الفصل الخامس عشر ـ معالجة الأمراض الخبيثة

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

الفصل الخامس عشر ـ معالجة الأمراض الخبيثة

فصل خامس عشر معالجه امراض خبيثه

-

معالجة الأمراض الخبيثة

المرض التنشُئِيّ	أصناف الأدوية السامة للخلايا
العلاج الجهازي للسرطان	العلاج الكيمياوي في الممارسة السريرية
أنواع أدوية المعالجة الكيمياوية السامة للخلايا	تطوير العلاج بالأدوية المضادة للسرطان
التأثيرات الضارة للمعالجة الكيمياوية السامة للخلايا	الوقاية من السرطان
الخلايا الجنسية والوظيفة التكاثرية

قد تكون أسباب السرطان متعدّدة العوامل، ولكن معظم الإصابات السرطانية تكون متعلقة بالشخص نفسه، وتقلّ نسبة المرض العائلي الوراثي عن ٥٪. وقد تم الكشف عن العديد من عوامل الخطورة البيئية في كثير من الحالات؛ والتي تتضمّن العوامل المتعلقة بنمط الحياة مثل تدخين التّبغ والحمية والتعرّض لأشعة الشّمس. وأدى تزايد أعداد الخيارات العلاجية الجهازية إلى تحسن نتائج العلاج كثيراً.

المرض التنشُئِيّ:

تتشارك السرطانات في بعض الخصائص الشائعة:

- النمو غير الخاضع لتقييد مكاني بذاك النسيج ويفشل في الاستجابة لإشارات الاستماتة الخلوية.

- الغزو الموضعي.

- الميل إلى الانتشار إلى بقية أنحاء الجسم (الانتقال).

- الخلايا أقل تمايزاً من الناحية الشكلية.

- الميل إلى الاحتفاظ ببعض خصائص النسيج الأصلي، في البداية على الأقل.

المعالجة السرطانية والنتائج:

تتضمّن علاج السرطان ستّة أنماط رئيسيّة ثابتة؛ والتي غالباً ما تستخدم مع بعضها (المعالجة عديدة الأنماط):

١- الجراحة.

٢- المعالجة الشعاعيّة Radiotherapy.

٣- المعالجة الكيمياوية السامّة خلويّاً Cytotoxic chemotherapy.

٤- المعالجة الهرمونية Endocrine therapy.

٥- المعالجة المناعّية Immunotherapy.

٦- المعالجة الحيويّة (الهدفية) Biological (or targeted) therapy.

العلاج الجهازي للسرطان Systemic cancer therapy:

تختلف السرطانات النّاشئة من الأعضاء المختلفة للجسم بسلوكها الأولي واستجابتها للعلاج (الجدول١). تقدّم الجراحة الأوليّة و / أو المعالجة الشعاعيّة للسرطان الموضّع أفضل فرصة للشّفاء لدى المرضى، فيما تقدّم العلاجات الدوائيّة الشّفاء لأنواع محدّدة فقط من السرطان؛ والّتي غالباً ما تتّصف بمعدّل تكاثر عالٍ كاللمفوما والورم الخصوي ورم ويلمز. ويفيد العلاج الجهازي بإطالة الحياة (السيطرة على المرض) لمدة تراوح من أشهر حتى سنوات عديدة كثيراً إضافة إلى تحسين نوعية الحياة؛ حتى لو أدى ذلك إلى وفاة المريض في نهاية المطاف من جراء مرضه.

