الستيروئيدات القشرية الكظرية والمناهضات والكورتيكوتروبين
ستيروييدات قشريه كظريه ومناهضات وكورتيكوتروبين
-
الستيروئيدات القشرية الكظرية والالستيروئيدات القشرية الكظرية والمناهضات والكورتيكوتروبين
Adrenal corticosteroids, antagonists, corticotrophin
الستيروئيدات الكظرية ومماثلاتها الصنعية
تم في عام ١٩٤٨ صنع الكورتيزون من الحموض الصفراوية بكميات كافية للتجربة السريرية، وعرف تأثيره الدراماتيكي Dramatic لإحداث هدأة التهاب المفاصل الروماتوئيدي.
وفي عام ١٩٥٠ عرف أن الكورتيزول (شكله الدوائي هيدروكورتيزون) هو الشكل الفعال وليس الكورتيزون. وفي هذا البحث سيستخدم مصطلح (كورتيزول) عند وصف الإفراز الداخلي للهرمون، و(هيدروكورتيزون) عند وصف إعطاء الدواء خارجياً.
الستيروئيدات الكظرية ومماثلاتها الصنعية:
الكظر غدة مركبة من عدة مناطق، كل منطقة مسؤولة عن إفراز هرمون مسيطر مختلف عن الهرمونات المفرزة من المناطق الأخرى.
يفرز الكورتيزول (الهرمون القشري السكري الأساسي) من المنطقة الكبرى وهي الحزمية. أما الألدوستيرون (القشري المعدني) فيفرز من المنطقة الكبية. ويفرز عدد من الأندروجينات والإستروجينات من المنطقة الشبكية. ينظم المحور الوطائي- النخامي بوساطة العامل المطلق للكورتيكوتروبين ACTH (CRH) Corticotrophin- releasing factor إفراز الكورتيزول، وعلى نحو أقل إفراز الألدوستيرون. يصنع ويفرز الألدوستيرون بوساطة جهاز رينين أنجيوتنسين، وكذلك بوساطة تبدلات تركيز شاردة البوتاسيوم.
تتوفر الستيروئيدات القشرية السكرية للمعالجة التعويضية الفيزيولوجية لقصور الكظر الأولي (داء أديسون)، والثانوي وفرط التصنع الكظري الخلقي، ولكن الاستخدام الطبي الأساسي لها يعود إلى تأثيراتها المضادة للالتهاب والمثبطة للمناعة. وتلزم عادة جرعات أعلى من الفيزيولوجية لتحقيق هذه التأثيرات، لكن الاستخدام المزمن لهذه الجرعات له تأثيرات جانبية عديدة. وهناك جهود عديدة نجحت في فصل التأثير السكري القشري عن المعدني.
وفيما يلي تأثيرات الهيدروكورتيزون وبقية الستيروئيدات ذات التأثير المماثل له.
آلية التأثير Mechanism of action:
تؤثر الستيروئيدات السكرية بوساطة نوعين من المستقبلات: المستقبلات الكلاسيكية في الهيولى Cytosol التي تنقل إلى النواة، ومستقبلات غشائية غير محددة. المستقبلات الكلاسيكية مسؤولة عن التأثيرات الجينية عن طريق تفعيل انتساخ الدنا DNA transcription أو تثبيطه. وهذا الطريق هو المسؤول عن العديد من التأثيرات الجانبية للستيروئيدات القشرية السكرية.
هناك فرق بين المعالجة المعيضة (التأثير الفيزيولوجي) وجرعات المعالجة الدوائية العالية، لكن التفريق ليس مطلقاً؛ لأن الكورتيزول هو هرمون شدة، وبعض تأثيراته الفيزيولوجية تنطلق triggered بزيادة إفراز الكورتيزول خلال الشدّة الحادة أو المزمنة.
فيما يلي التأثيرات الفيزيولوجية الأساسية للستيروئيدات على الاستقلاب:
- في الاستقلاب غير العضوي on inorganic metabolism: الكورتيزول ضروري لطرح حمل الماء، يتم هذا بالحفاظ على الرشح الكبي، وتفعيل العامل الأذيني المدر للصوديوم Atrial natriuretic factor، وتثبيط إفراز الفازوبريسين.
- في الاستقلاب العضوي on organic metabolism.
- استقلاب الكربوهيدرات: يزداد تحلل الغليكوجين واصطناع Neogenesis الغلوكوز، وينقص الاستخدام المحيطي للغلوكوز(بسبب معاكسة الأنسولين).
- استقلاب البروتين: ينقص البناء anabolism (تحويل الحموض الأمينية إلى بروتين)، ويستمر التقويض catabolism؛ مما يؤدي إلى توازن بروتيني سلبي وضياع العضل. ويؤدي ضمور الجلد مع الهشاشة الوعائية إلى الكدمات والتشققات. يتأخر شفاء القرحات والتئام الجروح، وكذلك التليف.
- استقلاب العظام: يثبط الكورتيزول بانيات العظم وتركيب الكولاجين. وتخلخل العظام (نقص مطرق العظم البروتيني bone protein matrix) هو النتيجة الرئيسية لاستخدام الستيروئيد السكري المديد، ويتباطأ نمو الأطفال.
- استقلاب الشحوم: يزداد انحلال الشحوم Lipolysis، ويتثبط إفراز الليبتين leptin (المثبط للشهية)؛ مما يؤدي إلى زيادة الشهية وتراكم النسيج الشحمي خاصة على الكتفين والوجه والبطن.
- تتثبط الاستجابة الالتهابية: تتثبط وظائف العدلات والبلاعم الكبيرة، إضافة إلى إطلاق الوسائط الكيميائية وتأثيرها على الشعريات.
- تتثبط الاستجابة الأرجية: لا يتأثر ارتباط الضد- المستضد، لكن لا تحدث النتائج الالتهابية المؤذية.
- ينقص إنتاج الأضداد بالجرعات الكبيرة.
- تنقص النسج اللمفاوية Lymphoid بما في ذلك اللمفاويات الابيضاضية Leukemic Lymphocytes.
- يزداد الإطراح الكلوي لليورات.
- ينقص عدد الحمضات ويزداد عدد العدلات.
