التعرف على المستضد في الجهاز المناعي التلاؤمي

تعرف علي مستضد في جهاز مناعي تلاومي

-

 تعرف المستضد في الجهاز المناعي ا

تعرف المستضد في الجهاز المناعي التلاؤمي

مستقبلات الخلايا اللمفاوية

الأضداد

مستقبلات الخلايا التائية للمستضد

تطور المخزون المناعي

المراحل الباكرة من نضج الخلايا اللمفاوية التائية

تؤدي مستقبلات المستضد أدواراﹰ مهمة في نضج الخلايا اللمفاوية ابتداءﹰ من طلائع progenitor الخلايا وفي كل الاستجابات المناعية التلاؤمية. تتعرف الخلايا اللمفاوية البكر في المناعة التلاؤمية المستضدات لاستثارة الاستجابات. تنجز الخلايا التائية الفاعلة والأضداد مهامها بتعرفها المستضدات.

تتعرف الخلايا اللمفاوية البائية والتائية المستضدات من خلال مستقبلات مختلفة: الأضداد المرتبطة بالغشاء على الخلايا البائية ومستقبلات الخلايا التائية (TCR) على الخلايا اللمفاوية التائية.

إن المهمة الأساسية للمستقبلات الخلوية في الجهاز المناعي كما في الأجهزة البيولوجية الأخرى هو تحديد المحرضات الخارجية (المستضدات، بالنسبة إلى مستقبلات المستضد في المناعة التلاؤمية) وإثارة استجابات الخلايا التي تظهر المستقبلات على سطحها. ولتعرّف المجموعة الكبيرة والمتنوعة من المستضدات المختلفة فإن مستقبلات الخلايا اللمفاوية يجب أن تكون قادرة على أن تربط وتميز العديد من التراكيب الكيميائية. تتوزع مستقبلات المستضدات بشكل نسيلي؛ أي إن كل نسيلة لمفاوية هي نوعية لمستضد معين وتمتلك مستقبلةﹰ منفردةﹰ له تختلف عن مستقبلات النسائل الأخرى (تتكون النسيلة من الخلية الأم وذريتها). إن العدد الكلي للنسائل المختلفة للمفاويات كبير جداﹰ وتكوّن المخزون المناعي. على الرغم من أن كل نسيلة من الخلايا اللمفاوية البائية والتائية تتعرف مستضداً مختلفاً فإن الإشارة الناجمة عن التعرف هي نفسها تماماﹰ لكل الخلايا اللمفاوية ولا ترتبط بالنوعية. هذه المواصفات المتعلقة بتعرف الخلايا اللمفاوية ومستقبلاتها تثير الأسئلة التالية:

•كيف تتعرف مستقبلات الخلايا اللمفاوية مستضدات شديدة التنوع وتنقل إشارة التفعيل إلى الخلايا؟

•ما هي الفروق في خصائص التعرف بين مستقبلات الخلايا البائية والتائية؟

•كيف يتشكل هذا التنوع الكبير في تركيب المستقبلات في مخزون الخلايا اللمفاوية؟

إن تنوع القدرة على تعرف المستضد يدل على وجود العديد من المستقبلات المؤلفة من بروتينات مختلفة والتي تفوق في العدد ما هو مرمّز في الجينات، لذلك لابد من وجود آليات لخلق مثل هذا التنوع.

مستقبلات الخلايا اللمفاوية:

تمتلك مستقبلات الخلايا البائية والتائية العديد من المواصفات المهمة لإنجاز أعمالها في المناعة التلاؤمية (الشكل1). على الرغم من تشابه هذه المستقبلات من ناحية التركيب والآليات في نقل الإشارة؛ لكن ثمة فروق جوهرية تتعلق بأنماط التركيب المستضدي الذي تتعرفه الخلايا البائية والتائية:

(الشكل 1): تركيب الأضداد. شكل تخطيطي لـ أ- الغلوبيولين المناعي المفرز G (IgG)، ب – جزيئة IgM المرتبطة بالغشاء توضح مجالات السلاسل الثقيلة والخفيفة ومناطق البروتينات التي تشارك في تعرف المستضد والمهام الفعالة.C تشير إلى النهاية الحمضية، وN إلى النهاية الأمينية للسلاسل عديدة الببتيد على التوالي. ج- التركيب الكريستالي لجزيئة IgG المفرزة يوضح المجالات وتوجهها الفراغي، السلاسل الثقيلة ملونة بالأحمر والأزرق والسلاسل الخفيفة ملونة بالأخضر والسكريات باللون الرمادي. د- المخطط الشريطي للمجال المتغير من الغلوبيولين المناعي يظهر التركيب الأساسي للطبقة المتثنية β والحلقات البارزة التي تشكل CDRs الثلاث. CDR المنطقة المتممة التكامل.

•الأضداد المرتبطة بالغشاء والتي تعمل كمستقبلة على سطح الخلايا اللمفاوية البائية يمكنها أن تتعرف العديد من المركبات الكيميائية، في حين أن مستقبلات الخلايا التائية تتعرف فقط الببتيدات المقدمة عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC). إن مستقبلات الخلايا البائية والأضداد التي تفرزها قادرة على تعرف أشكال الجزيئات الكبيرة أو توليفاتها المتضمنة في البروتينات والشحوم والسكريات والحموض النووية؛ كذلك الجزيئات الصغيرة الكيميائية البسيطة. هذه النوعية الواسعة للخلايا البائية تجاه العديد من الجزيئات المختلفة تمكن الأضداد من تعرف العوامل الممرضة المتنوعة والذيفانات بطبيعتها الأصلية. أما الخلايا التائية فهي مختلفة تماماً حيث إنها تستطيع تعرف الببتيدات المقدمة بوساطة الخلايا المقدمة للمستضد والمرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير؛ مما يقيد عمل الخلايا التائية في تعرف الأحياء المجهرية المرتبطة بالخلايا فقط.

•تتألف مستقبلات المستضد من مناطق domains (مجالات) تشارك في تعرف المستضد، ولذلك فهي تختلف بين نسائل الخلايا اللمفاوية، وهناك مناطق أخرى ضرورية لسلامة التركيب والمهام (الوظائف) المستفعلة، وهذه مقاومة للتغيير نسبياً فيما بين كل النسائل. تدعى المناطق من المستقبلة الخاصة بتعرف المستضد بالمناطق المتغيرة (V)، في حين أن الجزء المقاوم للتغيير هو الجزء الثابت(C) ، وفي داخل كل منطقة متغيرة تكون أغلب التغيرات متموضعة في تسلسلات قصيرة تدعى بالمناطق المفرطة التغير أو المناطق المتممة للتكامل complementarity-determining regions (CDRs)؛ لأنها تشكل الجزء من المستقبلة الذي يربط المستضد (هي أجزاء متكاملة مع شكل المستضدات). إن تجمع هذا التغيير التسلسلي في مناطق صغيرة من المستقبلة يمكن أن يضخم التنوع في الجزء الرابط للمستضد؛ في حين أنه يحافظ على البنية الأساسية للمستقبلات.