(الجدول ١) درجة الفائدة المحققة من العلاج الجهازي في السرطانات الشائعة.
السرطانات القابلة للشفاء: السرطانات الحساسة كيمياوياً.	البقيا المحسّنة (السيطرة الملطّفة لمدة ٦أشهر حتى ٣سنوات وسطيّاً): بعض الحساسية الكيمياوية.	فائدة غير حاسمة فيما يخص البقيا: السرطانات المقاومة للعلاج الكيمياوي التقليدي (فائدة صغرى أو لا فائدة).
الورم العجائبي.	سرطان القولون والمستقيم.	الساركوما
الورم المنوي.	سرطان الرئة صغير الخلايا.	الميلانوما: غير حساس للعلاج الكيمياوي السام للخلايا ولكن حالياً أصبح من الممكن السيطرة عليه عن طريق مثبطات BRAF، كما تستجيب كثيراً بالمشاركة بين مثبطات نقاط التحقق المناعية (PD-1 و CTLA-4)
لمفوما لا هودجكن عالية الدرجة.	سرطان المبيض.	سرطان الكلية: غير حساس للعلاج الكيمياوي السام للخلايا ولكن حالياً أصبح من الممكن السيطرة عليها مؤقتاً عن طريق مثبطات mTOR ومثبطات 2GFVE الفموية.
لمفوما هودجكن.	سرطان الثدي.	سرطانات الدماغ الأولية.
ورم ويلمز.	سرطان عنق الرحم.	سرطانة البلعوم الأنفي.
الابيضاض الأرومي النقوي الحاد. الابيضاض الأرومي اللمفاوي الحاد في الطفولة.	سرطان بطانة الرحم.	الورم الكبدي: غير حساس للعلاج الكيمياوي السام للخلايا ولكن حالياً أصبح من الممكن السيطرة عليه عن طريق TKIs الفموية (sorafenib) مع مفعول VEGF.
	السرطان المريئي المعدي وسرطان الطرق الصفراوية وسرطان الحويصل الصفراوي.
	الورم النقوي.
	سرطان المعثكلة.
	لمفوما لا هودجكن منخفضة الدرجة.
	سرطان الرئة غير صغير الخلايا.
	الابيضاض الأرومي اللمفاوي الحاد عند البالغين.

يستخدم مصطلح المعالجة الكيمياوية التّلطيفيّة palliative chemotherapy في هذا السياق.

تحاول الأدوية المستخدمة القضاء على البقايا المجهرية للسرطان عن طريق علاج المرضى بعد الجراحة الأوليّة، وقد حسّنت هذه الاستراتيجيّة البقيا الكلّية للمرضى بعد الاستئصال الجراحي للسرطانات الأولية في المعدة والثدي والقولون والمستقيم.

في بعض الحالات يمكن أن تُعطي الأدوية قبل الجراحة (Neoadjuvant therapy) لتصغير حجم الورم المتقدم موضعياً، ومن ثمّ يمكن الاستئصال الجراحي. ولا يُشفى العديد من مرضى السرطان بالمعالجة الأولية بسبب وجود مرض نُقيلي مجهري باكر، وغالباً ما يعود المرض في مدة شهر أو سنوات حتى لو لم يكن هناك أي دليل ظاهر للسّرطان في الوقت الذي أتمّ فيه المرضى علاجهم البدئي. ومن الواضح أنّ التقنيات النموذجية المستخدمة لتحديد المرض المتبقي محدودة، فلا تستطيع تقنيات التصوير الشعاعي المتوفرة حالياً إظهار الآفات التي تقيس أقل من ٥ مم في معظم الأعضاء؛ والتي تعادل العديد من ملايين الخلايا السرطانية.

قدمت المعالجة التلطيفية للمرضى الذين يعانون من سرطاناً متقدماً وغير قابل للشفاء محاولات لزيادة البقيا وتحسين نوعية الحياة من خلال السيطرة على الأعراض، وعلى الرغم من النتائج الجيدة التي حققها علاج الأورام، فقد بقي عدد من أنواع السرطان ضعيف الاستجابة للأدوية المتوفرة حالياً، ومن الممكن تقديم الأدوية التجريبية للمرضى الذين يعانون سرطانات مقاومة كيميائياً Chemoresistant ولديهم الاستعداد الكافي والرغبة في التجارب السريرية ذات الطور ١ أو ٢.