- قد يحدث الشمق أو حالات ذهانيةEuphoria or psychotic states ، ربما بسبب التبدلات الشاردية في الجهاز العصبي المركزي.
- معاكسة فعل فيتامين د.
- إنقاص فرط كلسيوم الدم، لاسيما إذا كان السبب زيادة الامتصاص المعوي للكلسيوم (الساركوئيد، والانسمام بفيتامين د).
- يزداد الطرح الكلوي للكلسيوم؛ مما قد يسبب الحصيات الكلوية.
- ينقص النمو عند الأطفال حيث تضاف خلايا جديدة، لكن ليس في حال استبدال الخلايا كما في البالغين.
- يتثبط المحور الوطائي- النخامي- الكظري (مع تأخر بعودة النشاط) بالاستخدام المديد؛ لذلك يترك الوقف المفاجئ المريض بحالة قصور قشر كظر.
يبلغ وسطي إفراز الكورتيزول اليومي الطبيعي ١٠ملغ (٧,٥ ملغ/ م٢). الجرعة الخارجية المثبطة كلياً للمحور هي ٤٠-٨٠ ملغ هيدروكورتيزون أو ١٠-٢٠ ملغ بريدنيزولون أو ما يعادلها من المركبات الأخرى. استعادة نشاط المحور سريعة عند الاستخدام عدة أيام، ولكنها تحتاج إلى أشهر عند الاستخدام المديد. يستمر القشر المثبط بالستيروئيد في إفراز الألدوستيرون.
١- الستيروئيدات الكظرية Individual adrenal steroids:
يعتمد اختيار القوة النسبية للستيروئيد القشري السكري والقدرة القشرية المعدنية للمركب على الاستطباب السريري (الجدول١).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
كل الأدوية في الجدول (١) عدا الألدوستيرون فعالة عند أخذها عن طريق الفم؛ لأنها محمية من الاستقلاب الكبدي بالمرور الأولي بسبب ارتباطها القوي بالبروتين. وفي الجدول بعض التفاصيل عن المركبات ومعادلاتها. وتتوفر الأشكال الدوائية للحقن والاستخدام الجلدي (كريم وتحاميل وقطرات عينية).
لا تعود الانتقائية في ارتباط الهيدروكورتيزون بالمستقبل إلى اختلاف ألفة الارتباط affinityبأحد المستقبلات، لكن للحماية لمستقبلات الستيروئيد المعدني التي يؤمنها التركيز الموضعي العالي لإنزيم Hydroxysteroid dehydrogenase- 11 β التي تحول الكورتيزول إلى كورتيزون غير فعال.
- هيدروكورتيزون (كورتيزول): الستيروئيد الأساسي الطبيعي يؤخذ فموياً، ويمكن أن يعطى وريدياً في الحالات الإسعافية سواء كان سببها القصور أم الأرجية Allergy أم المرض الالتهابي. ويتوفر المحلول (هيدروكورتيزون أسيتات) للحقن داخل المفصل.
المركبات التي تعطى حقناً للتأثير الجهازي: يعطي محلول هيدروكورتيزون سوكينات الصوديوم تأثيراً سريعاً (١-٢ ساعة)، يوفر الإعطاء كل ٦ ساعات تأثيراً مستمراً. والبديل هو حقن أسيتات بريدنيزولون عضلياً مرة أو مرتين أسبوعياً (الجدول ١ لمعرفة قوة كل حبة).
- البريدنيزولون مضاد التهاب (قشري سكري)، فعال بيولوجياً، مع فعالية قليلة حابسة للصوديوم. وهو الخيار القياسي للمعالجة الالتهابية فموياً أو عضلياً.
- ميثيل بريدنيزولون مشابه للبريدنيزولون، يستخدم وريدياً، ومعالجة دفعية Pulse theray.
٢- الستيروئيدات الفلورينية Fluorinated:
- ليس للتريامسينولون فعالية حبس الصوديوم. قد تكون خسارة النسيج العضلي شديدة؛ لذلك فإن الاستخدام المزمن مضاد استطباب. وقد يحدث القمه والاكتئاب بالجرعات العالية.
- فلودروكورتيزون Fludrocortisones هو ستيروئيد معدني تركيبي يحبس الصوديوم. يمكن أن يعوض الألدستيرون عند تخرب القشر (داء أديسون). وفلودروكورتيزون هو الدواء المختار في معظم المرضى المصابين باضطراب عصبي مناعي ذاتي؛ لأن زيادة الحجم بواسطته أسهل من الزيادة المستمرة في تقبض الأوعية. وهناك حاجة لجرعات أعلى (٥,٠ - ١ ملغ) عندما يكون سبب هبوط الضغط متلازمة ضياع الصوديوم من منشأ كلوي، كما في هجمات التهاب الكلية الخلالي.
- دكساميتازون وبيتاميتازون متشابهان: ستيروئيدان مضادان للالتهاب بالقوة نفسها. مدة التأثير أطول من بريدنيزولون، يستخدمان للمعالجة التثبيطية لقشر الكظر.
- ألدوستيرون (متوسط عمره 1/2 t =٢٠ دقيقة)، هو الهرمون الطبيعي الحابس للصوديوم. ويصبح غير فعال بسرعة بعد الإعطاء الفموي والمرور الكبدي الأول، وهو غير متوفر للاستخدام العلاجي.
- سبيرونولاكتون معاكس (مناهض)(Antagonist) للستيروئيد المعدني (ألدوستيرون). ويستخدم في فرط الألدستيرونية الأولي، ومدراً في فرط الضغط الشرياني المعند، وعندما تكون الوذمة الشديدة الناجمة عن الألدستيرونية الثانوية كما في التشمع وقصور القلب الاحتقاني. يحسّن الاستخدام المديد البقيا في قصور القلب ربما من خلال حصر تأثير الألدوستيرون المليف للقلب.
- للأبليرينون Eplerenone تأثير انتقائي لمستقبل الستيروئيد المعدني أكثر من المستقبل الأندروجيني (أكثر من السبيرونولاكتون)، لكن قوة حصر الألدوستيرون أضعف، وبالتالي قد يستخدم معه أميلوريد.