•تتصل سلاسل المستقبلات ببروتينات غشائية غير متبدلة invariant تعمل على إيصال إشارات داخل خلوية تتلو تعرف المستضد. يتم نقل هذه الإشارات إلى العصارة الخلوية والنواة التي قد تتسبب بانقسام الخلايا اللمفاوية أو تمايزها أو في بعض الظروف موتها. وهكذا تتواسط عديدات ببتيد مختلفة المهمتين الأساسيتين لمستقبلات الخلايا اللمفاوية وهي: التعرف النوعي للمستضد؛ ونقل الإشارة، وهذا يسمح بأن يكون التغير مقتصراﹰ على المستقبلات، في حين أن نقل الإشارة هي مسؤولية بروتينات أخرى ثابتة في البنية. يسمى المركب المكون مستقبلة المستضد الغشائي مع الجزيئات الناقلة للإشارة في الخلايا اللمفاوية البائية «معقد مستقبلة الخلايا البائية B cell receptor (BCR) «، وفي الخلايا اللمفاوية التائية يسمى «معقد مستقبلة الخلايا التائية (TCR)». عند ارتباط المستضد بمستقبلة الخلايا اللمفاوية تقترب البروتينات الناقلة للإشارة الخاصة بمعقد المستقبلة من بعضها، ويتلو ذلك تفعيل نسخ transcription العديد من الجينات وإنتاج الكثير من البروتينات التي تتواسط استجابات الخلايا اللمفاوية.

•توجد الأضداد على شكل مستقبلات غشائية على الخلايا البائية أو بالشكل المفرز، في حين أن مستقبلة الخلايا التائية تكون غشائية فقط. توجد الأضداد المفرزة في الدم والمفرزات المخاطياتية حيث تعمل الدفاع ضد الأحياء المجهرية (تشكل الجزيئات الفعالة من المناعة الخلطية). تدعى الأضداد أيضاً الغلوبيولينات المناعية (Ig)؛ وهي تشير إلى بروتينات من الغلوبيولينات ذات قدرة مناعية. إن الأضداد كما المستقبلات الغشائية للمفاويات البائية تتعرف مستضدات العوامل الممرضة والذيفانات بوساطة المناطق المتغيرة. المنطقة الثابتة لبعض الأضداد المفرزة لها القدرة على الارتباط بجزيئات أخرى تساهم في إزالة المستضدات، هذه الجزيئات تتضمن مستقبلات توجد على البلاعم وبروتينات المتممة. وهكذا فإن الأضداد تخدم في مهام ومراحل مختلفة من الاستجابة المناعية الخلطية. تتعرف المستقبلة الغشائية للخلايا البائية المستضدات لبدء الاستجابات، وتعمل الأضداد المفرزة على تحييد (إبطال مفعول) العوامل الممرضة والذيفانات في المرحلة الفاعلة من المناعة الخلطية أو إزالتها؛ أما في المناعة المتواسطة بالخلايا فإن المهام الفاعلة المتمثلة بإزالة العامل الممرض تنجزها الخلايا التائية نفسها وكريات بيض أخرى استجابة للخلايا التائية. إن مستقبلات الخلايا التائية معنيّة فقط بتعرف المستضد وتفعيل الخلية التائية، وهذه البروتينات لا تُفرز ولا تَتَواسط مهام فاعلة (الجدول 1).

الأضداد

تتألف الجزيئة الضدية من أربع سلاسل ببتيدية، سلسلتان ثقيلتان (H) متطابقتان؛ وسلسلتان خفيفتان (L) متطابقتان، هناك في كل سلسلة منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة (الشكل 1). تجتمع السلاسل الأربع مع بعضها في جزيئة على شكل Y. كل سلسلة خفيفة ترتبط بسلسلة ثقيلة واحدة؛ وكلتا السلسلتين الثقيلتين ترتبطتان ببعضهما بروابط ثنائية الكبريت. تتكون السلسلة الخفيفة من مجال domoin متغير ومجال ثابت، والسلسلة الثقيلة تتألف من مجال متغير وثلاثة مجالات ثابتة أو أربعة، كل مجال ينثني في أشكال مميزة ثلاثية الأبعاد تدعى مجال الغلوبيولين المناعي (الشكل2، د)، ويتألف مجال الغلوبيولين المناعي من طبقتين ترتبطان ببعضهما بوساطة جسر ثنائي الكبريت، تتصل الحواف المتجاورة لكل طبقة بحلقة بارزة، هذه الحلقات تشكل المناطق المحددة التكامل الثلاث CDR المسؤولة عن تعرف المستضد. توجد مجالات الغلوبيولين المناعي في بروتينات أخرى من الجهاز المناعي وكذلك خارجه، وأغلب هذه البروتينات تتدخل في الاستجابة للمحرضات البيئية أو تلك الآتية من خلايا أخرى، تنتسب كل هذه البروتينات إلى طائفة الغلوبيولينات المناعية والتي قد تكون تطورت من جين مشترك.

يتألف الموقع الرابط للمستضد في الأضداد من مناطق متغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة حيث يوجد في كل هيكل أساسي للجزيئة الضدية موقعان متماثلان رابطان للمستضد (انظر الشكل 2). كل منطقة متغيرة من السلسلة الثقيلة (تسمى VH) أو من السلسلة الخفيفة (تسمى VL) تحوي ثلاث مناطق فائقة التغير (CDRs). إن أشد المناطق تغيراً من هذه المناطق الثلاث هي CDR3؛ وهي تتوضع في منطقة الوصل بين المنطقة المتغيرة والثابتة، والمتوقع من هذا التغير أنCDR3 هي المساهمة الكبرى في ربط المستضد.

(الشكل 2): ربط المستضد بالضد. هذا نموذج من مستضد بروتيني يرتبط بجزيئة ضدية يظهر كيف أن الموقع الرابط للمستضد يستطيع أن يستوعب الجزيئات الكبرى بشكلها الفطري المطوي. السلاسل الثقيلة للضد تظهر بالأحمر والسلسلة الخفيفة تظهر باللون الأصفر والمستضد باللون الأزرق.

حُددت الأجزاء المتميزة وظيفياً من الجزيئات الضدية في البداية اعتماداً على الشدف fragment الناجمة من تجزئة البروتينات. تشكل المنطقة من الضد التي تحوي كامل السلسلة الخفيفة بمجاليها الثابت والمتغير والمرتبطة بالمجال المتغير والمجال الأول الثابت من السلسلة الثقيلة؛ الجزء الضروري من الضد لتعرف المستضد؛ لذلك سمي بالمنطقة الرابطة للمستضد Fragment antibody – Binding (Fab)، وما تبقى من مجالات السلاسل الثقيلة تشكل المنطقة Fragment crystaltine (Fc) والتي تميل إلى التبّلر في المحلول. في كل جزيئة ضدية يوجد منطقتان fab متطابقتان تربطان المستضد ومنطقة واحدة Fc مسؤولة عن أغلب النشاطات البيولوجية والفاعلة للأضداد. يوجد منطقة مرنة تدعى المنطقة المفصلية hinge region بين منطقة Fabوالمنطقة Fc، وهي تسمح بحركة منطقتي Fab على نحو مستقل الواحدة عن الأخرى.

ثمة خمسة أنماط من السلاسل الثقيلة؛ وتدعى µ،d ، g، e، α؛ وهي تختلف فيما بينها بالمناطق الثابتة، ولدى الإنسان أربعة أنواع فرعية من السلسلة الثقيلة g؛ واثنتان من السلسلة الثقيلة α. تقسم الأضداد إلى أصناف class أو أنماط أسوية isotype؛ وتسمى بحسب نوع السلسلة الثقيلة التي تمتلكها (IgG، IgM،IgA ، IgE، (IgD، يمتلك كل منها مواصفات فيزيائية وبيولوجية مختلفة ومهام فاعلة. تمتلك الخلايا البائية البكر- والتي هي خلايا ناضجة لم تلتقِ المستضد- مستقبلات غشائية (مرتبطة بالغشاء) من صنف IgM وIgD، أما بعد التحريض بالمستضد وباللمفوميات التائية المساعدة فإن نسيلة الخلية البائية النوعية تتكاثر وتتمايز إلى ذرية من الخلايا المنتجة للأضداد، بعض من ذراري الخلايا البائية التي تحملIgM وIgD قد تفرز الضد IgM، في حين أن ذراري أخرى من الخلية البائية ذاتها قد تنتج أصنافاً ضدية أخرى، وهذا التبدل في إنتاج الأصناف يدعى بالانقلاب الصنفي للسلسلة الثقيلة heavy chain class awitching. على الرغم من أن المنطقة الثابتة من السلسلة الثقيلة قد تنقلب خلال الاستجابات المناعية الخلطية؛ لكن كل نسيلة من الخلايا البائية تحافظ على نوعيتها؛ لأن المنطقة المتغيرة لا تتبدل.

يدعى نمطا السلسلة الخفيفة: كابا ولامدا؛ وتختلفان فيما بينهما بالمناطق الثابتة. كل خلية بائية إما أن تكون من السلسلة كابا وإما من السلسلة لامدا؛ ولكن ليس من الاثنتين معاً. كل نمط من السلسلة الخفيفة قد يشكل معقداً مع أي نمط من السلسلة الثقيلة في أي جزيئة ضدية. تبقى السلسلة الخفيفة ثابتة خلال حياة كل نسيلة من الخلايا البائية بغض النظر إذا ما حدث الانقلاب الصنفي للسلسلة الثقيلة أم لا.

ربط المستضدات بالأضداد:

إن الأضداد قادرة على ربط مجموعة متنوعة من المستضدات بما فيها الجزيئات الكيميائية الصغيرة والكبيرة، والسبب في ذلك هو أن العرى الرابطة للمستضد في المناطق المحددة التكامل CDRs في الجزيئة الضدية يمكنها أن تجتمع لتشكل شقوقاً تتسع للجزيئات الصغيرة أو سطوحاً أكثر امتداداً لتحتوي الجزيئات الكبيرة كالبروتينات (الشكل 2).

تسمى مواقع المستضدات البروتينية التي يتم تعرفها من قبل الأضداد بالمحددات determinant أو الحواتم epitope. يتم تعرف حواتم مختلفة من المستضدات البروتينية اعتماداً على سلسلة من الحموض الأمينية (حواتم خطية) أو اعتماداً على الشكل (حواتم جزيئية).

تعرف الألفة affinity بأنها القوة الرابطة المتشكلة بين السطح الرابط للمستضد من ضد معين وبين حاتمة واحدة من المستضد، غالباً ما يعبر عن هذه الألفة بثابتة التفكك (Kd)، كلما كانت ثابتة التفكك منخفضة كانت الألفة عالية. أغلب الأضداد الناتجة من الاستجابة المناعية الأولية تمتلك ثابتة تفكك عالية؛ أي إن إلفتها ضعيفة، لكن التحريض المتكرر المتمثل بالاستجابة المناعية الثانوية يزيد الألفة، هذه الزيادة في قوة ربط المستضد تدعى بنضوج الألفة. كل جزيئة منIgG ، IgD وIgE تمتلك موقعين رابطين للمستضد. الضد المتشكل تجاه أحد المستضدات يمكن أن يربط مستضدات مشابهة له في التركيب. يسمى ارتباط الأضداد بالحواتم المتشابهة بتفاعل التصالب.

إن جزيئات الأضداد (المرتبطة بالغشاء) في الخلايا البائية ارتباطاً غير متكافئ بجزيئين بروتينين غشائيين يدعيان Igβ ،Igα؛ حيث يشكلان مع الجزئية الضدية معقد المستقبلة BCR complex. عندما تتعرف مستقبلة الخلايا البائية المستضد فإنIgα وIgβ تنقل الإشارة إلى داخل الخلية البائية ويبدأ تفعيل هذه الخلية.

الأضداد وحيدة النسيلة:

إن إدراك أن نسيلة واحدة من الخلايا البائية تصنع ضداً بنوعية واحدة فقط هي حقيقة تم استثمارها لإنتاج الأضداد وحيدة النسيلة، وهو واحد من أهم التطورات التقنية في علم المناعة نجم عنه تطبيقات بعيدة المدى في الطب السريري والبحثي. لإنتاج الأضداد وحيدة النسيلة يتم الحصول على الخلايا البائية من حيوان تم تمنيعه بوساطة مستضد؛ بيد أن هذه الخلايا قصيرة العمر في الزجاج؛ لذلك تدمج مع خلايا من الورم النقوي (ورم اللمفوميات البلازمية) التي تستطيع أن تتوالد إلى ما لا نهاية في الأوساط الزرعية (الشكل 3). تفتقر الخلايا الورمية النقوية إلى إنزيم معين كي تنمو وتتراكم؛ ولكنها لا تنمو بوجود بعض الأدوية السامة، أما الخلايا المدمجة والتي تحوي نواة الخلية الورمية إضافة إلى نواة الخلية البائية فإنها تنمو بوجود هذه الأدوية؛ لأن الخلايا البائية تعد مصدراً للإنزيم المفقود. وهكذا بدمج هاتين المجموعتين من الخلايا وزرعها بوجود هذا الدواء يمكن أن تنمو هذه الخلايا المدمجة وتدعى الخلايا الهجينة hybridomas. تنمو هذه الخلايا باستمرار لكونها امتلكت خاصية عدم التموت من الخلايا الورمية. وهكذا يمكن اختيار خلية واحدة من هذه الخلايا الهجينة والمنتجة للضد النوعي المرغوب فيه؛ وكذلك يمكن إكثارها. هذه الأضداد المستمدة من نسيلة خلية بائية واحدة تشكل أضداداً متجانسة وحيدة النسيلة، وهذا يعني افتراضياً أنه يمكن إنتاج أضداد وحيدة النسيلة تجاه أي مستضد.

(الشكل 3): تولُّيد generation (تصنيع) الخلايا الهجينة والأضداد وحيدة النسيلة: تدمج الخلايا الطحالية من فأر جرى تمنيعه بمستضد معلوم مع خلايا من خط خلوي من ورم نقوي فأري والتي لا تستطيع بذاتها تصنيع الأضداد، ثم توضع الخلايا الهجينة في وسط مناسب يسمح فقط لها بالبقاء، فتتكاثر كنسيلة خلوية وحيدة، وتقوم بإنتاج الأضداد النوعية المطلوبة وحيدة النسيلة بكميات كبيرة، وذلك بعد استكثارها.

تُولّد (تُصَّنع) معظم الأضداد وحيدة النسيلة بدمج خلايا بائية من فئران ممنعة تجاه مستضد ما مع خلايا من فئران مصابة بالورم النقوي، ولكن لا يمكن إعطاء الأضداد المولدة بهذه الطريقة إلى الإنسان لعدة مرات، إذ أن جهازه المناعي سيَعُّد هذه الأضداد مستضدات غريبة ويثير استجابة مناعية ضدها (الشكل 3). ويمكن التغلب جزئياً على هذه المشكلة بوساطة الهندسة الوراثية، إذ يتم الاحتفاظ بالمنطقة V (المتغيرة) من الأضداد الفأرية وحيدة النسيلة، واستبدال الأجزاء الأخرى من هذه الأضداد بأضداد بشرية، حيث تصبح هذه الأضداد (مؤنسنة) ومناسبة للاستخدام عند البشر. ومع ذلك فإن الاستخدام المديد لهذه الأضداد قد يثير ضدها ارتكاساً مناعياً.

حالياً يجري تصنيع أضداد وحيدة النسيلة باستخدام تقنيات تأشيب الـ DNA، وذلك لاستنساخ أضداد بشرية مرمزة في الـ DNA، وبالنوعية المطلوبة.

كذلك استخدمت مقاربة أخرى في تصنيع الأضداد وحيدة النسيلة وذلك بغرس جينات بشرية مرمزة لإنتاج الأضداد في الفئران، فأمكن الحصول على أضداد بشرية وحيدة النسيلة في هذه الفئران (الشكل 3).

مستقبلات الخلايا التائية للمستضد:

إن مستقبلة الخلايا التائيةTCR التي تتعرف المستضدات الببتيدية المقدمة في جزيئات MHC هي بروتين مرتبط بالغشاء يتألف من سلسلتين α وβ. تحوي كل سلسلة فيها منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة (الشكل 4). تشابه كل من المنطقة المتغيرة والثابتة تلك الموجودة في الغلوبيولين المناعي. يوجد في المنطقة المتغيرة لكل سلسلة من هذه المستقبلة ثلاث مناطق مفرطة التغير أو مناطق محددة التكامل يقابل كل منها حلقة في المنطقة المتغيرة. كما في الأضداد فإن CDR3 هي أكثر المناطق تبدلاً بين المستقبلات التائية المختلفة.

(الشكل 4): تركيب مستقبلة الخلايا التائية ((TCR. شكل تخطيطي للمستقبلة TCRαβ (اليسار) يظهر المجالات في مستقبلة خلية تائية نموذجية نوعية للمعقد ببتيد MHC –. الجزء الرابط للمستضد من مستقبلة الخلية التائية يتشكل من المجالات Vα و Vβ. N تشير إلى النهاية الأمينية و C إلى النهاية الحمضية لعديد الببتيد. الشكل الشريطي (اليمين) يظهر تركيب الجزء الخارج خلوي من مستقبلة الخلية التائية كما يظهر بالتصوير الكريستالي christallog raphy.

تعرف مستقبلات الخلايا التائية TCR المستضد:

تساهم كل من السلسلة α والسلسلة β لمستقبلة الخلية التائية في التعرف النوعي للجزيئات الببتيدية المعروضة على جزيئات معقد MHC. تتعرف مستقبلة الخلية التائية المستضد كما في الخلايا البائية؛ لكنها غير قادرة على نقل الإشارة إلى الخلية التائية وحدها. ترتبط هذه المستقبلة بمجموعة بروتينات تدعى CD3 وبروتينات ZETA ζ ليشكلوا معاً «معقد مستقبلة الخلية التائية« تنقل CD3 وسلاسل ζ بعض الإشارات التي تبدأ عندما يتعرفTCR المستضد. إضافة إلى ذلك يحتاج تفعيل الخلية التائية إلى توظيف جزيئات مشاركة coreceptors هي:CD4 وCD8؛ وهي التي تتعرف أجزاء من جزيئة MHC وتنقل إشارات التفعيل.

يختلف تعرف المستضد بين الخليتين البائية والتائية بنقاط مهمة.

• تستطيع الأضداد ربط العديد من الجزيئات المختلفة ببنيتها الكيميائية وغالباً بألفة عالية، وهذا ما يجعلها قادرة على تحييد العديد من العوامل الممرضة والذيفانات التي يمكن أن توجد بتراكيز منخفضة في الدوران؛ في حين تتعرف TCRs فقط الببتيدات المقدمة بجزيئات MHC، وهذا الربط عادة ما يكون بألفة ضعيفة، وهذا قد يفسر لماذا يحتاج ارتباط الخلايا التائية بالخلايا المقدمة للمستضد إلى دعمه بجزيئات التصاق سطحية إضافية.

• 5-10 ٪ من الخلايا التائية في الجسم تحمل مستقبلات مكونة من سلاسل Gamma g وسلاسلDelta dالتي تشبه من ناحية التركيب المستقبلة TCR αβ؛ ولكن تمتلك خصائص نوعية مختلفة جداً.

• قد تتعرف المستقبلة gd مستضدات بروتينية وغير بروتينية لا تعرض عادة على جزيئات MHC التقليدية. توجد الخلايا التائية gd بوفرة في الظهارات، وهذا يشير إلى أن لهذه الخلايا دوراً في تعرف عوامل ممرضة توجد عادة على السطوح الظهارية. هناك زمر subunit أخرى من الخلايا التائية- وتؤلف أقل من 5٪ من كل الخلايا التائية -تبدي واسمات الخلايا marker القاتلة الطبيعية؛ وتدعى بالخلايا القاتلة الطبيعية التائية (الخلايا NK-T).

تطور المخزون المناعي:

بعد أن تمت مناقشة تركيب مستقبلات اللمفاويات البائية والتائية للمستضد؛ وكيف تتعرف هذه المستقبلات المستضدات؛ يطرح السؤال التالي: كيف يتم إنتاج هذا التنوع الكبير لهذه المستقبلات؟ اعتماداً على نظرية الانتقاء النسيلي التي تفترض أن هناك العديد من نسائل اللمفاويات بنوعيات مختلفة قد تصل إلى 109؛ وأن هذه النسائل تتشكل قبل أن تلتقي المستضد، كيف يمكن ذلك ولا يوجد ما يكفي من الجينات في جينوم الإنسان حتى يرمِّز لكل مستقبلة ممكنة بجين مختلف؟ في الواقع طورت المنظومة المناعية ﺁليات من أجل الحصول على هذا التنوع الهائل في المستقبلات بالاعتماد على عدد محدود من الجينات، وإن تطور هذه المستقبلات مرتبط ارتباطاً وثيقاً بمراحل نضج الخلايا اللمفاوية.

الهدف الرئيسي لنضج الخلايا اللمفاوية هو إنتاج أكبر عدد ممكن من الخلايا تملك مستقبلات مختلفة للمستضد (بحيث يكون مستقبلة واحدة خاصة بكل خلية)؛ ثم الاحتفاظ بالخلايا ذات المستقبلات الصالحة. ما إن يتم ظهور هذه المستقبلات (عادة عدة مليارات) على اللمفاويات قيد التطور حتى تبدأ عمليات انتقائية لتعزز بقاء الخلايا الحاملة للمستقبلات الصالحة على قيد الحياة؛ وإزالة تلك التي لا تستطيع تعرف المستضدات أو تلك التي تملك القدرة على التسبب في الأذى. فيما يلي عرض لكل من هذه النقاط:

تطور الخلايا اللمفاوية:

يبدأ تطور الخلايا اللمفاوية من الخلايا الجذعية في نقي العظم حيث تتطور طلائع الخلايا المولدة للدم إلى ذراري الخلايا البائية والتائية. يعدّ تكاثر هذه الطلائع وإعادة الترتيب وظهور جينات مستقبلات المستضد وبدء عملية الانتقاء ضرورياً لحفظ الخلايا التي يحتمل أن تحمل مستقبلات مفيدة؛ وكذلك لإكثارها؛ (الشكل 5). هذه المراحل مشتركة بين الخلايا البائية والتائية مع أن اللمفاويات البائية تنضج في نقي العظم؛ والخلايا التائية تنضج في غدة التوتة. كل عملية من هذه العمليات التي تحدث خلال نضج الخلايا اللمفاوية تؤدي دوراً خاصاً في تشكيل مخزون الخلايا اللمفاوية.

(الشكل 5): مراحل نضج الخلايا اللمفاوية. تمر الخلايا البائية والخلايا التائية خلال نضجها عبر دورات من التكاثر والتعبير عن بروتينات المستقبلات من خلال التأشيب الجيني. الخلايا التي تفشل في التعبير عن مستقبلات عاملة وسليمة تموت بالموت الخلوي المبرمج؛ لأنها لم تتلق إشارات كافية للبقاء على قيد الحياة suruival. في نهاية العملية تمر الخلايا بمرحلة الانتقاء الإيجابي والسلبي. الخلايا اللمفاوية المعروضة في الشكل قد تكون خلايا بائية أو تائية.

• يرافق التزام الخط الخلوي لنسل الخلايا البائية أو التائية التغيرات التي تحدث في طلائع الخلايا اللمفاوية المشتركة في نقي العظم. تتضمن هذه التغيرات تفعيل العديد من عوامل الاستنساخ النوعية لنسل هذه الخلايا.

• تخضع الخلايا اللمفاوية غير الناضجة للتكاثر على عدة دورات خلال عملية نضجها، وهذا التكاثر للخلايا اللمفاوية قيد التطور ضروري للتأكد من أن عدداﹰ كافياﹰ من الخلايا سيكون متوفراﹰ ليحمل مستقبلات المستضد الصالحة والناضجة وظيفياﹰ. يحرض عاملُ النمو الإنترلوكين 7 (IL-7) -الذي تنتجه خلايا اللحمة في نقي العظم وغدة التوتة- بقاء سليفات الخلايا اللمفاوية على قيد الحياة وتكاثرها تكاثراً قياسياً.

يحافظ IL-7 ويزيد عدد سلائف الخلايا اللمفاوية وذلك قبل أن تظهر مستقبلات المستضد، وهكذا يتشكل تجمع pool كبير من الخلايا التي يمكن فيها إنتاج مستقبلات متنوعة للمستضدات. هذه المرحلة هي نقاط تفتيش للجودة في الخلايا اللمفاوية المتطورة بحيث تضمن الاحتفاظ بالخلايا ذات المستقبلات الفعالة وظيفياً.

• يتم انتقاء الخلايا اللمفاوية بعدة مراحل خلال عملية نضجها وذلك للحفاظ على نوعيات مفيدة. يعتمد الاختيار على وجود مكونات مستقبلة المستضد وما هي المركبات التي يتعرفها، لذلك فإن وجود نقاط تفتيش ضروري بحيث يتم فقط انتقاء الخلايا الحاملة لمستقبلات فعالة وظيفياً؛ إذ يتم انتقاؤها لتبقى على قيد الحياة وتتكاثر. إن سليفات الخلايا اللمفاوية والخلايا اللمفاوية غير الناضجة التي تفشل في التعبير عن مستقبلة للمستضد تموت بطريقة الموت الخلوي المبرمج (الشكل7). من أجل الحفاظ على الخلايا التائية التي ستكون فعالة وظيفياً يتم انتقاء الخلايا التائية غير الناضجة للبقاء على قيد الحياة فقط إذا تعرفت جزيئاتMHC في التوتة. هذه العملية تدعى بالانتقاء الإيجابي positive selection، وتضمن أن الخلايا التي أتمت النضج ستكون قادرة على أن تتعرف المستضدات المعروضة على جزيئاتMHC ذاتها الموجودة على الخلايا المقدمة للمستضد. هناك مستقبلات أخرى تستطيع تعرف المستضدات الذاتية، لذلك يوجد عملية انتقاء أخرى مطلوبة لإزالة هذه الخلايا التي يحتمل أن تكون خطرة؛ ومن ثمّ منع تطور استجابات مناعية ذاتية. الآليات التي تزيل الخلايا البائية والتائية التي تتفاعل بقوة مع مستضدات الذات تكوِّن الانتقاء السلبي negative selection. إن عمليات نضج الخلايا اللمفاوية البائية والتائية وانتقائها تتشارك ببعض المواصفات ولكن تختلف في العديد منها أيضاﹰ. وفيما يلي بداية عرض للحدث المركزي المشترك لكلتا النسيلتين؛ وهو إعادة التجميع والتعبير عن جينات مستقبلات المستضدات.

إنتاج مستقبلات متنوعة:

يبدأ تكوين الجينات الفعالة التي ترمِّز لمستقبلات الخلايا اللمفاوية البائية والتائية بإعادة التجميع الجسدي للقطع segment الجينية التي ترمِّز للمناطق المتغيرة من المستقبلات؛ يتم حدوث التنوع خلال هذه العملية.

إعادة التجميع recombination (التأشيب) وظهور جينات المستقبلات:

يرافق التزام طليعة اللمفاوية لتصبح خلية بائية إعادة تجميع (تأشيب) قطع جينية منتقاة على نحو عشوائي من موقع جينات السلسلة الثقيلة للغلوبيولين المناعي. كما أن إعادة تجميع جينات السلسلة α والسلسلة β في اللمفاويات التائية T يتبع بالطريقة ذاتها.