ترتبط كلّ العلاجات المتوفرة حاليّاً بتأثيرات جانبية غير مرغوبة مختلفة الشدّة، ويجب أن تتمّ الموازنة بين خطورة حدوث الضرر مقابل الفائدة المحتملة في كل حالة على حدة، ويهدف العلاج الجهازي إلى قتل الخلايا الخبيثة أو التأثير في نموّها لكن مع ترك الخلايا الطبيعية سليمة أو متضررة مؤقتاً، وعندما يكون هناك توقّع حقيقي للشفاء أو إطالة أمد الحياة الكلّي؛ فإن المخاطرة تكون مبررة بإعطاء دواء ذي سمية عالية. على سبيل المثال يقدّم علاج السّرطان الخصوي بوساطة أنظمة (نظامات) العلاج الكيمياوي التشاركي المعتمدة على البلاتين؛ فرصةً لشفاء أكثر من ٨٥٪؛ حتى عند أولئك الذين يعانون مرضاً نُقيلياً منتشراً. على الرغم من المخاطر التي يحملها تطبيق تلك الأنظمة.

عندما تقتصر التوقعات على استخدام المسكنات بوصفها علاجاً تلطيفياً فلا بد من الحكم على الفوائد والمخاطر المترتبة على العلاج بدقة.

يجب أن تكون المعالجة الملطفة ذات تأثيرات جانبية قليلة، على سبيل المثال العلاج الكيمياوي المعتمد على ٥- فلورويوراسيل هو علاج ذو تحمل جيد عند معظم المرضى.

هناك شرط أساسي جديد لاستخدام العلاج الكيمياوي في الطور السريري الثالث Phase 3 trials، وهو التقييم الموضوعي لنوعية حياة المريض في فترة المعالجة بالدواء.

يساعد هذا الأمر على توضيح الفوائد والأذيات الكامنة في العلاج للمرضى ولعائلاتهم،

الأسس المنطقية للمعالجة الكيمياوية السامة للخلاياCytotoxic chemotherapy:

إن المؤشر العلاجي الضيق للعوامل السامة للخلايا يعني أن زيادة جرعة الدواء ترتبط بأذية الخلايا الطبيعية، وكثيراً ما تكون الجرعة القصوى التي يمكن أن يتحملها المريض أقل من تلك التي تسبب استجابة تامة في قتل الخلايا السرطانية، مع ذلك تبقى عوامل العلاج الكيمياوي السامة للخلايا هي الركيزة الأساسية في المعالجة الجهازية المضادة للسرطان؛ لأن فهم خصائصها الدوائية أتاح للأطباء الاستفادة من منافعها.

وقد دعت القيود الكبيرة للمعالجة الكيمياوية السامة للخلايا إلى تركيز أبحاث السرطان على محاولة فهم آلية التسرطن، والهدف هو تحديد أهداف جزيئية معينة يمكن استغلالها لتطوير أساليب علاجية مبتكرة، وقد أصبحت الآن العلاجات الهدفية راسخة بكونها أدويةً مضادة للسرطان. وفي الأعوام الخمسة السابقة أدت معرفة التفاصيل على مستوى المستقبلات والتي توضح كيف يتفاعل الجهاز المناعي ضد خلايا السرطان التي تحاول الانتشار في الجسم انتشاراً غير مضبوط؛ إلى ظهور صنف جديد من الأدوية الهدفية تسمى مثبطات نقاط التفتيش المناعية Immune- checkpoint inhibitors في العديد من أنواع السرطان.

أنواع أدوية المعالجة الكيمياوية السامة للخلايا:

تقوم أدوية المعالجة الكيمياوية السامة للخلايا بالتأثير من خلال تثبيط تكاثر الخلايا. وتمر جميع الخلايا المتكاثرة- سواء الطبيعية منها أم الخبيثة عبر سلسلة من مراحل: تصنيع DNA synthesis بالطور (S) والطور (M)، ومنها الطور (G1). والخلايا التي لا تدخل الدورة الخلوية تهدأ في الطور (G0).