- البكيلوميتازون وبقية الزمرةBeclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, and ciclesonide هي ستيروئيدات قوية قابلة للانحلال، مناسبة للاستخدام إنشاقاً في الربو، وعبر الأنف في حمى الكلأ. يبتلع المريض قرابة ٩٠٪ من الجرعة الإنشاقية فتفقد فعاليتها بالمرور الكبدي الأول. ولبعض المركبات الجديدة بعض المواصفات (استقلاب المرور الأول، وارتباط قوي بالبروتين، والولع بالشحوم Iipophilicity) التي تطيل مدة بقائها في الرئتين، وتخفف التأثير الجهازي؛ لأن الامتصاص الفموي والرئوي والمعوي أقل مما هو في الكميات المأخوذة جهازياً. تثبيط المحور الوطائي - النخامي - الكظري قليل الحدوث، ويعتمد على الجرعة. ويظهر التأثير المثبط الأقوى باستخدام جرعات عالية من فلوتيكازون Fluticasone عند الأطفال، ويتظاهر لديهم بنقص سكر الدم، وقصور كظري حاد.
الحرائك الدوائية للستيروئيدات القشرية Pharmacokinetics of corticosteroids:
امتصاص الستيروئيدات التركيبية المعطاة فموياً سريع. العمر النصفي في البلازما غالباً ١-٣ ساعات، لكن التأثير البيولوجي الفعال الأقصى يحدث بعد ٢-٨ ساعات. الإعطاء عادة مرتين إلى ثلاث مرات يومياً. والاستقلاب الأساسي كبدي وبعضها يمر من دون تبدل في البول. يطيل المرض الكبدي والكلوي العمر النصفي على حين ينقصه الحث الإنزيمي لدرجة قد تكون مهمة سريرياً.
يحدث الامتصاص في الاستخدام الموضعي (الجلد أو الرئتين أو المفاصل) بدرجة كافية لإحداث تأثير جهازي. وتجول الستيروئيدات الكظرية في الدم بشكليها الحر والمرتبط، لكن الحر هو الفعال حيوياً. ويرتبط ٩٥٪ من هيدروكورتيزون بالغلوبولين الرابط للستيروئيد CBG بألفة عالية، لكن بِسعة Capacity أقل، عندما يشبع الغلوبولين الرابط للستيروئيد يكون ٨٠٪ من هيدروكورتيزون مرتبطاً بالألبومين.
يحدث إشباع الغلوبولين الرابط للستيروئيد في القمة النهارية Diurnal للكورتيزول؛ لذلك يراوح الكورتيزول الحر ما بين ١ نانومول/ل في أخفض تركيز وقرابة ١٠٠ نامومول/ل في قمة التركيز. ويزداد الغلوبولين الرابط للستيروئيد بوجود الإستروجين كما في الحمل واستخدام مانعات الحمل الهرمونية.
يجب تخفيض جرعة الستيروئيد في المرضى ناقصي ألبومين المصل بشدة لإنقاص سعة الارتباط.
تنظيم (توزيع) الجرعات Dosage schedules:
هنالك العديد من الطرق التي توزع بها الجرعات لتقليل احتمال تثبيط المحور الوطائي- النخامي – الكظري؛ وذلك بفسح المجال لانخفاض التركيز بالبلازما ما بين الجرعات، وبالتالي تعافي Recovery النخامى، لكن هذا لم يكن ناجحاً. ويفضل الإعطاء اليومي على جرعة وحيدة صباحية لأقل وقت ممكن. كما يفضل الإعطاء الدفعي (على دفعات) للميثيل بريدنيزولون في بعض الحالات، كما في أمراض الكولاجين بجرعات عالية بفواصل أسابيع إلى أشهر.
ملخص اختيار الستيروئيدات القشرية:
- يستخدم الهيدروكورتيزون للتعويض الفموي في حال عدم كفاية القشر الكظري.
- يستخدم فلودروكورتيزون لتعويض الألدوستيرون في قصور الكظر الأولي (داء أديسون).
- يستخدم بريدنيزولون أو ديكساميتازون مضادي التهاب أو مضادي تحسس (مثبط مناعي)، ويحتاج الاستخدام الإنشاقي إلى ستيروئيد قشري أقوى، مثل بيكلوميتازون أو بوديسونايد.
- يستخدم ديكساميتازون في الاختبارات التشخيصية: يستخدم ديكساميتازون في متلازمة فرط التصنع الكظري الخلقي عند الكهول، وعند الأطفال يستخدم هيدروكورتيزون أو بريدنيزولون.
التأثيرات غير المرغوبة (الضائرة) في المعالجة الجهازية للستيروئيد القشري:
تنجم عن تجاوز الجرعات الفيزيولوجية أو الدوائية للهيدروكورتيزون. وتختلف هذه التأثيرات بحسب نوع الستيروئيد المستخدم والجرعة ومدة العلاج. ويحدث بعضها فقط بالاستخدام الجهازي؛ لذلك يفضل المعالجة الموضعية، مثل استخدام الإنشاق أو الحقن المفصلي إن أمكن ذلك.
التأثيرات الضائرة للاستخدام المزمن للستيروئيد القشري:
- الغدية: تحدث متلازمة كوشينغ: وجه بدري وبدانة جذعية ووذمة وارتفاع ضغط شرياني وتشققات وكدمات وعد وشعرانية. وقد يحدث الداء السكري.
- العضلية الهيكلية: قد يحدث ضعف العضل الداني، وتمزق الأوتار، ويحدث تخلخل العظام بشكل مخاتل لكسور فقرية أو ضلعية أو فخذية أو قدمية. وقد يحدث ألم وتحدد حركة مدة شهور قبل ظهور التبدلات الشعاعية. وتفيد بيسفوسفونات مع فيتامين د والكلسيوم في الوقاية والعلاج. ويؤدي الحقن تحت الجلد اليومي للتريباراتيد Teriparatide (هرمون الدريقات الإنساني) إلى زيادة تشكيل العظم والكثافة العظمية وبالتالي الوقاية من الكسور. ويتأذى النمو عند الأطفال. ويحدث بالجرعات العالية مضاعفة مهمة هي نخرة العظم الجافة Avascular في رأس الفخذ، يبدو أنها تعود إلى نقص جريان الدم في الشعريات.
- المناعة: يؤدي تثبيط الاستجابة الالتهابية للأخماج، والتثبيط المناعي إلى إخفاء أعراض وعلامات نموذجية أو حجبها، ويسبب تدهور الحالة المرضية أسرع من المعتاد. وتزداد بالجرعات العالية نسبة حدوث الخمج ويكون الخمج بحال حدوثه شديداً. ولكن أخطر الأخماج حدوثاً هي أخماج الفطور ولاسيما الكانديدا، وكذلك تفعيل التدرن الكامن. وقد يحدث التهاب الرئة المتكيّس الكاريني بغياب أي اضطراب مناعي آخر. ويتطلب الحقن داخل المفصل إجراءات عقامة صارمة. وتكون اللقاحات الحية خطرة. وفي حال حدوث جدري الماء Chickenpox يكون شديداً، ويجب إعطاء المريض الذي لم يسبق له الإصابة به الغلوبولين الممنع لداء المنطقة varicella zoster خلال ثلاثة أيام من التعرض، ويجب كذلك تجنب التعرض للحصبة.
- الجهاز الهضمي: تزداد نسبة حدوث القرحة الهضمية والنزف في المعالجين بالستيروئيدات على نحو متكرر، وكذلك تزداد إذا شاركتها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. ومن المناسب المعالجة الوقائية بمثبطات مضخة البروتون بحال ارتفاع احتمال حدوث القرحة كما في الداء الروماتوئيدي أو بوجود قصة قرحة سابقة. وهناك زيادة حدوث التهاب المعثلكة.
- الجهاز العصبي المركزي: قد يحدث الاكتئاب والذهان خلال الأيام الأولى لأخذ الجرعات العالية، خاصة بوجود قصة مرض عقلي. وتشمل بقية الإصابات الشمق والأرق واشتداد الفصام والصرع. وقد يؤدي الاستخدام المزمن إلى ارتفاع الضغط داخل القحف، ووذمة الحليمة خاصة عند الأطفال.
- التأثير العيني: قد يحدث ساد خلفي تحت المحفظة عندما تتجاوز الجرعة ١٠ملغ يومياً من بريدنيزولون أو ما يعادلها أكثر من سنة. ويحدث الزرق (بالاستخدام المزمن)، وترقق القرنية أو الصلبة.
- التأثيرات الأخرى: تتضمن اضطرابات الطمث، وتأخر اندمال الجروح، وصمَّات خثارية، وعلى نحو تناقضي قد تحدث ارتكاسات فرط تحسس بما فيها التأق.
الستيروئيدات القشرية والحمل:
الستيروئيدات القشرية مشوهة في الحيوانات. الخطر النسبي لشفة الأرنب ٣-٤ أضعاف في أبناء الأمهات المعالجات بالستيروئيدات بالثلث الأول من الحمل. ويحدث قصور الكظر في الولدان بسبب تثبط المحور الوطائي النخامي الكظري فقط في حال تناول الأمهات جرعات عالية. ويجب خفض جرعة الستيروئيد خلال الحمل قدر الإمكان، ويفضل تجنب الستيروئيدات المفلورة؛ لأنها مشوهة في الحيوان. وتحتاج المصابة بقصور كظر في حال حدوث الحمل إلى زيادة جرعة هيدروكورتيزون التعويضية حوالي ١٠ملغ/ اليوم للمعاوضة بسبب زيادة البروتين الرابط في الحمل. ويجب التعامل مع المخاض كجراحة كبرى.
التدابير الاحتياطية خلال الاستخدام المزمن للستيروئيدات:
يعد تحري التأثيرات الجانبية أهم التدابير الاحتياطية في أثناء التعويض أو العلاج بالستيروئيدات، بما فيها حبس السوائل (زيادة الوزن)، وارتفاع الضغط الشرياني والبيلة السكرية ونقص البوتاسيوم بالدم (قد يكون تعويض البوتاسيوم ضرورياً)، وآلام الظهر (تخلخل العظام).
يجب على المريض دائماً:
- حمل بطاقة تشير وتفصل أنه قيد العلاج بالستيروئيد.
- الاقتناع بضرورة الالتزام.
- معرفة كيفية التصرف في حال حدوث مرض طارئ أو شدّة، مثلاً مضاعفة الجرعة التالية، واستشارة طبيبه. أخذ الجرعة بأسرع ما يمكن في حال النسيان أو الإيقاف للمحافظة على المستوى العلاجي، كل مريض يجب أن يتناول أخفض جرعة تسيطر على المرض.
- توفر هيدروكورتيزون دائماً للحقن عند الضرورة.
معالجة المرض الطارئ Treatment of intercurrent illness:
يستجيب الكظر الطبيعي للشدة الشديدة بإفراز أكثر من ٣٠٠ ملغ من الهيدروكورتيزون يومياً؛ لذلك من الضروري إسعافياً تعديل جرعة الستيروئيد في حال حدوث مرض أو شدة، مع معالجة الحالة المسببة.
يتعرض المرضى المثبطون مناعياً لفيروس الحلأ البسيط وداء المنطقة؛ لذلك فإن المناعة الفاعلة مطلوبة بالسرعة الممكنة بالغلوبولين المناعي لداء المنطقة varicella zoster immunoglobulin (VZIG)، ولكن أحياناً يكون العلاج بالستيروئيد مفيداً لبعض الإصابات الفيروسية (مثل التهاب الدرق والتهاب الدماغ)، حيث تعمل الستيروئيدات القشرية لتثبيط الاستجابة المناعية غير المرغوبة، والاستجابة الالتهابية الشديدة.
يتطلب القياء الإعطاء الخلالي (عن طريق الحقن) للستيروئيد.
يتطلب التحضير للجراحة إعطاء ١٠٠ملغ من الهيدروكورتيزون وريدياً أو عضلياً، (أو ٢٠ ملغ من الهيدروكورتيزون فموياً). وفي حال ظهور علامات وهط قلب دوراني في أثناء الجراحة يجب تسريب هيدروكورتيزون ١٠٠ ملغ في الحال. يكفي إذا لم تختلط الجراحة ٥٠ -١٠٠ ملغ وريدياً أو عضلياً كل ٦ ساعات مدة ٢٤ – ٧٢ ساعة في معظم المرضى على العلاج التعويضي، ثم تخفض الجرعة إلى النصف كل ٢٤ ساعة حتى الوصول للجرعة التعويضية.
ويمكن تغطية الجراحات الصغرى (مثل قلع الأسنان) بهيدروكورتيزون ٢٠ ملغ فموياً ٢–٤ ساعات قبله، والجرعة نفسها بعده.
يجب اتخاذ كل هذه الاحتياطات في المرضى الذين تلقوا معالجة بالستيروئيد خلال السنة السابقة؛ لاحتمال إخفاق استجابة المحور الوطائي النخامي الكظري HPA للشدة الفائقة، ولمدة سنتين أو إلى أن يتم إثبات عودة نشاط المحور.
الجرعات وطريق الإعطاء:
لا يوجد برنامج علاجي مناسب لكل المرضى، وفيما يلي بعض الأمثلة:
- للحالات المهمة، مثل الذأب الجهازي والتهاب الجلد والعضلات: بريدنيزولون حتى ٥,١-٥ ملغ/كغ يومياً فموياً مقسمة على جرعات. ولا يوجد دليل على فائدة الجرعات الأعلى من ٦٠-٨٠ ملغ / باليوم.
- في الحالات المهددة للحياة يعطى بريدنيزولون حتى ٦٠ ملغ أو ما يعادله من الستيروئيدات الأخرى. السيكلوفوسفاميد أو آزوثيوبرين مساعدان مهمان يقويان السيطرة الأولية على المرض، وكذلك تخفيض الجرعة الداعمة من البريدنيزولون.
- يمكن بديلاً إعطاء جرعات عالية (Pulses) (من الميثيل بريدنيزولون ١غ وريدياً يومياً لثلاثة أيام)، تتبع بجرعة بريدنيزولون داعمة.
- يعطى في الحالات الأقل خطورة، مثل الداء الروماتوئيدي- بريدنيزولون ٥,٧- ١٠ملغ يومياً، تعدّل وفق الاستجابة.
- في بعض الحالات الخاصة تكون الجرعات على حسب الحالة.
- في العلاج المستمر يجب إعطاء الجرعة الصغرى التي تعطي الفائدة المرجوة. وتقبل السيطرة غير التامة في حال كانت السيطرة التامة - كما في الروماتوئيد مع أنها ممكنة- قد تؤدي إلى تخلخل العظام إذا استمر العلاج سنوات.
يستخدم التطبيق الموضعي (كريم، أنفي، إنشاق، حقنة شرجية) للحصول على التأثير موضعياً وتجنب التأثيرات الجانبية، وكذلك تستخدم المحاليل في الحقن المفصلي والنسج الرخوة وتحت الملتحمة subconjunctivally. كل هذه الأشكال بالجرعات العالية تمتص، ويمكن أن تثبط الوطاء وتسبب تأثيرات غير مرغوبة.
مضادات الاستطباب: إن الحاجة إلى الستيروئيدات الكظرية لتثبيط الالتهاب نسبية. يجب التأكد من الحاجة الماسة compelling للمعالجة عندما يكون المريض مصاباً بالداء السكري، أو لديه قصة لاضطراب عقلي أو قرحة هضمية أو صرع أو تدرن أو ارتفاع ضغط شرياني أو قصور قلب. ويجب معالجة الخمج قبل البدء بالستيروئيد (مع بعض الاستثناء في بعض الإصابات الفيروسية كما مّر سابقاً). التطبيق الموضعي للعين الملتهبة قد يكون كارثياً إذا كان السبب فيروس الحلأ. وترفع الستيروئيدات الكظرية الحاوية الفلورين Fluorine السكر أكثر من غيرها؛ لذلك يجب تجبنها بوجود الداء السكري.
للاستخدام طويل الأمد للستيروئيدات عند الأطفال المشاكل نفسها التي تظهر عند البالغين، يضاف إليها تأخر النمو، لكن ليس لذلك أهمية ما دامت مدة العلاج أقل من ٦ أشهر، يوجد قفزة نمو بعد سحب الستيروئيد. يجب إعطاء الجرعة الأقل للمحافظة على التثبيط المناعي يومياً أو كل يومين.
قد تكون أخماج الفيروسات الشائعة بسن الطفولة شديدة، ومن الحكمة الوقاية من المرض بالغلوبولين المناعي المناسب بحال تعرض الطفل غير الممنّع للمعالجة بالستيروئيدات.
اللقاحات الحيّة خطرة في المثبط مناعياً، مثل إعطاء بريدنيزولون جهازياً أكثر من ٢ملغ/ كغ/يومياً لأكثر من أسبوع خلال الأشهر الثلاثة السابقة؛ لأنها قد تسبب المرض. أما التمنيع الفاعل باللقاح المقتول أو بالذيفان فيعطي الاستجابة الطبيعية إلا إذا كانت جرعة الستيروئيد عالية، عندها قد تتثبط الاستجابة.
١- المعالجة التعويضية replacement therapy:
- قصور الكظر الحاد (أزمة أديسون): حالة إسعافية، يجب عند مجرد الشك بها البدء بإعطاء هيدروكورتيزون hydrocortisone sodium succinate ١٠٠ ملغ وريدياً.
• يباشر بمحلول كلور الصوديوم (٩٪) وريدياً، ثم يضاف ١٠٠ملغ هيدروكورتيزون لأول لتر، ويعطى بالسرعة الممكنة بحسب الحالة القلبية (ممكن تسريب ٢-٣ لتر من محلول كلور الصوديوم خلال الساعة ١-٢، وقد يحتاج ٥ -٦ لتر خلال أول ٢٤ ساعة).
• يعطى بعدها المريض ٥٠ ملغ وريدياً أو عضلياً كل ٦ ساعات مدة ٢٤-٧٢ ساعة، بعدها جرعة إجمالية ٣٠-٤٠ ملغ /يومياً فموياً مقسمة على جرعتين أو ثلاث جرعات تكون كافية.
يعالج اضطراب الشوارد بحسب الحالة. يجب تحري السبب المطلق ومعالجته (غالباً خمج). عندما تخفض جرعة هيدروكورتيزون دون ٤٠ ملغ/ يومياً قد يكون هناك حاجة إلى إضافة ستيروئيد معدني (فلودروكورتيزون).
- قصور قشر الكظر الأولي (داء أديسون):
يعطى هيدروكورتيزون فموياً (١٥-٢٥ ملغ جرعة كلّية) مقسمة على جرعتين أو ثلاث (بحسب الخوارزمية ٤,٣٥). وقد يحتاج بعض المرضى الذين يعملون بظروف فيزيائية أو ذهنية صعبة إلى جرعة أعلى حتى ٤٠ ملغ يومياً. الهدف تقليد دورية الإفراز الفيزيولوجي. ويحتاج كل المرضى إلى تعويض الستيروئيد المعدني، فيعطى فلودروكورتيزون ٥٠-٢٠٠ ملغ فموياً مرة واحدة يومياً.
تحدد الجرعة بحسب تطور الحالة السريرية بمراقبة: الوزن والضغط الشرياني وظهور الوذمة وتركيز الصوديوم والبوتاسيوم في المصل والهيماتوكريت. وتضاعف جرعة هيدروكورتيزون مباشرة في حال حدوث حالة مرضية، كالخمج، أو الحاجة إلى الجراحة، أو أي شدة أخرى.
يجب التحول للطريق الخلالي (طريق الحقن) مباشرة في حال حدوث القياء.
- قصور قشر الكظر الثانوي المزمن:
يحدث في قصور النخامى. الحاجة إلى الهيدروكورتيزون أقل منها في القصور الأولي ولا سيما إذا كان عوز ACTH جزئياً. وبعض المرضى بقصور قشر كظر على الحدود بحاجة إلى الدعم بالستيروئيد في الشدّات، مثل الجراحة والأخماج.
- قصور قشر الكظر الدوائي: (إيقاف العلاج فجأة):
يحدث قصور قشر الكظر الثانوي في المرضى المعالجين بالستيروئيد مدة طويلة، وتثبيط إفراز الهرمون المطلق للستيروئيد القشري من الوطاء. ولمنع حدوث أزمة حادة عند القطع المفاجئ يجب سحب الستيروئيد تدريجياً لإتاحة الوقت لتنشيط المحور وعودته للطبيعي. ويجب معاملة هؤلاء المرضى في حال حدوث الخمج أو الجراحة (الشدّات) معاملة مرضى القصور الأولي. وقد يؤدي القطع المفاجئ للجرعات العالية إلى نكس المرض الذي قد يكون خطراً ومهدداً للحياة.
٢- المعالجة الدوائية pharmacotherapy:
تستخدم الستيروئيدات الكظرية في الحالات التالية:
• في الحالات الشديدة، من الفقاع والتهاب الجلد التقشريExfoliative dermatitis and pemphigus.
• أمراض النسيج الضام الشديدة مثل الذأب الحمامي الجهازي، والتهاب الشريان العقيدي، والالتهاب الرثوي polymyalgia rheumatica، والتهاب الشريان الصدغي cranial giant cell arteritis (المعالجة إسعافية للمحافظة على البصر)، والتهاب الجلد والعضل.
• الربو الشديد.
• الابيضاض اللمفاوي الحاد.
• فقر الدم الانحلالي المكتسب.
• الارتكاس الأرجي الشديد مهما كان سببه، مثل داء المصل والوذمة الوعائية وداء الشعرية trichiniasis. لا تستخدم الستيروئيدات وحدها للسيطرة على المظاهر الأرجية الحادة؛ لأنها لا تؤثر بالسرعة اللازمة.
• رفض الأعضاء المزروعة.
• رضوض الحبل الشوكي الحادة: باكراً بجرعة عالية لتخفيف الوذمة والالتهاب.
• التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن الفعال: تحسن الستيروئيدات حالة المريض، ووظيفة الكبد، والموجودات النسيجية. ويحسن بريدنيزولون حالة ٨٠٪ من المرضى، لكن يجب الاستمرار فترة طويلة؛ لأن النكس قد يحدث بسحب الدواء.
قد تستخدم الستيروئيدات في بعض الحالات من الأمراض التالية:
- الحمى الرثوية.
- التهاب المفاصل الروماتوئيدي.
- التهاب الفقار المقسط.
- التهاب القولون القرحي والمستقيم Proctitis.
- داء كرون.
- حمى العلف (التهاب الأنف الأرجي)، وكذلك في التهاب القصبات بوجود انسداد الطرق الهوائية.
- الساركوئيد: بوجود ارتفاع الكلسيوم، أو تهديد عضو، مثل العين يكون إعطاء الستيروئيد إسعافياً. قد يتأخر التليف الرئوي، وقد تتحسن التظاهرات العصبية.
- مرض الجبال/المرتفعات الحاد Acute mountain/altitude sickness لإنقاص الوذمة الدماغية.
- الوقاية من الارتكاس للمواد الظليلة في التصوير الشعاعي في المرضى الذين سبق أن حدث لديهم ارتكاس.
- أمراض الدم بوجود أضداد جوالة، مثل فرفرية نقص الصفيحات ونقص العدلات.
- أمراض العين: الأمراض التحسسية والالتهابات غير الحبيبومية non-granulomatous للعنبة uveal tract. قد تسوء الأخماج الجرثومية والفيروسية باستخدام الستيروئيدات، ويفضل أن يترك القرار لطبيب العينية، ويجب المشاركة بمعالجة كيمياوية فعالة، وهذا مهم جداً في الخمج الهربسي. يجب قبل البدء بالعلاج استقصاء سلامة القرنية (باستخدام قطرة فلوريسئين). الاستخدام المزمن لقطرة الستيروئيد يسبب الزرق في ١/٢٠ من السكان (استعداد جيني genetic trait). تستخدم الستيروئيدات: هيدروكورتيزون وبريدنيزولون وفلورومثيولون في أمراض العين على شكل قطرات أو حقن تحت الملتحمة.
- المتلازمة النفروزية: يستجيب المرضى المصابون بالمرض قليل التبدلات لجرعة بريدنيزولون ٢ ملغ/كغ لمدة ٦ أسابيع تتبع بـ ٥,١ ملغ/كغ (كل يومين). ويعالج النكس بالجرعة الأعلى حتى يصبح البروتين في البول ضئيلاً، عندها تستخدم الجرعة الأقل لمدة شهر. يستخدم في حالات النكس المتكرر جرعة داعمة فترة طويلة أفضل من الإيقاف. ويستخدم في هؤلاء المرضى لتقليل جرعة الستيروئيد أدوية، مثل سيكلوسبورين أو تاكروليموس أو ميكوفينولات.
- أمراض الجلد المختلفة، مثل الأكزيمة. قد تحتاج الحالات الشديدة إلى ضماد كتيمOcclusive dressing إذا كانت التأثيرات الجهازية غير مرغوبة، مع أن الامتصاص قد يكون كبيراً.
- القرحات القلاعية Aphthous ulcers: ٥,٢ هيدروكورتيزون من الحبوب الذوّابة بالفم oromucosal، تذوب جانب القرحة. يمكن استخدام بخاخ بيكلوميتازون ديبروبيونات ٥٠-١٠٠ مكغ على المخاطية الفموية، أو حبة بيتاميتازون ٥٠٠ ملغ ذوابة في الماء من دون بلعها (كغسول فموي). أو يستخدم تريامسينيلون أسيتونايد في orabase، أو هلام فلويوسينونيد fluocinonide gel.
- النقرس الحاد المعند على العلاج.
- فرط الكلسيوم الناجم عن الساركوئيد أو الانسمام بالفيتامين د: يستجيب لـ ٣٠ ملغ يومياً من بريدنيزولون (أو ما يعادلها من الستيروئيدات الكظرية) مدة ١٠ أيام. يمكن أن يستجيب فرط الكلسيوم بالورم النقوي وبعض الخباثات بدرجات مختلفة،. على حين لا يستجيب فرط الكلسيوم في فرط الدريقات.
- ارتفاع الضغط داخل القحف بسبب الوذمة الدماغية، كما في الورم الدماغي أو التهاب الدماغ. التأثير المضاد للالتهاب ينقص النفوذية الوعائية، ويؤثر خلال ١٢–٢٤ ساعة. يعطى في البداية ١٠ ملغ ديكساميتازون عضلياً أو وريدياً (أو ما يعادلها)، ثم ٤ ملغ كل ٦ ساعات بالطريق المناسب، ثم تخفض الجرعة بعد ٢– ٤ أيام، ثم يسحب خلال ٥–٧ أيام. وقد تستخدم جرعات أعلى في الأورام الدماغية غير الجراحية.
- المخاض الباكر للأم: لإنضاج رئة الجنين.
- استنشاق الحمض المعدي (متلازمة ماندلسون).
- الوهن العضلي الوخيم.
- الخباثة.
- التشخيص (اختبار التثبيط بالديكساميتازون): يعمل الديكساميتازون على تثبيط إفرازCRH Corticotrophin- Releasing Hormone من الوطاء من دون أن يتدخل بمعايرة الكورتيزول في الدم أو البول. والتثبيط الطبيعي يدل على سلامة المحور (٥,٠ ملغ كل ٦ ساعات)، وإخفاق التثبيط يدل على إفراز كظري ذاتي للكورتيزول، أو فرط إفراز نخامي أو منتبذ للـ ACTH.
إيقاف العلاج (سحب الستيروئيدات):
يجب أن يكون إيقاف الستيروئيدات تدريجياً بحيث كلما طالت فترة العلاج يكون سحبها أبطأ. على الرغم من بعض التثبيط للوطاء في حال الاستخدام لأقل من أسبوع- كما في الربو الحاد- يمكن السحب بأمان في بضع مراحل.
بعد الاستخدام لأسبوعين يمكن السحب السريع بالتخفيض ٥٠٪ من الجرعة يومياً. أما إذا كانت مدة العلاج أطول، وإنقاص الجرعة قد يتسبب بنكس المرض أو حدوث قصور كظر دوائي فيجب التخفيض التدريجي ببطء، مثلاً ٥,٢-٥ ملغ بريدينزولون أو ما يعادلها كل ٣-٧ أيام. هناك طريقة أخرى بإنقاص الجرعة للنصف أسبوعياً حتى الوصول لجرعة ٢٥ ملغ/ يومياً من البريدينزولون أو ما يعادله، ثم التخفيض ١ ملغ /كل ٣-٧ أيام.
وقد تعد الطرق السابقة في سحب الستيروئيد سريعة؛ وذلك في حال حدوث التعب أو نكس المرض، وبالتالي يجب أن يكون السحب ببطء أشد مثلاً تخفيض بمقدار١ملغ /يوم بريدنيزولون (أو ما يعادله) شهرياً عندما تقارب الجرعة الحاجة الفيزيولوجية (ما يعادل ٥-٧.٥ ملغ يومياً).
تفيد معايرة كورتيكوتروبين البلازما في تقييم عودة نشاط الكظر، لكن إيجابية الاختبار لا تعني بالضرورة عودة قدرة المريض على الاستجابة لحالات الشدة التي يمكن تقديرها بالاستجابة الكافية لاختبار نقص السكر المحدث بالإنسولين (الاختبار الذي يفحص قدرة محور الوطاء – النخامى على الاستجابة). تتم عودة نشاط المحور بشكل كافٍ للاستجابة للشدّات (المرض الشديد أو الجراحة) عادة بعد شهرين، لكن قد تطول وتصل إلى السنتين.
ذكرت تقارير عديدة حدوث وهط Collapse، وقد يصل حتى السبات خلال عدة ساعات من إيقاف الستيروئيد القشري لجهل المرضى بالخطورة، أو لعدم حملهم الدواء معهم.
تثبيط اصطناع الستيروئيد الكظري وغيره من الهرمونات الستيروئيدية:
تستخدم المواد المثبطة لاصطناع الستيروئيدات في تشخيص أمراض الكظر، وفي السيطرة على الإفراز المفرط من الستيروئيدات، كما في أورام النخامى المفرزة للكورتيكوتروبين (متلازمة كوشينغ) أو كارسينوما قشر الكظر إذا لم يمكن إزالة السبب. ويستدعي استخدام هذه الأدوية اهتماماً خاصاً؛ لأنها قد تثير قصور كظر حاداً. ويوجد عدة مواد لتثبيط اصطناع الستيروئيدات منها:
- ميتيرابون Metyrapone.
- فورميستان Formestane: وهو مثبط نوعي للأروماتاز التي تحول الأندروجينات إلى إستروجينات.
- أمينوغلوتيثيميد aminoglutethimide: الذي يثبط اصطناع كل الستيروئيدات: الهيدروكورتيزون والألدوستيرون والهرمونات الجنسية (بما في ذلك تحول الأندورجين إلى إستروجين)؛ لذا يستخدم في سرطان الثدي.
- كيتوكونازول: يثبط العديد من إنزيمات سيتوكرومP 450 ، يثبط في الإنسان اصطناع الستيروئيد في الأقناد وقشر الكظر.
- أناستروزول anastrozole: مثبط للأروماتاز الكظرية، يستخدم علاجاً مساعداً Adjuvant في سرطان الثدي الباكر إيجابي مستقبل الإستروجين في النساء بعد سن الضهي.
هرمون قشر الكظر Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) (corticotrophin ):
الكورتيكوتروبين الطبيعي عديد ببتيد يفرز من النخامى الأمامية، لكنه لم يعد متوفراً للمعالجة. تستجيب النخامى بسرعة للحاجة الفيزيولوجية بإفراز الكورتيكوتروبين. العمر النصفي للكورتيكوتروبين ١٠ دقائق، ويستجيب قشر الكظر خلال دقيقتين، فيتعدل إنتاج الستيروئيدات القشرية سريعاً.
تمتاز الكورتيكوتروبينات الصنعية بأن لها سلاسل حموض أمينية أقصر (تفتقد ٢٥-٣٩ حمضاً أمينياً)؛ مما يجعل احتمال التحسس الشديد أقل، لكنه قد يحدث.
يحرض الكورتيكوتروبين إفراز الكورتيكوستيروئيدات (أهمها الكورتيزول)، وقليلاً الإندروجينات من خلايا قشر الكظر.
ينظم الوطاء (تحت المهاد) Hypothalamus إفراز النخامى للكورتيكوتروبين عن طريق الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين (CRH, or corticoliberin) .corticotrophin- releasing hormone يتأثر الإفراز بالشدّات، وكذلك بمستوى الكورتيزول. التركيز العالي من أي ستيروئيد قشري له تأثير سكري Glucocorticoid effect يمنع إفراز CRH ، وكذلك الكورتيكوتروبين الذي يؤدي نقصه إلى نقص وظيفة قشر الكظر. هذا يفسر الكارثة التي تحدث مع الإيقاف المفاجئ بعد الاستخدام طويل الأمد للستيروئيد القشري مع ضمور الكظر.
تأثيرات الكورتيكوتروبين هي تأثيرات الستيروئيدات (هيدروكورتيزون والأندروجينات) المفرزة بتأثيره على قشر الكظر. والجرعات العالية لمدة طويلة يؤدي إلى حدوث متلازمة كوشينغ.
الاستخدام: يستخدم الكورتيكوتروبين في التشخيص، ونادراً في العلاج. يجب أن يعطى حقناً لتشخيص قصور قشر الكظر (تقدير قدرة القشر على إفراز الكورتيزول). ويستخدم اختبار السيناكتين القصير Short Synacthen test حيث يعاير الكورتيزول ٣٠ قبل الحقن العضلي، وبعدها يرتفع في الاستجابة الطبيعية كورتيزول البلازما أكثر من ٢٠٠ نانومول / لتر.
الاستخدام العلاجي: نادراً ما يكون ملائماً؛ لأنه يجب أن يعطى حقناً. لا يمكن الحصول على تأثير انتقائي للستيروئيد القشري من دون المعدني كما أن النتائج السريرية ليست ثابتة.
خلاصة:
- التركيز الفيزيولوجي للكورتيزول ضروري لدعم الدوران وإنتاج الغلوكوز، والتركيز الفيزيولوجي للألدوستيرون ضروري لمنع خسارة الصوديوم.
- يستخدم للعلاج الجهازي بريدنيزولون أو أي من الستيروئيدات القشرية الصنعية؛ لأنها ستيروئيدات سكرية انتقائية، وقدرتها الحابسة للصوديوم أقل.
- يحتاج الاستخدام الموضعي (الجلد والرئة) إلى ستيروئيدات مفلورة أقوى.
- تثبط الستيروئيدات القشرية السكرية العديد من السيتوكينات الالتهابية؛ لذلك تستخدم في علاج العديد من الأمراض الالتهابية.
- فلودروكورتيكوئيد علاج مهم في الحالات المضيعة للصوديوم، ومعظم حالات الاعتلال العصبي الودي.
- يستخدم كورتيكوتروبين لاختبار قدرة غدة الكظر على إنتاج الكورتيزول.
زينب العرفي
التصنيف :
المجلد: المجلد السابع عشر
رقم الصفحة ضمن المجلد :
مشاركة :اترك تعليقك
آخر أخبار الهيئة :
- صدور المجلد الثامن من موسوعة الآثار في سورية
- توصيات مجلس الإدارة
- صدور المجلد الثامن عشر من الموسوعة الطبية
- إعلان..وافق مجلس إدارة هيئة الموسوعة العربية على وقف النشر الورقي لموسوعة العلوم والتقانات، ليصبح إلكترونياً فقط. وقد باشرت الموسوعة بنشر بحوث المجلد التاسع على الموقع مع بداية شهر تشرين الثاني / أكتوبر 2023.
- الدكتورة سندس محمد سعيد الحلبي مدير عام لهيئة الموسوعة العربية تكليفاً
- دار الفكر الموزع الحصري لمنشورات هيئة الموسوعة العربية
البحوث الأكثر قراءة
هل تعلم ؟؟
الكل : 56544851
اليوم : 52507
المجلدات الصادرة عن الموسوعة العربية :
-
المجلد الأول
-
المجلد الثاني
-
المجلد الثالث
-
المجلد الرابع
-
المجلد الخامس
-
المجلد السادس
-
المجلد السابع
-
المجلدالثامن
-
المجلد التاسع
-
المجلد العاشر
-
المجلد الحادي عشر
-
المجلد الثاني عشر
-
المجلد الثالث عشر
-
المجلد الرابع عشر
-
المجلد الخامس عشر
-
كتاب أمراض الشيخوخة
-
المجلد السادس عشر
-
المجلد السابع عشر
-
كتاب علم المناعة
-
المجلد الثامن عشر