آليات إعادة تأشيبV (D) J :

يتواسط إنزيم نوعي يدعى إنزيم التجميع recombinase إعادة التجميع الجسدي للقطع الجينية V وJ، أو V، D، J،. يتعرف هذا الإنزيم سلاسل من الدنا توجد على جانبي القطع الجينية J، D، V للمستقبلة. نتيجة لهذا التعرف يجلب إنزيم التجميع قطعتين من جينات الغلوبيولين المناعي أو جينات مستقبلة الخلية التائية إلى القرب من بعضهما ويشطر الدنا في مواقع نوعية. يتم ظهور إنزيم التجميع للقطع VDJ فقط في الخلايا اللمفاوية البائية والتائية غير الناضجة. على الرغم من أن الإنزيم ذاته يتواسط إعادة تجميع جينات الغلوبيولينات المناعية كلها ومستقبلة الخلية التائية فإن الجينات السليمة للسلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للغلوبيولينات المناعية يعاد ترتيبها ويتم ظهورها فقط على الخلايا البائية؛ في حين أن السلسلتين α و β لمستقبلة الخلية التائية يعاد ترتيبها ويتم ظهورها فقط على الخلايا التائية.

إنتاج أشكال متنوعة من مستقبلات المستضد

ينتج التنوع في المستقبلات نتيجة تجميع مختلف للقطع الجينية V، D وJ في نسائل مختلفة من الخلايا اللمفاوية ويدعى بالتنوع التجميعي (التأشيبي) combinatorial diversity، وكذلك بإحداث تغيرات في التسلسل النكليوتيدي بمناطق الوصل بين القطع المجمعةV ،D وJ (يدعى بالتنوع الوصلي junctional diversity). إن التنوع التجميعي محدد بعدد قطع الجين المتوفرة من كل من: V، D وJ؛ لكن التنوع الوصلي على الأغلب غير محدود. ينجز التنوع الوصلي بآليات ثلاث تقود إلى تشكيل تسلسلات أكثر من تلك الموجودة في الجينات:

نتيجة لهذه الآليات فإن التسلسل النكليوتيدي للدنا في موقع تجميع جينات JDV في الضد G، أو فيTCR في نسيلة لمفاوية واحدة يختلف عن تجميع جينات JDV في الضدG أو في TCR في كل النسائل الأخرى. هذه التسلسلات الوصلية مع القطع DوJ ترمز لحموض أمينية للحلقة CDR3أكثر المناطق الأكثر تغيراﹰ بين CDRs وأكثرها في تعرف المستضد، وهكذا فإن التنوع الوصلي يزيد من التنوع في الأجزاء من الضد ومستقبلات الخلايا التائية التي تتعرف المستضد. في عملية تكوين التنوع الوصلي قد ينتج العديد من الجينات تسلسلات؛ لكن دون من أن ترمز لبروتينات؛ ومن ثم هي عديمة الفائدة. وهذا هو الثمن الذي تدفعه المنظومة المناعية لخلق التنوع الهائل للمستقبلات، وبسبب هذا الخطر من تشكل هذه الجينات غير الفعالة فإن عملية نضج الخلايا اللمفاوية لديها نقاط تفتيش يسمح عندها فقط للمستقبلات المفيدة بأن يتم اختيارها لتبقى على قيد الحياة.

نضج الخلايا اللمفاوية البائية وانتماؤها

يحدث نضج الخلايا اللمفاوية في نقي العظم وخاصة. طلائع اللمفاويات التي التزمت الخط البائي تعطي عدداﹰ كبيراً من سليفات الخلايا البائية تدعى طلائع الخلايا البائية cells B –Pro. يتضمن النضج الذي يتلو ذلك تعبير جين المستقبلة والانتقاء.

المراحل الباكرة من نضج الخلايا البائية: يتم إعادة ترتيب موقع السلسلة الثقيلة أولاً. الخلايا التي تكون قادرة على صنع بروتين السلسلة الثقيلة μ فقط يتم اختيارها للبقيا، وتدعى سليفة الخلايا البائية pre-B.

في البداية تبدأ هذه الخلايا بترتيب جينات السلسلة الثقيلة للغلوبيولين المناعي. الخلايا التي تنشىء ترتيباً مُنْتجاً JDV في موقع السلسلة الثقيلة تتطور إلى سليفات الخلايا البائية، وتعرف بوجود بروتين السلسلة الثقيلة μ للغلوبيولين المناعي في الهيولى خاصة. يظهر بعض من بروتين μ على سطح الخلية بالارتباط ببروتينين إضافيين غير متغيرين يدعيان بالسلاسل الخفيفة البديلة؛ لأنها تشبه السلاسل الخفيفة وترتبط بالسلسلة الثقيلة μ. معقد السلسة μ مع السلسلة الخفيفة البديلة يرتبط بالجزيئات الناقلة للإشارة Igα و Igβ ويتشكل «معقد مستقبلة سليفة الخلية البائية« (Pre-BCR).

دور معقد مستقبلة سليفة الخلية البائية Pre-BCR في نضج الخلايا البائية: يؤدي هذا المعقد أدوراﹰ أساسية في نضج الخلايا البائية.

• يصدر عن هذا المعقد إشارات تؤدي إلى بقيا survival وتكاثر نسل الخلايا البائية التي نجح فيها إعادة ترتيب موقع السلسلة الثقيلة. هذه أول نقطة مراقبة في تطور الخلايا البائية حيث يتم انتقاء «سليفات الخلايا البائية« التي تبدي express السلسلة الثقيلة μ الفعالة وظيفياً. (وهي مكون أساسي من مكونات سليفة مستقبلة الخلية البائية والخلية البائية). أما سليفات الخلايا البائية التي تفشل في تشكيل البروتين μ فلا يمكنها أن تتلقى إشارات البقاء وتموت بالموت الخلوي المبرمج.

• إن الإشارات الصادرة عن معقد Pre-BCR هي لإيقاف عملية تأشيب جينات السلسلة الثقيلة؛ لأن كل خلية بائية يمكنها أن تعبر عن السلسلة الثقيلة فقط لأليل واحد من أصل اثنين تم توارثهما من الآباء. هذه الآلية تدعى بالاستبعاد النسيلي وتساعد على ضمان أن كل خلية تعبر (تبدي) عن مستقبلة واحدة ذات نوعية منفردة.

• توصل هذه المستقبلة إشارات تدعم بقيا survival الخلايا التي تعبر عن مستقبلة كاملة للمستضد، هذه هي نقطة المراقبة الثانية خلال عملية النضج.

إكمال نضج الخلايا البائية: الخلية البائية التي تبدي IgM فقط هي خلية غير ناضجة، قد يحدث نضجها التالي في نقي العظم أو بعد مغادرتها له والدخول إلى الطحال. مرحلة النضح النهائي تتضمن التعبير express المزدوج عن IgMوIgD. من المعلوم أن قدرة الخلايا البائية على الاستجابة للمستضدات تتطور مع تطور التعبير المشترك لـ IgM وIgD؛ لكن من غير المعروف لماذا هذا التعبير المزدوج هو ضروري لعملية التعرف؛ أي إن الخلايا البائية +IgM IgD+ هي الخلية البائية الناضجة القادرة على الاستجابة للمستضدات في الأنسجة اللمفاوية المحيطية.