تتداخل الأدوية السامة على انقسام الخلية في عدة نقاط من دورة الخلية وخصوصاً الطور G1/S، لذا تحرض الأدوية السامة للخلايا في النهاية على موت الخلية عبر عملية الاستماتة الخلوية apoptosis، وهي عملية يتم فيه التخلص من خلية وحيدة ضمن نسيج حيّ بتجزئتها إلى جسميات تتم بلعمتها من قبل خلايا أخرى، يتم ذلك دون حدوث اضطراب في الشكل الهندسي والوظيفي للنسيج؛ أو إثارة أي استجابة التهابية. تكون تعليمات الاستماتة الخلوية مُضمنة في المادة الوراثية للخلية، وتدعى الموت الخلوي المبرمج. وعموماً تكون الأدوية السامة للخلايا أكثر فعاليةً في مواجهة الخلايا النشطة التي تدخل الدورة الخلوية وأقل فعالية ضد الخلايا الساكنة أو الهادئة، ولكن هذه الخلايا وعلى الرغم من عدم نشاطها فإنها تظل محتفظةً بالقدرة على التكاثر، وقد تبدأ دورةً خلويةً جديدة بعد إنهاء شوط العلاج الكيمياوي، غالباً ما يؤدي ذلك لاحقاً إلى عودة نمو الخلايا السرطانية سريعاً.

تصنف الأدوية السامة للخلايا في أحد صنفين:

- غير نوعية للدورة الخلوية Cell-cycle non(phase) specific: تقتل هذه الأدوية الخلايا سواء كانت في طور الراحة أم كانت فعالة (على سبيل المثال العوامل المؤلكِلة alkylating دوكسوروبوسين doxorubicin، و allied anthracyclines).

- نوعية للدورة الخلوية specific (phase) Cell-cycle: تقتل هذه الأدوية الخلايا المتكاثرة فقط؛ لأن موقع عملها مقتصر على طور من الدورة الخلوية، على سبيل المثال الأدوية المضادة للاستقلاب antimetabolite.

يتضمن الجدول ٢ ملخصاً عن المجموعات الرئيسية من الأدوية المضادة للسرطان، وتأثيراتها السمية الشائعة، وتطبيقاتها العلاجية الرئيسية.

الجدول (٢) الأصناف الرئيسية للأدوية السامة خلوياً، تأثيراتها السمية الشائعة وأمثلة عن استخداماتها السريرية .
أصناف الأدوية	التأثيرات السمية الشائعة	أمثلة على الاستخدامات السريرية
الأدوية السامة خلوياً Cytotoxic drugs.
الأدوية المؤلكلة Alkylating agents	الغثيان والإقياء؛ تثبيط نقي العظم (يكون متأخراً في الكارموستين واللوموستين)؛ التهاب المثانة (سيكلوفوسفاميد،إيفوسفاميد)؛ التليف الرئوي (بوسولفان خاصة). قد يحدث العقم عند الرجال والإياس المبكر عند النساء. خلل تنسج النقي والأورام الثانوية.	يستخدم على نطاق واسع في علاج السرطانات الدموية وغير الدموية بدرجات متفاوتة من النجاح.
أدوية البلاتين Platinum drugs	تثبيط نقي العظم؛ غثيان وإقياء؛ تفاعل الحساسية (ولاسيما الكاربوبلاتين)؛ سمية كلوية؛ نقص مغنيزيوم الدم، نقص كلس الدم، نقص بوتاسيوم الدم، نقص فسفات الدم، فرط حمض البول في الدم (جميعها تحدث نتيجة الفشل الكلوي، وترتبط في المقام الأول سيسبلاتين)؛ مرض رينو؛ العقم؛ تأثيرات ماسخة؛ السمية الأذنية (سيسبلاتين)؛ الاعتلال العصبي المحيطي؛ الاضطرابات الحسية عند التعرض للبرد وخلل في الإحساس البلعومي الحنجري (أوكز اليبلاتين)	سرطان الخصية، سرطان المبيض، الأوكز اليبلاتين يعمل بالتآزر مع -٥ فلورويوراسيل ومرخص بالاشتراك معه لعلاج كل من المراحل المتقدمة والمبكرة من سرطان القولون.
مشابهات النوكليوزيد، مثل: سيتارابين، جيمسيتابين، فلودارابين Nucleoside analogues،e.g. Cytarabine،gemcitabine، Fludarabine.	تثبيط نقي العظم، تