الفصل الأول ـ المدخل إلى علم الأدوية
فصل اول مدخل الي علم ادويه
-
المدخل إلى علم الأدويةالدواء هو كل مادة Substance ذات بنية محددة تُعطَى للمريض بقصد التخفيف من مرضه، أو شفائه، أو تسعى لوقايته من الوقوع بالمرض أو مضاعفاته.
يدخل الدواء (عنصر غريب) إلى العضوية الحية ليحدث فيها:
- التأثيرات العلاجية المفيدة والمتوقعة.
- التأثيرات غير المرغوبة: غير المفيدة (الضارة) أو المزعجة.
يجب أن يأخذ وصف الدواء للمريض بالحسبان ليس فقط التأثيرات المفيدة؛ وإنما الأخطار التي يمكن أن يحدثها في العضوية أيضاً.
فالمبدأ الأساسي في العلاج هو تحديد النسبة بين الفائدة benefit والخطر risk في أثناء وصف الدواء.
يُعدّ علم الأدوية السريري Clinical pharmacology أحد الفروع الرئيسية لعلم الأدوية، وهو يهتم بدراسة الأمور التالية عند الإنسان:
- مصير الدواء في العضوية (حرائك الدواء Pharmacokinetics).
- تأثير الدواء وآلياته (الدينامية الدوائية pharmacodynamics).
- طرائق تطبيق الأدوية وشروطها.
- التأثيرات غير المرغوبة والضارة للدواء وتواتر ظهورها والحد منها.
- الاستعمالات السريرية للدواء (الاستطبابات) وموانع الاستعمال (مضادات الاستطباب).
عند تطوير مادة لكي تصبح دواءً جديداً؛ لا بد أن تخضع هذه المادة لسلسلتين من الدراسات المتتابعة الآتية:
١- الدراسات ما قبل السريرية: تتضمن هذه السلسلة تغطية الملفات الخمسة الآتية:
- الملف التحليلي.
- الملف الغاليني (الصيدلاني).
- ملف الحرائك الفارماكولوجية عند الحيوان.
- ملف التأثيرات الفارماكودينامية عند الحيوان.
- ملف الدراسة السمية.
يشمل الملف التحليلي والغاليني دراسة تحليلية دقيقة للبنية الكيميائية للجزيئة المدروسة مع وصف كامل لخصائصها الفيزيائية والكيميائية (النقاوة وشروط الثبات والانحلالية في الماء أو في سوائل أخرى وحجم الجزيئة ودرجة الإماهة ومعامل توزع الزيت/ ماء، قيمة الـ PH/PKa والمقاومة للحرارة والضوء وطيف الإشعاع المرئي وفوق البنفسجي).
يُطلَق على الجزيئة المهيأة لتصبح دواءً المادة الفعالة، وهي التي تٌهيَّأ للاستعمال عند الإنسان.
تُحضَّر المادة الفعالة بأشكال صيدلانية مختلفة (صلبة أو سائلة أو صلبة/ سائلة) قبل بدء الدراسة السريرية.
يُحدَّد الشكل الصيدلاني المفضل نهائياً بعد الحصول على نتائج التجارب السريرية الأولى.
تُدرَس الملفات الثلاثة الأخيرة للدراسات ما قبل السريرية (الحرائك الدوائية، التأثيرات الدوائية، السمية) عند الحيوان.
تُجرَى الدراسة عند عدة أنواع حيوانية (الجرذ) أو عند الثدييات (الكلب)، كما يمكن أن تُجرَى عند الرئيسات (القرود).
تكون الدراسة على الحيوان الكامل و/ أو على الأعضاء المعزولة أو الخلايا المزروعة، ويمكن أن تُجرَى أيضاً على أجزاء من الخلايا (إنزيمات، مستقبلات).
يجرى في هذه الملفات دراسة دقيقة للخصائص الفارماكولوجية (الحرائك الدوائية، التأثيرات الدوائية). ويجب ألّا ننسى أهمية الاختلاف بين الأنواع الحيوانية للاستفادة منها سريرياً.
تُجرَى عند الحيوان دراسة التأثيرات السمية للمادة بعد استخدام وحيد للمادة (التسمم الحاد):
- يُحدَّد المقدار القاتل لـ ٥٠٪ من الحيوانات (٥٠ LD) عند نوعين على الأقل من الحيوانات (جرذ/فأر).
- يُحدَّد المقدار الأدنى المميت (MMD)؛ وذلك بتطبيق المادة بالطريق الوريدي.
تُدرَس التأثيرات السمية المزمنة للمادة بعد استخدام متكرر لها ضمن فترة محدودة من الزمن.
تُدرَس أيضاً التأثيرات المطفّرة والمشوهة والمسرطنة للمادة بعد الاستعمال المتكرر ضمن فترة زمنية طويلة نسبياً.
٢- الدراسات السريرية:
بعد الانتهاء من تغطية الملفات الخمسة السابقة للدراسة ما قبل السريرية؛ يُجرَى تحليل كامل ودقيق لجميع المعطيات، فإذا كانت إيجابية، يُنتقَل إلى الدراسة السريرية.
تشكل الدراسة السريرية للمادة ما يُعرَف بعلم الأدوية السريري (السريريات الدوائية) حيث تُقيَّم خصائص المادة المدروسة (الفعالية والتحمل والحرائك الدوائية والتأثيرات الفارماكودينامية) عند الإنسان المتطوع السليم ومن ثم المريض.
تكون الدراسة السريرية وفق أربع مراحل متتالية:
- المرحلة الأولى أو مرحلة التحمل Tolerance:
تُجرَى في هذه المرحلة التطبيقات الأولية للمادة المدروسة عند الإنسان، وهي تحتاج إلى نحو (٢٠-٥٠) شخصاً سليماً.
تُعطَى المادة المدروسة بمقادير ضئيلة تزداد تدريجياً، وذلك لتحديد المقادير القابلة للتحمل التي لا تؤدي إلى ظهور تأثيرات غير مرغوبة.
يجب عدم إعطاء المواد التي لها تأثيرات غير مرغوبة مهمة ومعروفة (كالأدوية المضادة للسرطانات) عند الأشخاص السليمين قبل أن تُطبَّق هذه المواد على المرضى.
يُحصل على المعطيات الأولية الحركية للمادة المدروسة عند المتطوعين الأصحاء بعد جمع العينات الدموية والبولية.
يُحدَّد أيضاً التأثيرات الفارماكودينامية للمادة عند المتطوعين الأصحاء.
- المرحلة الثانية أو مرحلة الفعالية Efficacy:
تُجرى الدراسة في هذه المرحلة على المرضى المتطوعين (٥٠-٣٠٠)، الذين يشكون مرضاً واضحاً، يمكن أن يتجاوب مع المادة المدروسة.
هدف الدراسة في هذه المرحلة هو:
- التحقق من الفعالية العلاجية للمادة.
- تحديد المقدار الفعال.
يجري في هذه المرحلة دراسة:
- العلاقة بين المقدار الدوائي والتأثير.
- العلاقة بين التراكيز البلازمية والتأثير.
- التحمل.
- حرائك الدواء المدروس.
- التأثيرات الجانبية الدوائية عند المرضى.
- المرحلة الثالثة أو التقرير السريري:
وهي مرحلة الدراسة السريرية الفعلية التي تُجرى على عدد كبير من المرضى المتطوعين (٢٥٠-١٠٠٠ مريض) خلال فترة طويلة نسبياً.
إن هدف الدراسة في هذه المرحلة هو دراسة العلاقة بين الفعالية والتحمل خلال فترة طويلة من الزمن، وتُجرى في هذه المرحلة دراسات مقارنة للمادة بأدوية مرجعية أو دواء موهم (غفل) placebo؛ إضافة إلى دراسة التداخلات بين المادة المدروسة وأدوية يستعملها المريض.
يمكن أن تخضع للدراسة في هذه المرحلة حالات خاصة من المرضى (طفل، مسن، المصابون بقصور كلية أو قصور كبد).
بعد الانتهاء من هذه المرحلة تقدم الجهة التي قامت بالدراسات طلباً إلى الجهة المختصة للسماح بتداول المادة المدروسة كدواء (إذا كانت جميع النتائج مرضية)؛ ومن ثم يُعطَى الترخيص باستعمال الدواء، ويبدأ تسويقه.
- المرحلة الرابعة (مرحلة المراقبة السريرية):
تلي هذه المرحلةُ مرحلةَ ترخيص الدواء أي بعد بدء استعماله على نطاق واسع.
تُجرى الدراسة في هذه المرحلة على المرضى غير المتطوعين، وهي تشكل ما يعرف بعلم الأدوية اليقظ Pharmacovigilance أو الرقابة السريرية للدواء.
يجري في هذه المرحلة تقويم الفعالية العلاجية والسلامة عند عدد كبير من المرضى في شروط الاستخدام العادية ولدى أعمار مختلفة وحالات فيزيولوجية ومرضية مختلفة.
يمكن في هذه المرحلة:
- دراسة التداخلات الدوائية بين الدواء المدروس والأدوية الأخرى.
- دراسة التداخلات بين هذا الدواء والأغذية المختلفة.
- كشف بعض الاستعمالات الجديدة وبعض التأثيرات غير المرغوبة النادرة الحدوث للدواء المدروس.
يمكن تعريف علم الأدوية اليقظ بأنه كل عمل أو فعالية أو منهج يسمح بالحصول على بيانات موثقة حول العلاقات السببية المحتملة بين الأدوية والتأثيرات غير المرغوبة أو الضارة في مجموعة من السكان.
التأثيرات غير المرغوبة للأدوية:
هي كل ارتكاس غير مرغوب أو ضار ناجم عن استعمال الدواء بالمقادير الدوائية المعتادة وذلك بهدف المعالجة أو الوقاية أو التشخيص.
آليات حدوث التأثيرات غير المرغوبة:
يُميَّز ثلاث آليات تكون منشأً لحدوث التأثيرات غير المرغوبة للأدوية؛ وذلك تبعاً لعلاقتها مع الخصائص الفارماكولوجية للأدوية:
١- تأثيرات غير مرغوبة مرتبطة مباشرة بالتأثير الفارماكولوجي (الدوائي) الرئيس للدواء (مثال: جفاف الفم بعد استعمال الأتروبينAtropine كمضاد للتشنج). ويمكن الحد من هذه التأثيرات غير المرغوبة بإنقاص مقدار الدواء.
٢- تأثيرات غير مرغوبة مرتبطة بخصائص فارماكولوجية خاصة بالجزيئة الدوائية، مثال الديازوكسيد diazoxide (الدواء الرافع لسكر الدم والخافض للضغط الشرياني المرتفع): عندما يُستعمَل رافعاً لسكر الدم يظهر الفعل الخافض للضغط الشرياني كتأثير غير مرغوب، والعكس صحيح.
٣- تأثيرات غير مرغوبة غير مرتبطة بخصائص فارماكولوجية معروفة للدواء.
يمكن الحد من ظهور هذا النوع من التأثيرات غير المرغوبة والمرتبطة بالتأثير الفارماكولوجي الرئيس بإنقاص مقدار الدواء.
ويمكن الحد من ظهور هذا النوع من التأثيرات غير المرغوبة باختيار الدواء الأكثر نوعية واستعماله بالمقدار الذي يتوافق والتأثير العلاجي الكافي.
قد تحدث هذه التأثيرات نتيجة لارتكاس مناعي أليرجيائي أو سمي. وتشمل هذه التأثيرات عضواً أو جهازاً لا يؤثر فيه الدواء: مثال: حدوث غياب للمحببات عند استعمال أدوية لا تؤثر في عناصر الدم أو التهاب كبد نتيجة استعمال أدوية لا تؤثر في الكبد.
لحسن الحظ أن هذا النوع من التأثيرات غير المرغوبة يُشاهَد عند عدد محدود جداً من المرضى. إذا زاد تواتر الحدوث أو زاد الخطر؛ يجب عدم استعمال الدواء أو وقف استعماله وسحبه من الأسواق.
تُصنَّف الأدوية بحسب درجة سميتها في ثلاث قوائم:
- قائمة I: وصفها غالباً غير قابل للتجديد.
- قائمة II: وصفها قابل للتجديد.
- قائمة الأدوية المهلسة (المكيفة): تُوصَف على أوراق خاصة غير قابلة للتجديد.
تُصرَف الأدوية التابعة للقائمة I و II من قبل الصيدلي بعد إبراز وصفة طبية رسمية.
تختلف أدوية القائمة I عن القائمة II فقط بكيفية تجديد الوصفة مع ضرورة الانتباه إلى فترة الاستعمال (حددت للـ triazolam بأسبوعين؛ ولبعض المنومات بأربعة أسابيع؛ وباثني عشر أسبوعاً لحالات القلق).
أما قائمة الأدوية المهلسة - التي يؤدي استعمالها إلى خطر حدوث الاعتماد (الإدمان) - فيتطلب وصفها أوراقاً خاصة تُعطَى من قبل مراكز تابعة للدائرة الصحية المتخصصة، وتُصرَف من قبل صيدليات محددة. يحتفظ الصيدلي بالورقة الخاصة، ويمنع تجديدها.
الجدول (١) تصنيف الأدوية. |
الأدوية غير المصنفة في القوائم السابقة:
تشمل الأدوية التي تتصف بتحملها الجيد عند استعمالها بالشروط العادية، وهي تباع بيعاً حرّاً في الصيدليات من دون الحاجة إلى وصفة طبية، وهذه الأدوية ليست خالية من الخطر حيث يمكن أن يؤدي استعمالها بمقادير غير مدروسة أو لفترة طويلة إلى حدوث تأثيرات غير مرغوبة. وتُدعَى هذه المجموعة من الأدوية في الولايات المتحدة الأمريكية بالـ OTC (Over the counter).
المستحضرات غير الجاهزة:
وهي الأدوية المحضرة من قبل الصيدلي بناءً على طلب الطبيب: يُفضَّل اقتصار هذه الأدوية على المواد الفعالة والقليلة السمية أو المهيأة للاستعمال الخارجي (أمراض الجلد والأسنان).
كانت الأدوية في البدء مزيجاً معقداً من منشأ حيواني أو نباتي أو معدني، غير محدد بدقة، ويحتوي على عدد كبير من المواد.
بعد ذلك لُجِئ إلى تنقية الأدوية بعملية استخلاص مثل:
- الديجيتالينات Digitalins (منشأ نباتي).
- الإنسولين Insulin والهيبارين Heparin والكورتيكوتروبين ACTH وبعض الصادات (منشأ حيواني).
- كلور الصوديوم NaCl (منشأ معدني).
في الوقت الحاضر: معظم الأدوية تُصنَع كيميائياً، وهي جزيئات ذات بنية كيميائية محددة، يُحصَل عليها بالطرائق الكيميائية أو الحيوية أو بوساطة الهندسة الوراثية.
يمكن لهذه الأدوية أن تكون من منشأ طبيعي أُجرِي عليها بعض التعديل لتصبح أكثر فاعلية وأكثر تحملاً (نصف صنعية Semisnthetic).
تسمية الأدوية:
١- الاسم الكيميائي Chemical: هذه التسمية معقدة وصعبة التطبيق من قبل الأطباء؛ لأنها تتبع التركيب الكيميائي للمادة الدوائية، واعتمد هذه التسمية الاتحاد العالمي للكيمياء البحتة والتطبيقية IUPAC.
٢- الاسم العالمي المشترك International Common Name: وُضِعت هذه التسمية تجاوزاً للصعوبات التي تعترض الطبيب في التسمية الكيميائية وتحاشياً لتنوع التسميات التجارية وتعددها. اتُفِق على هذه التسمية عالمياً، واعتمدتها من قبل منظمة الصحة العالمية.
٣- الاسم التجاري Commercial: هو اسم حر، يمكن أن يتبع اسم المعمل المُصنّعِ أو اسم المدينة حيث المعمل أو يتبع التأثير الاصطفائي للمادة الدوائية. وتختلف هذه التسمية من معمل دوائي لآخر.
الجدول (١) مثال على تسمية الأدوية |
طرائق إدخال الدواء إلى العضوية Routes of Drugs Administration:
تعتمد طرائق إدخال الدواء إلى العضوية على:
1 - خصائص الدواء الفيزيوكيميائية (الانحلال بالدسم أو الماء، درجة التشرد، الشكل الصيدلاني).
٢ - الأهداف العلاجية من حيث الحصول على: سرعة بدء التأثير الدوائي، فترة التأثير الدوائي، شدة التأثير الدوائي.
تُميز مجموعتان كبيرتان من طرائق إدخال الدواء إلى العضوية:
- الطرائق العامة General: هي الطرائق التي توصل المادة الدوائية إلى الدوران الدموي العام، ويُلجَأ إلى هذه الطرق عندما يُراد الحصول على تأثير عام general effect.
- الطرائق الموضعية Topical: بتطبيق الدواء موضعياً على الجلد أو على الأغشية المخاطية، أو بالحقن تحت الجلد SC، أو ضمن السحايا intrameningeal، أو في الجنب Intra-pleural أو في المفاصل intra-articular.
أولاً- الطرائق العامة General routes:
١- الطرائق الخلالية Parenteral (طرائق الحقن): تتضمن: الحقن الوريدي IV والحقن العضلي IM والحقن تحت الجلد SC والحقن ضمن الشريان IA.
يجب أن تكون المادة الدوائية المستعملة للإدخال في الطرائق الخلالية عقيمةsterile وقليلة التخريش. وتكون المادة الدوائية عادة بشكل سائل، أو يجب حلها قبل الاستعمال إذا كانت بشكل صلب؛ تُحَلّ عادة بالماء المعقم أو باﻟ propylene glycol أو بالزيوت المعتدلة (زيت الزيتون). يُدخَل الدواء من عدة أماكن:
أ- الطريق الوريدي Intravenous route: تُحقَن المادة الدوائية دفعة واحدة أو بالتسريب المستمر، وتتمتع الأدوية المحقونة في الوريد بجاهزية حيوية bioavailability كاملة، ويمكن حقن محاليل ذات حجم كبير (التسريب المستمر).
يُمنَع حقن السوائل الزيتية والمواد غير المنحلة، لكن يمكن حقن المواد المخرشة وغير المعتدلة التي يمنع استعمالها في العضلIM أو تحت الجلد.SC
يمتاز طريق الوريد بأنه إسعافي وسريع، ولكنه يعرض لأخطار:
- صمةembolus غازيّة أو زيتية.
- تنخرnecrosis موضعي عندما لا يكون الحقن في الوريد.
- يُخشَى أيضاً من حدوث ارتكاسات أرجيةallergic وحرورية febrile وخمجية.
الشكل (١) الطرائق الخلالية لحقن الأدوية. |
ب- الطريق العضلي Intramuscular route: تُحقَن المادة الدوائية ضمن العضلة، وتُمتَصّ بوساطة الأوعية الشعرية الدموية (الجزيئات الصغيرة) والأوعية اللمفاوية (الجزيئات الكبيرة)، وتراوح سرعة امتصاص المادة المحقونة في العضل بين ١٠-٣٠ دقيقة.
يتصف الحقن العضلي بأنه مؤلم، ويجب أن يكون الحقن في العضلة؛ وليس في الأوعية، وبعيداً عن الأعصاب، ويجب ألّا يتجاوز حجم المادة المحقونة ١٠ مل.
تُحقَن في العضل المحاليل المائية والزيتية والمعلقات suspension، ولا يمكن استعمال المواد أو المحاليل المخرشة في هذا الطريق.
ويُفضَّل أن يكون الحقن في الربع العلوي الوحشي من الألية، ويُمنَع استعمال هذا الطريق عند المرضى الذين يستعملون مضادات التخثر.
وتتوفر حالياً بعض المستحضرات الدوائية المديدة التأثير التي تتحرر منها المادة الدوائية تدريجياً خلال أسبوع إلى عدة أسابيع (الهرمونات الجنسية sex hormones، مضادات الذهان Antipsychotics).
ج- الطريق تحت الجلد Subcutaneous route: تًمتَصّ المادة الدوائية المحقونة تحت الجلدSC بعد انتشارها في النسج تحت الجلد، ويتأثر امتصاصها بدرجة انحلال المادة الدوائيةsolubility ودرجة التوعية الموضعيةblood flow في المنطقة المحقونة.
ويتصف هذا الطريق بأنه مؤلم، ويجب ألّا يتجاوز حجم المادة المحقونة ٢ مل، وتتصف سرعة امتصاص المادة الدوائية هنا بأنها غير منتظمة وأبطأ من سرعة امتصاص المادة المحقونة في العضلIM .
ويمكن حقن المعلقاتsuspensions والمواد غير المنحلة تماماً؛ إضافة ﺇلى المواد المحلولة في الزيوت، ويجب أن تكون جميعها غير مخرشة.
د- الحقن ضمن الشريان IA: إن حقن المادة الدوائية ضمن الشريان أمر نادر يُلجَأ إليه فقط في بعض الحالات الخاصة مثل: حقن موسعات أوعية في التهاب الشريان أو حقن حالّات الخثراتfibrinolytics أو حقن مواد مضادة للسرطان في المعالجات الموضعية للورم.
الشكل (٢) مقارنة بين طرق الإدخال المختلفة. |
٢- الطريق عبر الجلد (اللصاقات بطريق الأدمة) transdermal patches:
يحقق هذا الطريق تأثيرات جهازية عامة بتطبيق الدواء، وهو على شكل لصاقات تُوضَع مباشرة على الجلد تحقق تحرراً مديداً مستمراً للدواء. ويُؤثّر كثير من العوامل في امتصاص الدواء من اللصاقات الجلدية، أهمها: مكان تطبيق الدواء وسماكة الطبقة المتقرنة البشروِية وسلامتها وحجم الجزيئة الدوائية ونفوذية غشاء اللصاقات الجلدية (نظام التحرر الدوائي) وتبدل الصبيب الدموي للجلد وتبدل حرارة الجسم.
٣- طريق الفم بلعاً PO: هو الطريق الأكثر استعمالاً والأكثر قبولاً من المريض والأقل خطراً.
- لا يُستعمَل في هذا الطريق المواد الدوائية التي تتخرب بالعصارات الهضمية أو المخرشة للأنبوب الهضمي، ولا يُعتمَد على هذا الطريق عند المرضى المصابين بالقياء.
- يتم امتصاص المادة الدوائية المأخوذة من طريق الفم بلعاً في جميع مستويات الأنبوب الهضمي (المعدةstomach ، الأمعاء الدقيقة intestine).
- يجب أن يؤخذ بالحسبان في سياق الامتصاص الهضمي للدواء عملية الاستقلاب بالعبور الكبدي الأوليfirst-pass hepatic metabolism ، وهذا ما يفسر قلة فعالية بعض الأدوية.
- يُضاف إلى ذلك أن الدواء يُصادف في مستوى المخاطية الهضمية إنزيمات قادرة على استقلابه (مستقلباتmetabolites عاطلةinactive أو فعالة).
تؤثر العديد من العوامل على كمية امتصاص الدواء المأخوذة من طريق الفم وسرعته:
أ- عوامل تتعلق بالمادة الدوائية: يؤدي الشكل الصيدلاني دوراً رئيسياً، فالشكل الصيدلاني السائل يكون جاهزاً للامتصاص، في حين يتعرض الشكل الصيدلاني الصلب لعمليات تفتيت واستحلاب قبل امتصاصه، وهذا يؤدي إلى اختلاف في التوفر الحيوي للدواء.
ب- عوامل تتعلق بالعبور الهضمي: يمكن أن يتبدل امتصاص الدواء بوضع الحركات الهضمية:
• تباطؤ العبور يؤدي إلى زيادة التوفر الحيوي للدواء، والعكس صحيح.
• المشاركات الدوائية مع أدوية يمكن أن تبدل من سرعة العبور المعوي.
• عوامل تتعلق بالغذاء: هل يُستعمَل الدواء على الريق أو قبل الوجبة الطعامية أو في أثنائها أو بعدها؟
للرد على هذه التساؤلات يجب معرفة التبدلات التي تطرأ على التراكيز البلازمية بوجود الطعام؛ أي بتعبير آخر: هل تتبدل الجاهزية الحيوية بالطعام:
أ- إذا تناقصت الجاهزية بعد الطعام؛ هنا ينصح أخذ الدواء قبل الطعام.
ب- إذا زادت الجاهزية الحيوية بعد الطعام هنا يُفضَّل استعمال الدواء بعد الطعام.
أحياناً يتعلق التأثير الدوائي المرغوب بالوجبة:
- يُؤخَذ الدواء الخافض للسكر الدموي قبل الوجبة مباشرة.
- يُستعمَل الدواء الواقي الحافظ لمخاطية المعدة قبل الطعام.
- إذا كان الدواء مخرشاً للمخاطية؛ فإنه يُؤخَذ في وسط الطعام أو بعده مباشرة.
مزايا الطريق الهضمي هي أنه: طريق بسيط، وسهل الاستعمال، مقبول من قبل المريض واقتصادي، إضافة إلى أنه طريق آمن وقليل الخطر (حيث يمكن إجراء غسل معدي وتحريض القياء في التسممات الحادة).
أما مساوئ الطريق الهضمي فهي الامتناع عن:
- استعمال الأدوية ذات الطعم الكريه والرائحة الكريهة.
- استعمال الأدوية المخرشة للأنبوب الهضمي.
- استعمال الأدوية غير الثابتة في PH الهضم (مثل Penicillin G).
- استعمال الأدوية التي تتخرب بالإنزيمات الهاضمة (مثل اﻟ Insulin).
- استعمال الأدوية ذات الأشكال الصيدلانية الصلبة عند الأطفال الصغار.
- استعمال هذا الطريق عند الأشخاص المصابين بالسبات coma.
- استعمال هذا الطريق عند الأشخاص المصابين بقياء شديد.
- الاعتماد على هذا الطريق في الحالات الإسعافية بسبب العبور الكبدي الأولي.
٤- طريق تحت اللسان Sublingual route: تُمتَصّ المادة عبر مخاطية تحت اللسان من طريق الأوعية الدموية، ويمتاز هذا الطريق بسرعة التأثير وشدته (٢-٣ دقائق)، ويتجنّب العبور الكبدي الأولي؛ لأن أوعية تحت اللسان تصب مباشرة في الوريد الوداجي الوحشي lateral jugular vein.
ويُستعمَل في هذا الطريق اللسينات (مضغوطة تحت اللسان) ومحاليل مائية أو كحولية موضوعة ضمن محفظة تحت اللسان (تُثقَب وتضغَط) أو بشكل بخاخ.
الشكل(٣) تركيز الإيزوسوربيد بعد تناول ٥ ملغ منه عن طريق الفم أو تحت اللسان. |
٥- طريق الشرج Rectal route:
تُمتَصّ المادة الدوائية المطبقة في هذا الطريق عبر المخاطية بوساطة الأوعية الباسورية (قسم منها يصب في الوريد البابيportal vein ).
يمتاز هذا الطريق بأنه سريع (١٥-٢٠ دقيقة)، وهو كثير الاستعمال عند الأطفال والمصابين بالقياء أو السباتcoma ، ولا تتأثر المادة الدوائية بعصارات الهضم. يمكن تطبيق المواد ذات الطعم الكريه والرائحة الكريهة.
٦- طريق الاستنشاق Inhalation route:
يسمح هذا الطريق بالحصول على تراكيز دموية ونسيجية مرتفعة لبعض المواد الدوائية (مخدرات عامة غازيةgas وسوائل طيارة volatile). ويتصف هذا الطريق بسرعة امتصاص الدواء وإطراحه الذي يجري عبر المخاطية الرئوية، فالدواء لا يمر عبر الكبد.
ثانياً- الطرق الموضعية Local routes:
١- التطبيق على الجلد: تُستعمَل المراهم والكريمات والمحاليل بهذا الطريق. وتجدر الإشارة إلى أن البشرة لا تسمح بعبور الماء أو المحاليل المائية، وتُمتَصّ المواد المنحلة بالدسم فقط عبر الجريبات الشعرية والغدد الدهنية الملحقة في الأدمة.
٢- التطبيق على المخاطيات: تُطبَّق الأدوية على مخاطية العين والأذن والأنف والمهبل والشرج للحصول على التأثير الموضعي للدواء. والأشكال الصيدلانية المستعملة: القطرات والمراهم والكريمات والغسولات.
- الطريق المهبلي: الأشكال الصيدلانية المستعملة: البويضات والتحاميل المهبلية والمضغوطات المهبلية والكريمات والمراهم والغسولات.
- الطريق القصبي الرئوي: يُستعمَل هذا الطريق للتأثير الموضعي كما في استعمال مميعات القشع وحالَّات المخاط وفي معالجة الربو (منبهات بيتا)، وهو يتميز بتأثيرات جانبية قليلة.
اختيار طريق الإعطاء: يتعلق اختيار طريق إدخال الدواء إلى العضوية بعدة عوامل، أهمها:
- الأشكال الصيدلانية المتوفرة وخصائص الدواء الفارماكوديناميةpharmacodynamics ، والحراكية.
- الحالة المرضية المراد معالجتها وهل تتطلب معالجة إسعافية.
- التداخلات الدوائية مع الأدوية المشاركةdrug interactions .
- وجود الأشخاص المختصين لتطبيق طريق الإدخال.
مقارنة سرعة بدء التأثير لطرق الإدخال المختلفة:
مثال: اﻟ Nitroglycerin.
- الطريق الوريدي IV: فوري.
- تحت اللسان sublingual: ١-٣ دقائق.
- اللصاقة عبر الأدمة transdermal: ٤٠-٦٠ دقيقة.
الحرائك الدوائية Pharmacokinetics:
يهدف علم الحرائك الدوائية إلى دراسة مصير الدواء في العضوية، وهو يشمل أربع مراحل:
١- الامتصاص Absorption.
٢- توزع الدواء في العضوية Distribution.
٣- الاستقلاب Metabolism.
٤- الإطراح Elimination.
١- الامتصاص الدوائي Drug absorption:
الامتصاص هو نقل الدواء من مكان الإعطاء إلى الدوران العام، وتتعلق سرعة الامتصاص وكميته بطريق الإعطاء، ويكون الامتصاص كاملاً عند إعطاء الدواء وريدياً، في حين يتطلب الطريق الفموي مثلاً ذوبان الدواء في السائل المعدي المعوي، ومن ثم نفوذه عبر الخلايا الظهارية لمخاطية الأمعاء، ويتأثر امتصاص الدواء بعوامل متعددة:
- خصائص الدواء: الصفات الفيزيائية والكيميائية، قابلية الانحلال في الدسم أو الماء، شكل المركب الدوائي وحجمه، الشكل الصيدلاني.
- عوامل متعلقة بالمريض: PH المعدة، سرعة إفراغ المعدة، حركية الأمعاء، التغذية (وجبة غنية بالدسم)، العمر، الأمراض المرافقة (هضمية – قلبية).
ويمكن أن يُمتصّ الدواء في الأنبوب الهضمي على عدة مستويات:
- العبور من تحت اللسان: يعبر القليل من الأدوية (كاﻟ nitroglycerine) هذا الطريق حيث يمر الدواء مباشرة إلى الدوران الدموي عبر مخاطية الفم.
- العبور المعدي: الأدوية ذات التفاعل الحمضي الضعيف (aspirin, paracetamol).
- العبور المعوي: يشمل غالبية الأدوية، لكن هناك بعض الأدوية صعبة الامتصاص، ويمكن للدواء الذي يعبر المخاطية المعوية أن يخضع لتحولات أولية استقلابية.
- العبور الشرجي: فعال بما فيه الكفاية، ويخضع جزئياً للاستقلاب بالعبور الكبدي الأولي.
طرائق الامتصاص:
يجب على الدواء أن يجتاز الحاجز الذي يفصله عن الدوران العام (الظهارة الهضمية مثلاً بالنسبة إلى الطريق الفموي)، ويُمتص الدواء من السبيل المعدي المعوي بعدة آليات:
• الانتشار المنفعل Passive diffusion: تدخل معظم الأدوية بهذه الطريقة، وهو يتميز بالخصائص التالية: يعتمد على مدروج التركيز على جانبي الغشاء، لا يستهلك الطاقة، لا توجد منافسة، عملية غير قابلة للإشباع .saturation
تتحرك الأدوية المنحلة في الدسم بسهولة عبر معظم الأغشية الحيوية، أما الأدوية المنحلة في الماء فتعبر الغشاء الخلوي عبر القنوات المائية.
• الانتشار الفعال Active diffusion: يتميز بالخصائص التالية:
ينتقل الدواء عكس مدروج التركيز، وهو نوعي يتطلب وجود نواقل خاصة، ويحتاج إلى طاقة (ATP)، وهناك منافسة، وقابل للإشباع .saturation
العامل الرئيسي الذي يحدد معدل انتشار الدواء بالانتشار المنفعل هو ذوبانيته في الدسم في حين يكون الوزن الجزيئي أقل أهمية.
العوامل الفيزيائية المؤثرة في الامتصاص:
أ- الجريان الدموي في مقر الامتصاص.
ب- السطح الإجمالي المتوفر للامتصاص.
ج- زمن التماس مع سطح الامتصاص: فالإسهال يسبب زيادة في حركية الأمعاء، وينقص زمن التماس كما أن وجود الطعام في المعدة يبطئ عموماً امتصاص الأدوية.
المعالم الرئيسية في الحرائك الدوائية:
يمكن قياس حركية الدواء باستعمال عدد من المعايير الكمية:
أ- التوفر الحيوي (الجاهزية الحيوية) للدواء drug bioavailability: هو الجزء من الدواء المعطى الذي يصل إلى الدوران العام بالشكل الكيميائي غير المتبدل.
ب- العمر النصفي للدواء t ½: الزمن اللازم ليتناقص تركيز الدواء في البلازما إلى النصف.
ج- التركيز الأعظمي Cmax: تركيز الدواء الأعظمي في البلازما بعد استعماله عند الإنسان.
د- الزمن الأعظمي Tmax: الزمن اللازم للوصول إلى التركيز الأعظمي للدواء في البلازما.
يمكن تقدير سرعة التوفر الحيوي بالتركيز الأعظمي Cmax والزمن اللازم للوصول إلى هذا التركيز الأعظمي Tmax.
العوامل المؤثرة في التوفر الحيوي: يرتبط التوفر الحيوي للدواء بعوامل متعددة:
- الاستقلاب بالعبور الكبدي الأوليfirst-pass hepatic metabolism : إذا كان الدواء يتميز بألفة قوية تجاه الخلايا والإنزيمات الكبدية؛ فإن قسماً من الدواء الممتص يُلتقط خلال العبور الكبدي الأولي؛ الأمر الذي يؤدي ﺇلى نقص التوفر الحيوي. تخضع العديد من الأدوية لتحولات حيوية مهمة في أثناء مرورها الأولي في الكبد .(propranolol lidocaine)
- ذوبانية الدواءdrug solubility .
- عدم الاستقرار الكيميائي لبعض الأدوية: فالبنسلين penicillin غير مستقر في باهاء محتويات المعدة. ويتخرب الإنسولين insulin بالإنزيمات الهاضمة في السبيل المعدي المعوي.
- طبيعة المستحضر الدوائي: الحجم الجزيئي، شكل الملح، الشكل البلوري، السواغات.
ملاحظات عامة حول التوفر الحيوي:
• يُحدَّد التوفر الحيوي عند دراسة كل دواء جديد.
• يُستعمَل التوفر الحيوي النسبي من أجل مقارنة أشكال غالينية مختلفة، وهو إلزامي عند تغيير التركيب الدوائي (تغيير السواغ) وقبل تسويق أي دواء عام .generic مثال: حدثت حالات تسمم بالديجيتالين في إنكلترا عام ١٩٧٢ نتيجة تغيير طريقة تصنيع الديجوكسين، الأمر الذي أدى إلى زيادة توفره الحيوي بمقدار الضعف. إن التوفر الحيوي المنخفض لا يعني بالضرورة أن فعالية الدواء ضعيفة، فقد يكون نقص التوفر الحيوي ناجماً عن الالتقاط الكبدي في أثناء العبور الأولي؛ الأمر الذي يؤدي إلى ظهور مستقلبات جديدة قد تكون فعالة: فالبروبرونالول propranolol توفره الحيوي ٣٠٪ يُستقلَب إلى 4 -OH propranolol ذي فعالية مشابهة للمركّب الأصلي. والفرباميل Verapamil توفره الحيوي ١٥٪ لكن مستقلباته أقل فعالية بكثير من المركّب الأصلي.
٢- توزع الدواءDrug distribution :
التوزع الدوائي Drug distribution هو عملية عكوسة حيث يترك الدواء الدوران الدموي لينتشر في العضوية (السائل خارج الخلوي، الخلايا، الأنسجة).
ترتبط ألفة الدواء affinity تجاه الأنسجة المختلفة بالخواص الفيزيائية والكيميائية لهذا الدواء، حيث يتأثر وصول الدواء إلى الخلال بالعوامل التالية:
أ- الصبيب (الجريان) الدموي Blood flow: يختلف الجريان الدموي اختلافاً كبيراً نتيجة التوزع غير المتساوي لنتاج القلب إلى مختلف الأعضاء. ويكون الصبيب الدموي للدماغ والكبد والكليتين أكبر من العضلات الهيكلية، في حين يكون الصبيب الدموي منخفضاً في النسيج الشحمي.
ب- نفوذية الأوعية الشعرية: تتحدد نفوذية الأوعية الشعرية من خلال بنية الشعريات الدموية والطبيعة الكيميائية للدواء.
في الدماغ: تكون الخلايا البطانية المبطنة للغشاء القاعدي للأوعية الشعرية مستمرة ومتصلة بإحكام (الحاجز الدموي الدماغي). في الكبد والطحال: تكون الخلايا البطانية المبطنة للغشاء القاعدي غير متصلة، وتترك فيما بينها فسحات وصلية؛ الأمر الذي يسهل مرور الأدوية. ويتوضع الحاجز الدموي الدماغي بمستوى البطانة الوعائية الشديد التراص: تمر المواد المنحلة بالدسم مروراً منفعلاً (الباربيتورات Barbiturates)، أما المواد المنحلة في الماء فتمر بآلية فاعلة active معتمدة على حوامل (كاﻟ levodopa) أو بالانتشار المنفعل passive إذا كان الوزن الجزيئي منخفضاً (كلور الصوديوم).
هناك كثير من الأدوية التي لا تستطيع عبور هذا الحاجز مثل البنسلين penicillin.
ج- الارتباط ببروتينات البلازما: يكون الدواء أو مستقلباته في الدم بشكل حر أو مرتبط ببروتينات البلازما، حيث يكون الارتباط عكوساً في معظم الحالات:
يرتبط الدواء في البلازما ارتباطاً أساسياً بالألبومين، لكنه يمكن أن يرتبط أيضاً مع بروتينات أخرى مثل: α 1 glycoprotein acid اﻟ Lipoproteins اﻟ Gammaglobulins. ومن الناحية العملية إن الارتباط بالبروتينات ليس له أهمية إلا إذا كان مرتفعاً (> ٩٠٪)؛ وكان الدواء يمتلك نافذة علاجية ضيقة (التركيز السمي قريب من التركيز الفعال).
التوزع (الانتشار) النسيجي:
ينتشر الدواء عادة في الحيز خارج الخلوي (البلازما والحيز الخلالي) والحيز الخلوي.
يجب على الدواء أن يجتاز الحواجز النسيجية: في بعض الأنسجة (الكبد مثلاً) يكون الحاجز الوعائي مكوناً من شعريات غير متصلة؛ الأمر الذي يسمح بانتشار الدواء بسهولة. بالمقابل تتصف بعض الأعضاء بوجود حاجز وعائي مكون من شعريات متصلة تعوق الانتشار الدوائي. ومن الصعب تحديد توزع الدواء كمياً بسبب استحالة قياس التراكيز النسيجية، ويعبر عن العلاقة بين المقدار الكلي للدواء الموجود في العضوية والتراكيز الملاحظة بمستوى البلازما بحجم التوزع Vd.
التنافس على الارتباط بين الأدوية: عند إعطاء دواءين يتميزان بألفة عالية تجاه الألبومين فإنهما يتنافسان على مقرات الارتباط. وتقسم الأدوية ذات الألفة العالية تجاه الألبومين صنفين بحسب الجرعة الدوائية:
أ- إذا كانت الجرعة الدوائية أقل من السعة الرابطة للألبومين يكون الجزء المرتبط من الدواء عالياً، وهي حالة معظم الأدوية.
ب- إذا كانت الجرعة الدوائية أكبر بكثير من مقرات الارتباط؛ يكون الجزء الحر من الدواء عالياً.
الأهمية السريرية للانزياح الدوائي: عند إعطاء دواء للمريض من الصنف الأول كاﻟtolbutamide الخافض لسكر الدم (نسبة الارتباط بالألبومين ٩٥٪) يكون هذا الدواء خاملاً. وإذا أُعطِي هذا المريض دواء آخر من الصنف الثاني مثل مضاد حيوي سلفوناميدي sulfonamide؛ فإن المضاد الحيوي سيزيح اﻟ tolbutamide عن الألبومين؛ الأمر الذي يؤدي ﺇلى زيادة الجزء الحر الفعال من اﻟ tolbutamide (خطر هبوط سكر الدم).
٣- استقلاب الدواءDrug metabolism :
استقلاب الدواء (التحول الحيوي) هو مختلف التبدلات الكيميائية التي يخضع لها الدواء في العضوية الحية والتي تؤدي إلى تكون المستقلبات، ويعد الكبد المقر الرئيسي لاستقلاب الدواء؛ لكن التحول الحيوي يمكن أن يجري في كثير من الأنسجة (الجلد، الرئتين، الكلية، الأمعاء).
تحدث معظم التحولات الحيوية للأدوية بتوسط ﺇنزيمي، وتُعدّ هذه التحولات الحيوية التي تخضع لها الأدوية عموماً تفاعلات دفاع من قبل العضوية، حيث تؤدي ﺇلى تشكل جزيئات أقل سمية وأقل فعالية من الجزيئة الأولية. وهناك أحياناً أدوية غير فعالة تتحول في العضوية إلى مستقلبات فعالة مثل (اﻟcortisone هو طليعة دوائية تُستقلَب إلى الشكل الفعال hydrocortisone).
لا تستطيع الكلية التخلص من الأدوية المحبة للدسم (يُعاد امتصاصها في النبيب البولي القاصي)، لذلك يجب أولاً أن تستقلب الأدوية الذوابة بالدسم في الكبد مستعملة مجموعتين من التفاعلات العامة (تفاعلات الطور الأول I، تفاعلات الطور الثاني II).
تحتوي الخلايا الكبدية على عدد كبير من الإنزيمات التي تتدخل في التحول الحيوي للأدوية خاصة تفاعلات الأكسدة والإرجاع والحلمهة. والعنصر الرئيس في هذا النظام الإنزيمي هو جملة ال Cytochrome p450.
تُقسَم عملية استقلاب الأدوية إلى مرحلتين (طورين):
- الطور الأول: تجري تفاعلات الطور الأول- وأهمها تفاعلات الأكسدة oxidation – على نحو رئيسي في الميكروزومات الكبدية، وهي تستهلك NADPH والأكسجين الجزيئي، وتكون بوساطة جملة السيتوكرومات 450CYP . أما تفاعلات الإرجاع reductionفهي أقل شيوعاً، وهي لا تقتصر على الكبد، بل يمكن أن تحدث في الأمعاء بوساطة الفلورا (النبيت) الجرثومية. وتحدث تفاعلات الحلمهةhydrolysis في الكبد وكثير من الأنسجة (حتى في البلازما).
إن التحولات الحيوية التي تحدث بوساطة تفاعلات الأكسدة والحلمهة والإرجاع تُدعَى استقلاب الطور الأول الذي يؤدي إلى تشكل مستقلبات تكون المجموعة الوظيفية فيها غالباً جذر الهيدروكسيل(–OH) أو الأمينات (–NH2) أو الكربوكسيلات(–COOH) .
جملة السيتوكروم 450 CYP: مهمة لاستقلاب كثير من المركّبات الداخلية المنشأ (الشحوم، الستيروئيدات) والتحول الحيوي للمواد خارجية المنشأ.
يتركب اﻟ CYP450 من مجموعة من النظائر الإنزيمية، ويتوضع في معظم الخلايا خاصة الكبد والسبيل المعدي المعوي. وثمة كثير من النظائر الإنزيمية Isoenzyme المسؤولة عن معظم التفاعلات التحفيزية مثل: CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2E1 CYP3A4,.
وقد يكون الدواء الواحد ركيزة لأكثر من نظير إنزيمي واحد، وتبدي هذه النظائر الإنزيمية تغايراً وراثياً (خاصة اﻟ CYP2D6) من عرق لآخر ومن شخص لآخر في قدرتها زيادة أو نقصاً على استقلاب الأدوية.
- تفاعلات الطور الثاني: تخضع المجموعات الوظيفية الناجمة عن تفاعلات الطور الأول لعمليات الاقتران أو (الارتباط) (تفاعلات الطور الثاني). وتجري تفاعلات الاقتران مع:
حمض الغلوكورونيglucuronic acid ، وهو الآلية الرئيسية؛ وحمض الكبريت sulfate؛ والحموض الأمينية (glycine, glutathione)؛ وحمض الخل (الأسيتات) acetate.
وتكون النواتج النهائية للطور الثاني مركّبات قطبية (polar) أكثر انحلالية بالماء من الدواء الأصلي؛ مما يسهل إطراحها في البول أو الصفراء. كما تكون عادة مركّبات أقل فعالية من المركّب الأصلي ما عدا بعض الاستثناءات مثل اﻟ Morphine -6- glucuronide,
ويمكن لبعض الأدوية أن تخضع لتفاعلات الطورين الأول والثاني. أما الأدوية التي تمتلك مجموعات (-OH, -COOH, -NH٢) فيمكن أن تدخل مباشرة الطور الثاني، وتصبح مقترنة دون المرور بطور الاستقلاب الأول. مثال: اﻟisoniazid الذي يؤستل أولاً، ومن ثم يُحلمهُ إلى isonicotinic acid.
العوامل المؤثرة في الاستقلاب:
عوامل تتعلق بالمريض:
أ- عوامل ذات منشأ وراثي: تكون أستلة اﻟisoniazide سريعة (t 1/2 = 1 h) أو بطيئة ( (t 1/2 = 3 h).
ب- عوامل ذات منشأ فيزيولوجي: يكون استقلاب الأدوية عند الوليد أبطأ منه عند الكهل.
ج- عوامل ذات منشأ مرضي: مثلاً إصابات الكبد المتقدمة.
عوامل تتعلق بالمشاركات الدوائية:
أ- التثبيط الإنزيمي: يمكن أن يحدث مصادفة أو يُفتَّش عنه.
ب- الحث الإنزيمي.
التثبيط الإنزيمي enzymatic inhibition: يحدث التثبيط الإنزيمي عند استعمال مثبط إنزيمي (مثل مثبطات اﻟ MAO أو مثبطات اﻟcholinesterase )، أو يحدث مصادفة لدى استعمال بعض الأدوية التي لا تملك عادة تأثيراً مثبطاً مثل:
- يثبط اﻟ cimetidine حلمهة كثير من الأدوية مثل اﻟ .warfarin
- يثبط اﻟomeprazole النظائر الإنزيمية المسؤولة عن استقلاب اﻟ.warfarin
- كما يثبط اﻟNa valproate حلمهة اﻟ .phenobarbital
ومن أهم الأدوية المثبطة لجملة اﻟ 450 CYP: ritonavir, erythromycin, ketoconazole, cimetidine.
الحث الإنزيمي enzymatic induction: ظاهرة غير آنية وعكوسة تتناقص وتزول مع الزمن، وهي عملية خاصة ونوعية. ومن الأدوية الحاثة للإنزيمات: phenobarbital, rifampicin, meprobamate, carbamazepine .
نتائج الحث الإنزيمي من الناحية الدوائية: فقدان فعالية دواء أو أدوية أخرى تتعطل بالتفاعلات الإنزيمية نفسها أو تناقصها مثل: يؤدي استعمال اﻟ rifampicine إلى عدم فعالية الكورتيزول (مثلاً في معالجة نوبات الربو) وعدم فعالية مانعات الحمل الفموية (حمل غير مرغوب).
يمكن للتبغ أن يبدل استقلاب كثير من الأدوية، فيسرع تعطيلها (Propranolol (Theophylline.
٤- إطراح الأدوية Drug elimination:
إطراح الأدوية هو مجموعة من التطورات الفاعلة أو المنفعلة التي تسمح للعضوية بالتخلص من الدواء ومستقلباته. وتعد الكلية العضو الرئيس المسؤول عن الإطراح وكذلك الكبد. وتُعدّ الرئتان المكان الرئيس لإطراح الأدوية الغازيّة والسوائل الطيارة. وتشمل الطرق الأخرى للإطراح: اللعاب، الجهاز الهضمي، الحليب، العرق.
ومن طرق الإطراح الأخرى: الإطراح الاصطناعي (التحالّ الدموي والتحالّ الصفاقي).
الإطراح الكلوي للدواء:
يكون إطراح معظم الأدوية من طريق البول بشكلها الأولي أو بعد خضوعها للتبدلات الحيوية. تتميز الكلية بصبيب دموي مرتفع: نحو ١٤٠٠ مل/ الدقيقة (ربع نتاج القلب). ويجري الإطراح الكلوي بتعاضد ثلاث آليات: الرشح الكبيبي، الإفراز الأنبوبي الفاعل، عود الامتصاص الأنبوبي.
- الرشح الكبيبي: تدخل الأدوية إلى الكلية عبر الشرايين الكلوية التي تنقسم إلى ضفائر شعرية كبيبية. يمر الدواء الحر عبر الفسحات الشعيرية لمحفظة بومان كجزء من الرشاحة الكبية. وتسلك الكبيبة الكلوية سلوك مصفاة غير اصطفائية حيث تسمح بمرور جميع المواد التي وزنها الجزيئي أقل من ٦٥٠٠٠ دالتون. ويرشح الدواء بقسمه الحر فقط؛ ومن ثمّ فإن الرشح الكبيبي للدواء يرتبط بوزنه الجزيئي وارتباطه ببروتينات البلازما. ولا تؤثر الذوبانية Solubility بالدسم والباهاءpH في الرشح الكبيبي.
- الإفراز الأنبوبي الفاعل: إن الأدوية التي لم تُنقَل بالرشح الكبي تغادر الكبيبة عبر الشرينات الصادرة التي تشكل ضفيرة شعرية محيطة بلمعة النفرون في الأنبوب الداني. ويكون الإفراز بمستوى الأنبوب الداني من النفرون الكلوي بشكل فاعل (نواقل خاصة).
تتميز أجهزة النقل (النواقل) بنوعية منخفضة، وتستطيع نقل كثير من المركّبات، لذلك يمكن أن تحدث المنافسة بين الأدوية: يزيد اﻟ probenecid (حمض عضوي ضعيف) من تصفية حمض البول بوساطة تثبيط عود امتصاصه في الأنبوب الداني؛ لذلك: يستعمل اﻟ probenecid لزيادة التراكيز البلازمية للبنسلين من خلال تأخير إطراحه.
- عود الامتصاص الأنبوبي: يرتكز عود الامتصاص الأنبوبي على مرور الجزيئات من لمعة الأنبوب القاصي نحو الدم. وعندما يتحرك الدواء باتجاه الأنبوب القاصي يزداد تركيزه متجاوزاً التركيز في المسافة حول الأوعية. وإذا كان الدواء غير متشرد Nonionized؛ يمكن أن ينتشر إلى خارج لمعة الأنبوب عائداً إلى الدوران الدموي.
ويكون عود الامتصاص الأنبوبي بآليتين: فاعلة ومنفعلة.
- بعض الأدوية لا يعاد امتصاصها: paraaminohippuric acid, Insulin, mannitol .
- إن عود الامتصاص الفاعل يشمل على نحو أساسي المواد الداخلية (glucose, Na, K, uric acid, amino acids) وبعض الأدوية المشابهة (مثل α methyldopa).
تعتمد الصفة المعتدلة للحموض والأسس على PKA الخاص بها وعلى باهاء الوسط pH، ومن هنا تأتي أهمية تبديل pH البول لإطراح بعض الأدوية:
- عند تناول جرعة مفرطة من اﻟ phenobarbital (دواء حمضي) يمكن إعطاء اﻟ bicarbonate التي تقلون البول، وتحافظ على الدواء بشكل متشرد، فينقص عود امتصاصه.
- إذا كان الدواء أساساً ضعيفاً، فيمكن تحميض البول بكلور الأمونيوم NH4Cl من أجل زيادة تصفية الدواء. يُلجَأ عادة إلى تبديل pH البول في سياق معالجة التسممات الدوائية.
العوامل المؤثرة في الإطراح الكلوي: يتناقص الإطراح البولي للأدوية في سياق قصور الكلية ومع التقدم بالسن.
إن القدرة الكلية للعضوية على التخلص من مركّب معيّن تدعى التصفية clearance.
قياس التصفية هو الحجم البلازمي الذي يُخلَّص من الدواء خلال زمن معيّن (مل/ الدقيقة).
التصفية الكلية تساوي مجموع التصفية لكل الأعضاء التي تساهم في الاستقلاب والإطراح.
تتأثر التصفية الكبدية بالعوامل التالية:
- تبدلات الصبيب الدموي الكبدي: قصور القلب، الوجبات، بعض الأدوية (حاصرات بيتا- verapamil).
- العوامل التي تؤثر في استقلاب الدواء: الحث أو التثبيط الإنزيمي، التبدلات الوراثية، القصور الكبدي الخلوي، نقص الأكسجة، العمر.
- العوامل التي تؤثر في الجزء الحر من الدواء (الارتباط ببروتينات البلازما، العمر النصفي للدواء t ½).
العوامل المؤثرة في التصفية الكلوية:
- العوامل التي تؤثر في الرشح الكبيبي: القصور الكلوي، قصور القلب، العمر.
- العوامل التي تؤثر في الإفراز الأنبوبي: القصور الكلوي، قصور القلب، العمر، التداخلات الدوائية.
- العوامل التي تؤثر في عود الامتصاص الأنبوبي: PH، العمر، معدل الجزء المرتشح.
- العوامل التي تؤثر في الجزء الحر من الدواء (الارتباط بالبروتينات، Vd, t ½ ).
حساب التصفية:
- يمكن حساب التصفية الكلوية بسهولة بوساطة قياس كمية الدواء المطروح في البول.
بالمقابل من الصعب حساب التصفية الكبدية؛ لذلك يمكن استنتاج التصفية الكلّية على النحو التالي:
التصفية الكلّية= التصفية الكلوية+ التصفية خارج الكلوية (الكبدية خاصة).
الديناميكية الدوائية والتفاعلات الدوائية والمستقبلات:
الديناميكية: هي مجمل تأثيرات الدواء في العضوية؛ أي التبدلات التي يحدثها الدواء في موضع التأثير (المستقبلات receptors النوعية وغير النوعية).
معظم الأدوية تأثيراتها النافعة والضارة بتفاعلها مع المستقبلات (جزيئات كبيرة مستهدفة موجودة على سطح الخلية أو داخل الخلية)، حيث ترتبط المستقبلات مع الأدوية، وتتواسط أفعالها الفارماكولوجية.
قد تتفاعل الأدوية مع:
١- الإنزيمات: مثل تثبيط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز باﻟ Trimethoprime.
٢- الحموض النووية: مثل حصر التناسخ.
٣- المستقبلات الغشائية: مثل تبدل نفوذية الغشاء باﻟ Pilocarpine.
يؤدي تشكل معقد (دواء- مستقبل) في كل حالة إلى استجابة بيولوجية، وتتناسب الاستجابة العظمى نسبياً وعدد المعقدات:
دواء + مستقبل معقد (دواء – مستقبل) تأثير بيولوجي
التفاعل:
إن مفهوم التفاعل بين الأدوية والمستقبلات يشبه إلى حد كبير تشكيل المعقدات بين الإنزيم والركيزة، أو الضدantibody والمستضدantigen .
تمتلك هذه التفاعلات كثيراً من الملامح العامة، ومنها النوعية (لجين نوعي للمستقبل Specific ligand). لا يمتلك المستقبل فقط القدرة على تمييز اللجين (الربيطة)ligand (جزيء أو مادة داخلية المنشأ)، بل يستطيع أيضاً الاقتران أو تحويل هذا الارتباط إلى تبدلات شكلية أو تأثير كيميائي بيولوجي. ولا تمتلك جميع الأدوية تأثيراتها من خلال تفاعلها والمستقبل: مثلاً تعدل مضادات الحموضة كيميائياً الحمض المعدي المفرط مؤدية بذلك إلى تخفيف الأعراض الناجمة عن زيادة الإفراز الحمضي المعدي.
دينامية التأثيرات الدوائية Pharmacodynamics:
يدرس الدينامية تأثير التراكيز الدوائية في مدى الاستجابة العلاجية أو عمقها، حيث تجري دراسة:
- تفاعل الأدوية والمستقبلات.
- النتائج الجزيئية لهذه التفاعلات.
- تأثيراتها في العضوية الحية.
المبدأ الأساسي للدينامية الدوائية هو أن الأدوية تعدل فقط العمليات الداخلية الكيميائية الحيوية والفيزيولوجية، ولا تحدث تأثيرات بذاتها.
كيميائية المستقبلات واللجائن:
إن تفاعل المستقبلات واللجائن ligands يتطلب تشكل روابط كيميائية، غالباً ما تكون روابط هدروجينية وروابط كهربية، تُعدّ هذه الروابط مهمة في تحديد انتقائية المستقبل .selectivity يتطلب الارتباط الناجح للدواء تلاؤماً دقيقاً بين ذرات اللجين وذرات المستقبل المتممة.
تكون الروابط عادة عكوسة عدا عدد ضئيل من الأدوية ذات الروابط التكافئية مع أهدافها.
يُحدد كل من شكل الشحنة الجزيئية للدواء وحجمها وتوزعها أيّاً من مقرات الربط الكثيرة التي لا تُحصَى في الخلايا والأنسجة عند المريض التي تستطيع أن تتداخل مع اللجين.
إن مفهوم القفل والمفتاح مفهوم مفيد في فهم التفاعل بين المستقبلات واللجائن، حيث يتطلب التلاؤم الدقيق من اللجين أن يقلد ميزات المفتاح، في حين فتح القفل يعكس تفعيل المستقبل. يعرض التفاعل بين اللجين ومستقبله درجة نوعية عالية
عائلات المستقبلات الرئيسية Major receptor families:
المستقبل من الناحية الدوائية هو جزيئة بيولوجية يستطيع أن يرتبط بها الدواء ويُنتج استجابةً يمكن قياسها. يمكن عدّ الإنزيمات والبروتينات البنيوية مستقبلات فارماكولوجية، وتُعدّ البروتينات المصدر الأغنى للمستقبلات الفارماكولوجية المسؤولة عن نقل الإشارات خارج الخلوية وتحويلها إلى استجابات داخل خلوية.
يمكن أن تُقسَم المستقبلات أربع عائلات:
- القنوات الشاردية ذات البوابات اللجائنية.Ligand-gated ion channels
- المستقبلات المقترنة بالبروتين G G protein-coupled receptors .
- المستقبلات المرتبطة بالإنزيم. Enzyme-linked receptors
- المستقبلات داخل الخلوية .Intracellular receptors
١- القنوات الشاردية ذات البوابات اللجائنيةLigand-gated ion channels : تشكل القنوات الشاردية ذات البوابات اللجائنية عائلة المستقبل الأولى المسؤولة عن تنظيم جريان الشوارد ions عبر أغشية الخلية. ويُنظَّم نشاط هذه القنوات بارتباط اللجين مع القناة، وتكون استجابة هذه المستقبلات سريعة (تُقدَّر بالميلي ثانية).
وتُعدّ المستقبلات النيكوتينية ومستقبلات الغابا GABA مثالاً جيداً للمستقبلات ذات البوابات اللجائنية، حيث تتعدل وظيفتها بكثير من الأدوية: يؤدي تنبيه المستقبلات النيكوتينية بالأستيل كولين إلى دخول شوارد الصوديوم وتفعيل تقلص العضلات الهيكلية. كما يؤدي تنبيه مستقبلات الغابا GABA بالبنزوديازيبينات إلى زيادة دخول الكلوريد وفرط الاستقطاب في الخلية المختصة المستهدفة.
يجب الإشارة إلى وجود قنوات شاردية غير مرتبطة بالبوابات اللجائنية مثل قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولطاجية voltage gated وهي تعد مستقبلات مهمة لكثير من الأصناف الدوائية مثل المخدرات الموضعية.
٢- المستقبلات المقترنة بالبروتين G G protein-coupled receptors: تتشكل هذه المستقبلات من ببتيد له سبع نواحٍ من الفُسحات الغشائية، ترتبط هذه المستقبلات بالبروتين G. إن الارتباط الملائم للربيطة (اللجين) ligand بالناحية خارج الخلوية من المستقبل يُفعل البروتينG ، فيحلّ اﻟ GTP مكان اﻟ GDP على الوحيدة ألفا (α).
ويؤدي تنبيه هذه المستقبلات إلى استجابات تدوم عدة ثوانٍ إلى دقائق.
٣- المستقبلات المرتبطة بالإنزيم R-Enzymelinked: تشكل العائلة الثالثة من المستقبلات التي لها فعالية إنزيمية عصارية خلوية كمكون تكاملي لوظيفتها أو بنيتها. إن ارتباط اللجين مع الميدان خارج الخلوي يفعل أو يثبط النشاط الإنزيمي العصاري الخلوي، وتكون مدة الاستجابة لتنبيه هذه المستقبلات من دقائق إلى ساعات. وأكثر هذه المستقبلات شيوعاً هي تلك التي تمتلك فعالية التيروزين كيناز كجزء من بنيتها. وارتباط لجين باثنين من هذه المستقبلات يفعل التيروزين كيناز؛ الأمر الذي يؤدي إلى فسفرة ثمالات التيروزين في البروتينات النوعية.
عندما يرتبط هرمون الإنسولين الببتيدي على سبيل المثال بجزيئين من المستقبل؛ فإن الفعالية الداخلية للتيروزين كيناز تسبب فسفرة ذاتية للمستقبل نفسه.
٤- المستقبلات داخل الخلوية (النووية) :R-Intracellular (nuclear) تختلف هذه العائلة من المستقبلات عن بقية المستقبلات بأن المستقبل يكون داخل الخلية كلياً، لذلك يتوجب على اللجين ligand أن ينتشر إلى داخل الخلية؛ ليتداخل والمستقبل.
تفرض هذه الخاصية قيوداً على الخصائص الفيزيائية الكيميائية للجائن بحيث يجب أن تكون ذوابة بالدسم ذوباناً كافياً؛ لكي تتمكن من عبور غشاء الخلية المستهدفة.
يهاجر المعقد (لجين - مستقبل) المُفعل إلى النواة، حيث يرتبط مع سلاسل نوعية من الدنا DNA؛ مما ينجم عنه تنظيم التعبير الجيني gene expression؛ ومن ثمّ تعديل في اصطناع البروتينات.
إن الفترة الزمنية اللازمة لتفعيل هذه المستقبلات وحصول الاستجابة تكون أطول من الآليات الأخرى الموصوفة سابقاً.
وبما أن تفعيل المستقبلات داخل الخلوية يؤدي إلى حدوث تعديل في اصطناع البروتينات؛ فإن الاستجابات الخلوية لا تظهر قبل مرور مدة زمنية طويلة (ثلاثين دقيقة أو أكثر)، وقد تكون مدة الاستجابة من ساعات إلى أيام، وهي أطول من استجابة عائلات المستقبلات الأخرى.
المستقبلات الاحتياطية Spare receptors:
تتميز العديد من المستقبلات ولا سيما تلك التي تستجيب للهرمونات والنواقل العصبية والببتيدات بأنها قادرة على تضخيم الإشارة من حيث المدة والشدة. تمثل عائلة المستقبلات المرتبطة بالبروتين G كثيراً من الاستجابات المحتملة التي تبتدئ بارتباط اللجين مع المستقبل.
توجد ظاهرتان نوعيتان من تضخيم إشاره (لجين- مستقبل):
- الأولى: معقد ((لجين – مستقبل)) يستطيع التفاعل هو وكثير من البروتينات G، وبذلك
يضاعف الإشارة الأصلية عدة مرات.
- الثانية: تفعيل البروتينات G يدوم لفترة أطول من معقد ((اللجين - المستقبل الأصلي)).
إن ارتباط albuterol (وهو دواء مماثل لـ Salbutamol) على سبيل المثال قد يدوم لبضعة ميلي ثانية؛ ولكن توالي تفعيل البروتين G قد يدوم لمئات من ميلي الثانية.
في المثال السابق (albuterol) تتطاول الإشارة الدولية وتتضخم بوساطة تفاعل بين البروتين G وأهدافه داخل الخلوية، بسبب هذا التضخيم فإن شغل جزء فقط من المستقبلات الإجمالية للجين النوعي قد يكفي للحصول على استجابة عظمى من الخلية.
تُشاهَد المستقبلات الاحتياطية في مستقبلات الإنسولين (يقدَّر أن ٩٩٪ من هذه المستقبلات احتياطية؛ الأمر الذي يمثل احتياطياً وظيفياً هائلاً لتوفير دخول كميات مناسبة من السكر إلى الخلية).
من جهة أخرى: تكون ٥-١٠٪ من إجمالي المستقبلات الأدرنرجية بيتا احتياطية في قلب الإنسان (ثمة احتياطي وظيفي قليل في حال قصور القلب حيث يجب أن تُشغَّل معظم المستقبلات للحصول على التقلص الأعظمي).
زوال حساسية المستقبلات Desensitization of receptors:
قد يؤدي الإعطاء المتكرر أو المستمر للناهض (الشاد) agonist أو المناهض (الضاد) antagonist إلى تبدلات في استجابة المستقبل.
للوقاية من الضرر المحتمل للخلية (مثلاً التراكيز العالية من الكلسيوم تسبب البدء بموت الخلية)، هناك كثير من الآليات التي تتدخل لحماية الخلية من التنبيه المفرط.
وعندما يسبب الإعطاء المتكرر للدواء نقصاً في التأثير فإن هذه الظاهرة تُسمَّى تسرع المقاومة Tachyphylaxis؛ حيث تزول حساسية المستقبل تجاه الفعل الدوائي.
تحدث الأنماط الأخرى من زوال الحساسية عندما تكون المستقبلات تحت التنظيم الأدنى
.Down-regulation ينجم عن ارتباط الناهض (الشاد) تبدلات جزيئية في المستقبلات المرتبطة بالغشاء كما في المستقبلات الخاضعة للالتقام الخلوي endocytosis، وتُحتجَز من أي تداخل آخر مع الناهض.
تتطلب بعض المستقبلات ولاسيما القنوات ذات البوابات الفولطاجية زمناً محدداً (فترة راحة rest period ) تلي التنبيه قبل أن يجري التنبيه ثانيةً. خلال طور الشفاء recovery period يكون المستقبل معنداً على الاستجابة أو لا يستجيب.
علاقة الجرعة بالاستجابة Dose - response relationship:
يُعرَّف الناهض (الشاد) agonist بأنه أي عامل يمكن أن يرتبط بالمستقبل، ويؤدي إلى حدوث الاستجابة، وتعتمد الاستجابة الدوائية على التركيز في مقر المستقبل، الذي يُحدَّد بالجرعة الدوائية المعطاة وعوامل متعلقة بالدواء (مثل نسبة الامتصاص، والتوزع والاستقلاب).
القدرة (القوة) والفعالية:
ثمة خاصيتان رئيستان للدواء يمكن تحديدهما بمنحنيات الجرعة – الاستجابة، هما القدرة (القوة)potency والفعاليةefficacy .
تقيس القدرة كمية الدواء الضرورية لإنتاج تأثير بعمق معيّن، وإن التركيز المنتج للتأثير يمثل ٥٠٪ من التأثير الأعظمي يُستعمَل لتحديد القدرة، وهو يُدعَى EC50 (التركيز الدوائي المنتج ﻟ ٥٠٪ من التأثير الأعظمي).
إن العامل المسهم الرئيس في تحديدEC50 هو الألفة affinity الدوائية نحو المستقبل.
تُقاس قدرة (قوة) الدواء باﻟ ED50: وهي جرعة الدواء التي تعطي٥٠ ٪ من الاستجابة القصوى.
كلما كانت ED50 أقل يكون الدواء أكثر قوة، وإذا كان دواء ما أكثر قوة من دواء ثانٍ؛ فهذا لا يعني بالضرورة أنه أفضل من الناحية السريرية.
القدرة الضعيفة للدواءlow potency لا تُعدّ نقطة سلبية إلا إذا كانت الجرعة كبيرة بحيث يصعب استعمالها.
وإن الخاصية الثانية للدواء التي يمكن تحديدها من مخططات الجرعة هي الفعالية الدوائية.
الفعالية هي التأثير الأعظمي للدواء، وهي تتناسب وعدّة معقدات (دواء - مستقبل) متشكلة، ونتيجة تفعيل المستقبل المقترن وحدوث الاستجابات الخلوية.
إن الاستجابة العظمى (Emax) أو الفعالية أكثر أهمية من القدرة (القوة) potency. يعد الدواء الأكثر فعالية أكثر منفعة علاجية من الدواء الأكثر قدرة.
المناهضات (المعاكسات) Antagonists:
المعاكسات هي أدوية تنقص تأثيرات دواء آخر أو لجين داخلي المنشأ، وقد تحدث المعاكسة بعدة طرائق. تؤثر كثير من المناهضات في الجزيئات الكبيرة للمستقبل تأثيراً مشابهاً للناهض، فإذا كان الناهض والمناهض يرتبطان بالمقر نفسه على المستقبل؛ فيقال بوجود تعاكس تنافسي Competitive antagonism: مثلاً ينافس اﻟ Prazozin (دواء خافض لضغط الدم) اﻟ Norepinephrine (لُجينَ داخلي) على مستقبلات α1 الأدرينية؛ منقصاً مقوية العضلات الملساء الوعائية (هبوط ضغط الدم).
على أي حال لا تمتلك المناهضات التنافسية فعالية داخلية، ولذلك لا تنتج تأثيراً بذاتها.
إذا ارتبط المناهض بمقر آخر غير مكان ارتباط الناهض؛ فإن التداخل يكون غير تنافسي.
قد يعمل الدواء أيضاً كمناهض كيميائي بارتباطه بدواء آخر وجعله عاطلاً Inactive مثلاً:
يرتبط البروتامين Protamine شاردياً (على نحو متأين) بالهيبارين Heparin، فيصبح الهيبارين عاطلاً، ويعاكس تأثيره المضاد للتخثر.
المناهضة (التعاكس) الوظيفي Functional antagonism:
قد يعمل المعاكس على مستقبل منفصل على نحو تام؛ محدثاً تأثيرات وظيفية معاكسة للناهض. المثال الكلاسيكي لهذا التعاكس هو معاكسة اﻟ Epinephrine للهيستامين المحرض لتقبض القصبات مثلاً: يرتبط الهيستامين بمستقبلات H1 الهيستامينية في العضلات الملساء القصبية مسبباً تقلصاً وتضيقاً في الشجرة القصبية.
يُعدّ اﻟ Epinephrine ناهضاً للمستقبلات الأدرينية Β2 في العضلات الملساء القصبية حيث يسبب ارتخاء فعالاً في العضلات القصبية.
ويُعرَف هذا التعاكس الوظيفي أيضاً بالتعاكس الفيزيولوجي Physiologic antagonism.
- الناهضات (الشادات) الجزئية Partial agonists:
تمتلك الناهضات الجزئية فعالية داخلية المنشأ أكبر من الصفر؛ ولكن أقل من الناهض الكامل Full agonist. ولا تنتج الناهضات الجزئية- ولو شغلت جميع المستقبلات- تأثيراً أعظمياً Emax كما يحدث بالمقلد الكامل؛ ولكن قد يمتلك الناهض الجزئي ألفة affinity أكبر أو أقل أو مماثلة الكامل.
إن فعل الناهضات الجزئية كناهضات ومعاكسات قد يُستعمَل علاجياً. مثلاً يُعدّ اﻟ Aripiprazole العامل المضاد للذهان اللانموذجي مقلداً جزئياً انتقائياً لمستقبلات الدوبامينDopamine : تميل سبل اﻟ Dopamine المفرطة الفعالية (النشاط) إلى التثبيط بالمقلد الجزئي في حين قد تتنبه أقل السبل فعالية. وقد يشرح هذا قدرة اﻟ Aripiprazole على تحسين عدد من أعراض الفصامSchizophrenia مع خطر صغير في التسبب بتأثيرات ضارة خارج هرمية.
المنسب العلاجي (النافذة العلاجية) Therapeutic index:
المنسب العلاجي لدواء ما هو نسبة الجرعة التي تنتج السمية إلى الجرعة التي تنتج الاستجابة الفعالة المرغوبة سريرياً في مجموعة من الأفراد، ويُحدَّد المنسب العلاجي بقياس تواتر الاستجابة المرغوبة والاستجابة السمية لمختلف جرعات الدواء.
على سبيل المثال يتميز اﻟ Warfarin (مضاد تخثر فموي) بمنسب علاجي ضيق في حين يتميز البنسلين Penicillin (مضاد حيوي) بمنسب علاجي كبير.
١- الوارفارين Warfarin: عند زيادة جرعة اﻟ Warfarin يستجيب جزء أكبر من المرضى (تكون الاستجابة المرغوبة هنا بزيادة زمن البروثرومبينPT إلى الضعفين) حتى الوصول إلى الجرعة التي يستجيب معها كل المرضى تقريباً، لكن الجرعات العليا من اﻟ Warfarin قد تحدث استجابات سمية (النزف).
ويُلاحَظ أنه عندما يكون المنسب العلاجي للدواء منخفضاً فمن المحتمل أن يمتلك مجالاً من التراكيز تتراكب فيه الاستجابات الفعالة والسمية، حيث ينزف بعض المرضى، ويحقق مرضى آخرون زمن البروثرومبين PTالمرغوب.
ومن المحتمل أن تختلف استجابة المرضى نحو الدواء ذي المنسب العلاجي الضيق؛ بسبب تقارب التراكيز الفعالة والسمية للدواء. فالأدوية ذات المنسب العلاجي المنخفض يتبدل تأثيرها العلاجي تبدلاً مهماً بتبدل توفرها الحيوي.
٢- البنسلين Penicillin: يُعد البنسلين نموذجاً للدواء ذي المنسب العلاجي الكبير.
ومن الشائع إعطاء جرعات مفرطة (عشرة أضعاف الجرعات المطلوبة الدنيا) لتحقيق الاستجابة المرغوبة من دون خطر حدوث التأثيرات السمية.
الأدوية ذات المنسب العلاجي الكبير لا يتبدل تأثيرها العلاجي تبدلاً مهماً بتبدل توفرها الحيوي.
سفير حبيب
التصنيف :
المجلد: المجلد السابع عشر
رقم الصفحة ضمن المجلد :
مشاركة :اترك تعليقك
آخر أخبار الهيئة :
- صدور المجلد الثامن من موسوعة الآثار في سورية
- توصيات مجلس الإدارة
- صدور المجلد الثامن عشر من الموسوعة الطبية
- إعلان..وافق مجلس إدارة هيئة الموسوعة العربية على وقف النشر الورقي لموسوعة العلوم والتقانات، ليصبح إلكترونياً فقط. وقد باشرت الموسوعة بنشر بحوث المجلد التاسع على الموقع مع بداية شهر تشرين الثاني / أكتوبر 2023.
- الدكتورة سندس محمد سعيد الحلبي مدير عام لهيئة الموسوعة العربية تكليفاً
- دار الفكر الموزع الحصري لمنشورات هيئة الموسوعة العربية
البحوث الأكثر قراءة
هل تعلم ؟؟
الكل : 57142738
اليوم : 99139
المجلدات الصادرة عن الموسوعة العربية :
-
المجلد الأول
-
المجلد الثاني
-
المجلد الثالث
-
المجلد الرابع
-
المجلد الخامس
-
المجلد السادس
-
المجلد السابع
-
المجلدالثامن
-
المجلد التاسع
-
المجلد العاشر
-
المجلد الحادي عشر
-
المجلد الثاني عشر
-
المجلد الثالث عشر
-
المجلد الرابع عشر
-
المجلد الخامس عشر
-
كتاب أمراض الشيخوخة
-
المجلد السادس عشر
-
المجلد السابع عشر
-
كتاب علم المناعة
-
المجلد الثامن عشر