انتقاء الخلايا البائية االناضجة: يعتمد انتقاء الخلايا البائية قيد التطور إيجابياً على التعبير الكامل عن مستقبلات المستضدات أساساً وليس على نوعية تعرف هذه الخلايا. يتحسن مخزون الخلايا البائية لاحقاﹰ بالانتقاء السلبي الذي يستبعد الخلايا التي يحتمل أن تكون خطرة؛ لأنها تستطيع الارتكاس تجاه العديد من المستضدات الذاتية واسعة الانتشار. قد تنتهي حياة بعض الخلايا البائية التي تلتقي المستضد في نقي العظم بالاستماتة Apoptosis، وهذا يدعى الخبن deletion. إن أغلب المستضدات الموجودة في النقي هي عادة مستضدات ذاتية يعبر عنها بوفرة في الجسم كبروتينات الدم والجزيئات المشتركة بين كل الخلايا، لذلك فإن الانتقاء السلبي يزيل الخلايا الخطرة التي قد ترتكس تجاه البروتينات الذاتية الشائعة خاصة. يتم الانتقاء الإيجابي لمخزون الخلايا البائية إذا أبدت مستقبلات سليمة، في حين يتم الانتقاء السلبي للتخلص من المستقبلات التي تتعرف بقوة المستضدات الذاتية. يتبقى بعد عمليات الانتقاء هذه مجموعة كبيرة من الخلايا البائية الناضجة القادرة على تعرف أغلب العوامل الممرضة التي يمكن أن تصادفها.

تحت مجموعات الخلايا البائية الناضجة:

أغلب الخلايا البائية الناضجة تسمى بالخلايا البائية الجريبية؛ لأنها توجد في العقد اللمفية وجريبات الطحال. الخلايا البائية في المنطقة الهامشية التي توجد في محيط الجريبات الطحالية تتطور من طلائع الخلايا البائية ذاتها؛ التي تتطور منها الخلايا البائية الجريبية. الخلايا البائية B1 مجموعة متميزة توجد في الأعضاء اللمفية وجوف الصفاق، وقد تتشكل أبكر من سابقتها ومن طلائع مختلفة. وسيبحث دور هذه المجموعات من الخلايا البائية في بحث الاستجابة الخلطية.

نضج الخلايا اللمفاوية التائية وانتقاؤها:

تهاجر طلائع الخلايا التائية من نقي العظم إلى التوتة حيث تحصل هناك كامل عملية النضج (الشكل 6). إن عملية نضج الخلايا التائية لها بعض الصفات المنفردة والتي تعود أساساً إلى اختلاف نوعية ما تحت مجموعات الخلايا التائية للببتيدات المعروضة على الجزيئات المختلفة لصفوف معقد التوافق النسيجي الكبير.

(الشكل ٦): مراحل نضوج اللمفاويات التائية المقيدة بمعقد التوافق النسيجي الكبير: يجري نضوج اللمفاويات التائية في التوتة عبر خطوات متتالية يحددها التعبير عن المستقبلات المشاركة CD4 و CD8. ففي البداية [في مرحلة سليفة الخلايا التائية سلبية القطبية] يتم التعبير عن السلسلة β (بيتا) لمستقبلات الخلية التائية، بينما يتم التعبير عن المستقبلات كاملة في الخلايا ثنائية الايجابية. يؤدي النضج التالي إلى تطور سليفة الخلايا التائية إلى خلايا ناضجة وحيدة القطبية (إما CD4+ أو CD8+). يؤدي الفشل في التعبير عن مستقبلات المستضد في أي مرحلة إلى موت الخلية بوساطة الموت الخلوي المبرمج.

المراحل الباكرة من نضج الخلايا اللمفاوية التائية

أغلب طلائع الخلايا التائية غير الناضجة في التوتة تدعى طلائع الخلايا التائية PRO - T CELL أو الخلايا التائية ثنائية السلبية؛ وذلك لعدم امتلاكها المستقبلات المشاركةCD4 أو CD8. تتكاثر هذه الخلايا رئيسياً تحت تأثير الإنترلوكين 7 المفرز في التوتة. يعاد تجميع جينات β TCR في بعض هذه الخلايا ثنائية السلبية بإنزيم تجميع VDJ.

إذا نجح تجميع الـ VDJ في واحد من الموقعين الموروثين وتم تركيب السلسلة بيتا لمستقبلة الخلية التائية فسوف تظهر هذه السلسلة على سطح الخلية مرتبطة ببروتين ثابت (غير متبدل) لتشكيل معقد مستقبلة سليفة الخلية التائية، أما إذا فشل التجميع فستموت الخلية. ينقل معقد سليفة Pre-TCR ينقل إشارات إلى داخل الخلية في لحظة تشكله مشابهة لما ينقله Pre – BCR في الخلايا البائية قيد التطور، وهذه الإشارات تساهم في التكاثر والبقيا كما تعزز إعادة تجميع جينات السلسلة α. إن فشل التعبير عن السلسلة α ومن ثم فشل التعبير عن كامل المستقبلة TCR يؤدي إلى موت الخلية. الخلية التي تعبر عن المستقبلة الكاملة تحيا وتمتلك إضافة إلى المستقبلة كلاً من المستقبلات المشاركة CD4 وCD8، وتدعى هذه الخلايا بالخلايا التائية ثنائية الإيجابية أو (الخلايا التيموسية ثنائية الإيجابية).

انتقاء الخلايا التائية الناضجة: تبدي النسائل المختلفة من الخلايا التائية ثنائية الإيجابية مستقبلات مختلفة. إذا كانت مستقبلة الخلية التائية تتعرف جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير MHC الذاتية في التوتة والتي تكون محملة ببتيد ذاتي؛ وإذا كان هذا الارتباط بألفة منخفضة أو متوسطة يتم انتقاء هذه الخلية التائية للبقاء. والخلية التائية التي لا تتعرف جزيئة MHC في التوتة تموت بالموت الخلوي المبرمج لأنها ستكون خلايا غير مفيدة؛ إذ إنها ستكون غير قادرة على رؤية جزيئاتMHC المرتبطة بالمستضدات لدى الشخص الحامل لها. هذه العملية في انتقاء الخلايا التائية تسمى بالانتقاء الإيجابي.

خلال عملية الانتقاء الإيجابي تحافظ الخلايا التي تستطيع مستقبلاتها تمييز ببتيدات الـ MHC–I على التعبير عن المستقبلة المشاركة CD8 وتفقد التعبير عن المستقبلة المشاركة CD4، وعلى العكس من ذلك فإن الخلية التي تستطيع تعَّرف وتمييز ببتيدات جزيء الـ MHC-II تستمر في التعبير عن المستقبلة المشاركة CD4 وتفقد التعبير عن CD8. ونتيجة لذلك تصبح الخلايا التائية وحيدة الإيجابية فهي إما أن تمتلك CD4 (وتدعى CD4+) ومقيدة بالارتباط والتعامل مع MHC-II فقط، أو تملك CD8 (تدعى CD8+) ومقيدة بالتعامل مع MHC-I فقط.

