويزيد ارتفاعه بعد الجهد. ويؤكد التشخيص بإجراء المعايرة الإنزيمية في العضلات.

المعالجة بتجنب التمارين المجهدة، وقد يحسن إعطاء السكروز قبل الجهد من التحمل، وكذلك الحمية الغنية بالبروتين قد تحسن تحمل العضلات ووظيفتها في بعض المرضى.

ج - داء خزن الغليكوجين النمط السابع: هو اضطراب وراثي صبغي جسدي متنحٍّ ينجم عن نقص فعالية الفوسفوروكيناز العضلية، وهو إنزيم أساسي منظم لتحلل السكر glycolysis.

يتظاهر هذا النمط بعدم تحمل الجهد وقد يرافقه غثيان وقياء، وتكون الأعراض أشد بعد وجبة غنية بالسكريات. هنالك شكلان لهذا النمط يتظاهر الأول بمرحلة الرضاعة بضعف عضلي مترقٍ بسرعة مؤدياً إلى الوفاة بعمر نحو 4 سنوات، ويتظاهر الشكل الثاني في الكهول بضعف عضلي ثابت مترقٍ ببطء.

يتم التشخيص بالدراسة الإنزيمية في العضلات، ولا يوجد معالجة نوعية ولكن ينصح بتجنب التمارين المجهدة لمنع حدوث هجمات التشنج العضلي وبيلة الميوغلوبين.

ثانياً- أدواء خزن الشحوم:

تشكل أدواء خزن الشحوم مجموعة واسعة من الاضطرابات الناجمة عن عوز وراثي في إنزيمات هيدرولاز الجسيمات الحالة lysosomal hydrolase مؤدية إلى تراكم الركائز المختلفة بحسب الإنزيمات الناقصة التي يشكل السيراميد ceramide البنية الأساسية فيها، ومنه تشتق مختلف أنواع السفنغوليبيد sphingolipid. يتم استقلاب السفنغوليبيد في النسيج العصبي والأعضاء الحشوية من خلال سلسلة من التفاعلات التي تتواسطها الإنزيمات والتي يؤدي خلل كل واحدة منها إلى مرض وراثي مختلف.

السفنغوليبيدات هي مكونات أساسية لجميع الأغشية الخلوية، ويؤدي تراكمها الناجم عن خلل تدركها إلى تبدلات وظيفية وشكلية وتظاهرات سريرية تميز أدواء خزن الشحوم. يؤدي تراكم الغليكوسفنغوليبيد glycosphingolipids المترقي في الجهاز العصبي المركزي إلى تنكس عصبي، في حين قد يؤدي تراكمها في الخلايا الحشوية إلى ضخامة حشوية، وشذوذات هيكلية وارتشاحات رئوية، وتظاهرات أخرى.

تعتمد الاختبارات التشخيصية على معايرة الفعالية الإنزيمية في الأرومات الليفية المزروعة أو في الكريات البيض. في معظم الاضطرابات يمكن تحديد الحَمَلة، كما يمكن إجراء التشخيص قبل الولادة، لأن معرفة التشخيص الأكيد ضرورية لإجراء الاستشارة الوراثية. الوراثة صبغية جسدية متنحية في جميع هذه الاضطرابات ماعدا داء فابري المرتبط بالصبغي X.

1- داء الغانغليوزيد1 GM1 gangliosidosis 1: له شكلان؛ الأول وهو الأكثر شيوعاً يظهر في مرحلة الرضاعة الباكرة، والثاني يظهر في مرحلة الشباب، ينجم كلاهما عن نقص فعالية إنزيم بيتا-غالاكتوزيداز bβ-galactosidase.

يبدو الشكل الأول سريرياً في الوليد بضخامة كبدية طحالية ووذمات واندفاعات جلدية يليه حدوث تدهور روحي حركي مترقٍ. وللأطفال المصابين سحنة خاصة، وتشاهد بقعة الكرز في قعر العين في 50% منهم.

الشكل الثاني يظهر في أعمار مختلفة بأعراض عصبية تتضمن الرنح والرتة والتأخر العقلي والتشنج، التدهور بطيء وقد يعيش المصابون حتى العقد الرابع من العمر. يؤكد التشخيص بمعايرة فعالية الإنزيم، ولا يوجد معالجة نوعية لأي من الشكلين.

2- داء الغانغليوزيد2 GM2 gangliosidosis 2: يتضمن داء تاي - ساكس Tay-Sachs وداء ساندهوف Sandhoff، وينجم كلاهما عن نقص فعالية إنزيم بيتا-هيكزوزأمينيداز bβ-hexosaminidase وتراكم الغانغليوزيد2 في الجهاز العصبي المركزي على نحو رئيسي، ولكل من المرضين ثلاثة أشكال طفلي وشبابي وكهلي بحسب العمر حين بدء الأعراض السريرية، وكلاهما يورث بصفة صبغية جسدية متنحية، مع ميل لحدوث داء تاي - ساكس في اليهود.

يتطور المصابون بداء تاي - ساكس الطفلي بشكل طبيعي حتى عمر 4-5 شهور، ثم يبدأ تراجع المهارات الحركية ووجود بقعة الكرز بفحص قعر العين. يكون الرأس كبيراً من دون استسقاء ويموت المصاب بعمر 4-5 سنوات. يتظاهر الشكل الشبابي برنح ورتة وقد لا تشاهد بقعة الكرز.

التظاهرات السريرية لداء ساندهوف مشابهة لما في داء تاي - ساكس ماعدا وجود ضخامة كبدية طحالية.

يوضع التشخيص بمعايرة الإنزيم في كريات الدم البيض، والتشخيص قبل الولادة ممكن، كما يمكن تحديد الحملة بالمعايرة الإنزيمية أو بالدراسة الجزيئية الجينية. لا توجد معالجة لهذين المرضين حالياً.

3- داء غوشر Gaucher’s disease: داء غوشر هو داء خزن الجسيمات الحالّة lysosomal storage disease الأكثر شيوعاً، وهو داء خزن الشحوم متعدد الأجهزة يتظاهر باضطرابات دموية وضخامة حشوية وإصابة هيكلية. لداء غوشر ثلاثة أشكال سريرية بحسب غياب الإصابة العصبية أو وجودها وتطورها: الشكل الأول أو الكهلي، والشكل الثاني أو الطفلي، والشكل الثالث أو الشبابي، ويقدر الشكل الأول بنحو 99% من الحالات. ينجم داء غوشر عن نقص فعالية بيتا غلوكوزيداز الحامضية acid bβ-glucosidase الذي يؤدي إلى تراكم الغلوكوزيل سيراميد في خلايا الجهاز الشبكي البطاني.

الشكل (3)

تبدأ التظاهرات السريرية في الشكل الأول ما بين الطفولة الباكرة والكهولة المتأخرة بضخامة كبدية طحالية وكدمات وإعياء وألم عظمي. تترقى الضخامة الطحالية وتتطور الإصابة العظمية التي تتظاهر بألم عظمي وكسور مرضية مع علامات شعاعية. ويتظاهر نقص الصفيحات بالرعاف والكدمات، وينقص النمو مع بقاء التطور الروحي والذكاء طبيعيين.

تعد خلية غوشر المشاهدة في الجهاز الشبكي البطاني ولاسيما في نقي العظم السمة المميزة لداء غوشر، ووجودها يوجه بشدة لتشخيصه (الشكل 3).

الشكل الثاني من داء غوشر أقل شيوعاً ويتظاهر بتنكس عصبي - سريع الترقي يبدأ بمرحلة الرضاعة - وضخامات حشوية شديدة وفشل النمو، وتحدث الوفاة خلال السنتين الأوليين من العمر.

تراوح التظاهرات السريرية للشكل الثالث من داء غوشر ما بين الشكلين السابقين وتبدأ بمرحلة الطفولة، وتحدث الوفاة بعمر 10-15 سنة.

يوجه للتشخيص كشف خلية غوشر ببزل النقي، ويتأكد التشخيص بمعايرة فعالية الإنزيم في الكريات البيض أو الأرومات الليفية المزروعة. ويحدد الحَمَلة بالمعايرة الإنزيمية ويؤكد ذلك بالدراسة الجينية الجزيئية، والتشخيص ممكن في أثناء الحمل.

تتضمن معالجة الشكل الأول المعالجة بالإعاضة الإنزيمية، وزرع النقي شافٍ ولكن يرافقه نسبة مراضة ووفيات عالية مما يحد تطبيقه. المعالجة بالإعاضة الإنزيمية في الشكلين الثاني والثالث تحسن الضخامة الحشوية ولكنها لا تؤثر في الإصابة العصبية.

4- داء نيمان بيك Neimann-Pick disease: لداء نيمان بيك ثلاثة أشكال تورث بصفة صبغية جسدية متنحية وتبدي تظاهرات سريرية مختلفة. ينجم الشكلان أ و ب عن نقص فعالية السفنغوميليناز الحامضية acid sphingomyelinase مما يؤدي إلى تراكم السفنغوميلين في البالعات macrophage، أما الشكل ج فينجم عن شذوذ نقل الكولسترول مؤدياً إلى تراكم السفنغوميلين والكولسترول في الجسيمات الحالة.

يتميز الشكل أ بمظهر طبيعي حين الولادة، ثم تحدث ضخامة كبدية طحالية واعتلال العقد اللمفاوية المعتدل، وتأخر التطور الروحي الحركي ثم الوفاة بعمر 3 سنوات تقريباً.

السير والتظاهرات السريرية للشكل ب أكثر اختلافاً، ويشخص المرض في معظم الحالات في مرحلة الرضاعة أو الطفولة حين تكشف الضخامة الحشوية في أثناء فحص منوالي.

الشكل (4)

يتظاهر الشكل ج بيرقان مديد في الوليد، ثم يعاني تدهوراً عصبياً يترقى ببطء.

إن وجود خلايا نيمان بيك الوصفية في رشافة نقي العظم توحي بالتشخيص الذي يؤكد بمعايرة فعالية الإنزيم في الكريات البيض والأرومات الليفية المزروعة، أو الأرومات اللمفاوية (الشكل 4).

ليس هنالك معالجة نوعية لداء نيمان بيك. تتضمن الإمكانات المستقبلية للمعالجة الإعاضة الإنزيمية والمعالجة الجينية.

5- داء فابري Fabry’s disease: هو داء غير شائع من أدواء خزن الجسيمات الحالة يورث بصفة متنحية مرتبطة بالصبغي X، ينجم عن عوز إنزيم ألفا- غالاكتوزيداز الذي يؤدي إلى تراكم الغليكوسفينغوليبيد في الجسيمات الحالة للخلايا البطانية للأوعية وخلايا العضلات الملس.

يصيب داء فابري الجلد والكلية والقلب والرئة والأمعاء والدماغ، ويتظاهر بتقران وعائي angiokeratomas، وإصابة وعائية في الكلية والقلب والدماغ. وتنجم الوفاة عن القصور الكلوي أو الإصابة الوعائية القلبية أو الدماغية.

يتأكد التشخيص بمعايرة فعالية الإنزيم في الكريات البيض والأرومات الليفية المزروعة، أو الأرومات اللمفاوية. وحديثاً أصبح بالإمكان تطبيق المعالجة بالإعاضة الإنزيمية.

6- الداء الفوكوزيدي Fucosidosis: هو داء وراثي صبغي جسدي متنح ينجم عن عوز إنزيم ألفا- فوكوسيداز aα-fucosidase، يتظاهر في السنة الأولى من العمر بتأخر التطور وضخامة كبدية طحالية وسحنة خشنة. تترقى الإصابة العصبية وتحدث الوفاة بمرحلة الطفولة، ولا يوجد معالجة نوعية لهذا المرض.

7- حثل المادة البيضاء المتبدل اللون Metachromatic leukodystrophy: ينجم عن عوز إنزيم آريل سلفتاز أ arylsulfatase A الذي يؤدي إلى خزن الشحوم في المادة البيضاء مؤدياً إلى زوال النخاعين وتنكس الجهاز العصبي. يتظاهر الشكل الطفلي بين عمر 12و18 شهراً بتهيج وفرط استثارة وعدم القدرة على المشي ويتلو ذلك الشلل الرباعي، وتحدث الوفاة في العقد الأول من العمر. ويؤكد التشخيص بالمعايرة الإنزيمية. والمعالجة ملطفة وداعمة.

8- داء فاربر Farber’s disease: ينجم عن عوز إنزيم السيراميداز وتراكم السيراميد في الأنسجة المختلفة. قد تبدأ الأعراض في السنة الأولى من العمر بألم وتورم مفصلي مع تشكل عقيدات، كما يحدث فشل النمو. قد تحدث الوفاة في العشرينات من العمر بسبب ذات الرئة المتكررة، ولا توجد لهذا المرض معالجة نوعية.

ثالثاً- أدواء عديدات السكريد المخاطية:

هي مجموعة أمراض وراثية مترقية تنجم عن طفرات في الجينات المسؤولة عن إنزيمات الجسيمات الحالة اللازمة لتدرك الغليكوزأمينوغليكان glycosaminoglycans الذي يمثل سلسلة طويلة معقدة من السكريات، وإن فشل تدرك الغليكوزأمينوغليكان الناجم عن غياب إنزيمات الجسيمات الحالة أو نقص فعاليتها يؤدي إلى تراكم هذه المادة ضمن الجسيمات الحالة مسبباً زيادة حجمها ضمن الخلية ما يؤثر في وظيفتها مؤدياً إلى التظاهرات السريرية والشعاعية والكيميائية الحيوية التي تختلف باختلاف الإنزيم المصاب.

وهذه الأدواء هي اضطرابات وراثية صبغية جسدية متنحية ماعدا داء هانتر الذي يورث بصفة متنحية مرتبطة بالصبغي X، وتراوح نسبة حدوثها الكلية ما بين 3.5/100.000 و4.5/100.000، وأكثرها شيوعاً النمط الثالث.

1- النمط الأول من أدواء عديدات السكريد المخاطية: لهذا النمط طيف واسع من الأعراض السريرية يتراوح بين الشديد في داء هيرلير Hurler، والخفيف في داء شياي Scheie، وهو ينجم عن عوز إنزيم aα إيدرونيداز aα-L-iduronidase.

الشكل (5)

أ- داء هيرلير: يبدو الطفل المصاب بداء هيرلير طبيعياً حين الولادة، وتبدأ الأعراض السريرية بالظهور ما بين عمر 6-24 شهراً بضخامة كبدية طحالية وسحنة خشنة وتغيم القرنية، وكبر اللسان وتبارز الجبهة، وقسط مفصلي وقصر القامة، وخلل تعظم متعدد dysostosis multiplex. مع تقدم الآفة تحدث إصابات دسامية، وتنجم الوفاة عن المضاعفات القلبية والداء الانسدادي بالطرق الهوائية والأخماج التنفسية.

تبدي صور العظام الشعاعية علامات خلل تعظم متعدد وصفية تتظاهر بثخانة الأضلاع مع فقرات بيضوية الشكل وخشونة الشبكة العظمية وضخامة المشاش وعدم انتظامه (الشكل 5).

ب- داء شياي: هو شكل خفيف يتظاهر بقسط مفصلي وداء أبهري وتغيم القرنية وخلل تعظم خفيف. تبدأ الأعراض بعد عمر 5 سنوات، ويكون الذكاء والطول طبيعيين، ولكن الإصابة المفصلية والعينية شديدة.

ج - داء هيرلير- شياي: هو شكل متوسط بين الشكلين السابقين، تبدأ الأعراض فيه بعمر بين 3 - 8 سنوات بإصابة عظمية مع ذكاء طبيعي ويعيش المصابون حتى الكهولة.

2- النمط الثاني من أدواء عديدات السكريد المخاطية (داء هانتر Hunter): ينجم داء هانتر عن عوز إنزيم iduronate 2-sulfatase، طيف أعراضه السريرية واسع، تبدأ الإصابة بين عمر 2 - 4 سنوات وتحدث الوفاة بين عمر 10 - 15 سنة. أما الأشكال الخفيفة فيعيش المصابون بها فترة أطول.

3- النمط الثالث من أدواء عديدات السكريد المخاطية (داء سانفيليبو Sanfilippo): للنمط الثالث من أدواء عديدات السكريد المخاطية أربعة أشكال متغايرة وراثياً ولكنها متشابهة سريرياً، وتكون إصابة الجهاز العصبي المركزي شديدة والتظاهرات الجسدية خفيفة، وهذا التفاوت مميز لداء سانفيليبو. تبدأ الأعراض بين عمر 2 - 6 سنوات في طفل يبدو طبيعياً سابقاً. تتدهور الناحية العصبية بشدة في معظم المرضى بين عمر 6 - 10 سنوات.

4- النمط الرابع من أدواء عديدات السكريد المخاطية (داء موركيو Morquio): للنمط الرابع من أدواء عديدات السكريد المخاطية شكلان، يتظاهر كلاهما بقزامة على حساب الجذع وترسبات ناعمة في القرنية، مع المحافظة على ذكاء طبيعي.

5 - النمط السادس من أدواء عديدات السكريد المخاطية (Maroteaux-Lamy): يتظاهر النمط السادس من أدواء عديدات السكريد المخاطية بإصابة جسدية تراوح بين الشديدة والخفيفة كما في النمط الأول، ولكن مع المحافظة على ذكاء طبيعي. تتميز الإصابة في الشكل الشديد بتغيم القرنية وقسط مفصلي، وإصابة قلبية دسامية، واستسقاء الرأس، وخلل تعظم متعدد.

6 - النمط السابع من أدواء عديدات السكريد المخاطية (Sly): للنمط السابع من أدواء عديدات السكريد المخاطية طيف واسع من التظاهرات السريرية، يبدو الشكل الأشد بخزب جنيني مشيمي مميت قد يكشف في الحياة الرحمية بالفحص بالأمواج فوق الصوتية، في حين يمكن أن تستمر حياة بعض الولدان عدة شهور.

التشخيص: يتم التوجه لتشخيص أدواء عديدات السكريد المخاطية بإجراء صور شعاعية للصدر والعمود الفقري والحوض واليدين تبدي علامات خلل التعظم، ويدعم ذلك تحري اطراح الغليكوزأمينوغليكان في البول. ولكن تأكيد التشخيص يعتمد على المعايرة الإنزيمية في المصل والكريات البيض أو الأرومات الليفية المزروعة. التشخيص في أثناء الحمل ممكن باستخدام خلايا السائل السلوي أو خزعة الزغابات المشيمية.

المعالجة: يؤدي زرع النقي أو زرع دم الحبل السري إلى تحسن سريري واضح في الأنماط 1 و2 و6.

وجد أن المعالجة بالإعاضة الإنزيمية للأنماط 1 و2 و6 تنقص الضخامة الحشوية وتحسن معدل النمو وحركة المفاصل. وقد تكون المعالجة الأفضل جمع المعالجة بالإعاضة الإنزيمية وزرع الخلايا الجذعية.

رابعاً- أدواء الشحوم المخاطية mucolipidosis:

أدواء الشحوم المخاطية أمراض نادرة تورث بصفة صبغية جسدية متنحية، وهي تنجم عن خلل في نقل إنزيمات الجسيمات الحالّة، وتتظاهر سريرياً بمظاهر تشبه داء هيرلير. يؤكد التشخيص بالمعايرة الإنزيمية في المصل وفي الجسيمات الحالة، والمعالجة عرضية.

1- النمط الثاني من أدواء الشحوم المخاطية I-cell disease: يشبه هذا المرض داء هيرلير مع غياب طرح عديدات السكريد في البول. يكون الوزن حين الولادة ناقصاً في بعض المصابين مع سحنة خشنة وضخامة لسان، وتحدد حركة المفاصل ونقص المقوية. يترقى المرض سريعاً ويؤدي إلى الوفاة بعمر 5 - 8 سنوات.

2- النمط الثالث من أدواء الشحوم المخاطية Pseudo-Hurler polydystrophy: هو شكل أخف من السابق وبدؤه أكثر تأخراً، يبدو المصابون بعمر 2-4 سنوات بقصر القامة وقسط مفصلي، وتترقى الإصابة ليتخرب مفصل الورك. تتضمن الإصابة العينية تغيم القرنية واعتلال الشبكية، وتحدث الإصابة القلبية مع نهاية العقد الثاني من الحياة، ويعيش بعض المصابين حتى العقد الرابع أو الخامس من العمر.

خامساً- أدواء البروتينات السكرية:

هي أمراض تنجم عن عوز الإنزيمات المسؤولة عن تدرك قليل السكاريد oligosaccharide، وهي تورث بصفة صبغية جسدية متنحية، سيرها مترقٍّ مع مظاهر سريرية تشبه المظاهر المشاهدة في أدواء عديدات السكريد، وتتضمن السياليدوز sialidosis، والغلاكتوسياليدوزgalactosialidosis وأسبارتيل غلوكوزأمينيوريا aspartylglucosaminuria، وألفا-مانوسيدوز aα-mannosidosis. يبدي جميع المصابين بهذه الأمراض سحنة خشنة ومظاهر إصابة عصبية مختلفة وإصابة عظمية وحشوية. ليس لهذه الأمراض معالجة نوعية، وهنالك محاولات للمعالجة بزرع