وخلال عملية الانتقاء الإيجابي هذه تصبح الخلايا التائية منفصلة وظيفياً أيضاً، فالخلايا التائية CD8+ تصبح قادرة على أن تصبح خلايا سامة عند تفعيلها، بينما تصبح الخلايا CD4+ خلايا مساعدة.

الخلايا التائية ثنائية الإيجابية إذا لم تتمايز إلى CD4+ أو CD8+ تموت بالموت الخلوي المبرمج في التوتة، وهذا ما يدعى الانتقاء السلبي وهو يفيد في إزالة الخلايا التائية التي يمكن أن ترتكس ارتكاساً مؤذياً ضد البروتينات الذاتية التي يعبر عنها في التوتة. ويبدو من المستغرب أن كلاً من الانتقاء الإيجابي والانتقاء السلبي تتواسط نفس المجموعة من المعقدات المكونة من ببتيدات ذاتية مرتبطة مع MHC، إذ أن التوتة تحوي فقط جزيئات MHC ذاتية مرتبطة مع ببتيدات ذاتية، في حين تتركز ببتيدات العوامل الممرضة في الأعضاء اللمفاوية المحيطية ولا تميل إلى الدخول إلى التوتة.

والتفسير الأرجح لعملية الانتقاء هو أنه إذا كان تعرف مستقبلة الخلية التائية إلى المعقد المكون من الببتيدات الذاتية والـ MHC ضعيفاً فسيتم الابقاء على أنسال هذه الخلايا ويحدث الانتقاء الإيجابي، بينما يتم التخلص من الخلايا التي تتعرف بقوة (بشراهة) إلى المعقدات المكونة من الببتيدات الذاتية و MHC وهذا هو الانتقاء السلبي.

أما إذا ما سمح لهذه الخلايا (التي تتعرف بقوة إلى الببتيدات الذاتية) بالنضج والبقاء ولم يتم استبعادها فسيؤدي ذلك إلى ارتكاسها ضد المستضدات الذاتية وحدوث أشكال مختلفة من أمراض المناعة الذاتية. لذا وجب استبعاد هذه الخلايا أثناء نضج اللمفاويات التائية في التوتة.

كما هو الحال في الخلايا البائية فإن قدرة الخلايا التائية لتعرف المستضدات الغريبة يعتمد على تشكيل مخزون متنوع من مستقبلات المستضدات. الخلايا التائية التي تتعرف بضعف المستضدات الذاتية في التوتة قد تستجيب بقوة وترد على مستضدات العوامل الممرضة في المحيط.

الخلاصة

٭ في المناعة التلاؤمية الجزيئات المسؤولة عن التعرف النوعي للمستضدات هي الأضداد ومستقبلات الخلية التائية.

٭ الأضداد (تدعى أيضاً بالغلوبيولينات المناعية) قد تُنتج كمستقبلات غشائية للخلايا البائية أو كبروتينات مفرزة من الخلايا البائية المحرَّضة بالمستضد والتي تمايزت إلى خلايا بلازمية مفرزة للأضداد. الأضداد المفرزة هي الجزيئات الفاعلة للمناعة الخلطية والقادرة على تحييد العوامل الممرضة والذيفانات وإزالتها بآليات فاعلة متعددة.

٭ مستقبلات الخلايا التائية غشائية ولا تُفرَز.

٭ الهيكل الأساسي للأضداد مكون من سلسلتين ثقيلتين متماثلتين وسلسلتين خفيفتين متماثلتين تشكل معقداً مرتبطاً بروابط ثنائية الكبريت. كل سلسلة مكونة من منطقة متغيرة (V) وهي الجزء الذي يتعرف المستضد، ومنطقة ثابتة (C) توفر ثبات التركيب. كما تقوم سلاسلها الثقيلة بالوظائف الفاعلة للأضداد. المنطقة المتغيرة لكل من السلسلة الثقيلة والخفيفة تشكلان معاً الموقع الرابط للمستضد، وهكذا فإن الهيكل الأساسي يمتلك موقعين متماثلين رابطين للمستضد.

٭ تتألف مستقبلات الخلايا التائية من سلسلة α ومن سلسلة β. كل سلسلة فيها منطقة متغيرة V و أخرى ثابتة C، وكلتا السلسلتين تتشاركان في تعرف المستضد الذي هو في أغلب الخلايا التائية بببتيدات مقدمة من قبل معقد التوافق النسيجي الكبير.

٭ المناطق المتغيرة من جزيئات الغلوبيولين المناعي ومستقبلة الخلايا التائية تحوي قطعاً مفرطة التغير؛ وتدعى مناطق التكامل CDR؛ وهي الأماكن التي تلتقي المستضد.

٭ الجينات التي ترمز لمستقبلات المستضد تتألف من عدة قطع جينية منفصلة وتتجمع مع بعضها خلال مرحلة نضج الخلايا اللمفاوية. القطع الجينية للغلوبيولينات المناعية في الخلايا البائية تخضع لإعادة التجميع خلال نضج الخلية في نقي العظم، في حين تخضع القطع الجينية لمستقبلات الخلايا التائية لإعادة التجميع في التوتة.

٭ المستقبلات مختلفة النوعية يتم تشكيلها جزئياً بتجميع متفاوت من شدف (قطع) الجينات V،D ، J. تؤدي عملية التأشيب إلى التنوع في تسلسل النكليوتيدات في موقع التأشيب بإضافة نكليوتيدات في مكان الوصل أو إزالتها. يؤدي هذا التغير إلى تطوير مخزون متنوع من الخلايا اللمفاوية حيث نسائل الخلايا الناتجة تبدي مستقبلات ذات نوعيات specificities مختلفة للمستضد حيث تختلف فيما بينها بالتسلسل والتعرف، وأغلب الاختلافات تتركز في مناطق التأشيب الجيني.

٭ يتم انتقاء الخلايا اللمفاوية للبقاء في عدة نقاط مراقبة خلال عملية نضجها. الخلايا التي تمتلك مستقبلات فعالة وظيفياً هي فقط التي يتم بقاؤها وتكاثرها. إضافة إلى ذلك الخلايا اللمفاوية التائية تُنتقى انتقاءً إيجابياً لتتعرف الببتيدات المقدمة بجزيئات MHC الذاتية؛ وللتأكد من أن هذا التعرف يتم عبر جزيئات MHC المناسبة للمستقبلة المشاركة المحتفظ بها.

٭ الخلايا اللمفاوية غير الناضجة التي تتعرف بقوة المستضدات الذاتية يتم انتقاؤها سلبياً وتمنع من إكمال نضجها، وهكذا يتم التخلص من الخلايا التي قد تؤذي الأنسجة الذاتية.

فيحاء أبو فخر

التصنيف : علم المناعة

النوع : الجهاز المناعي

المجلد: المجلد الثامن عشر

رقم الصفحة ضمن المجلد : 0

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية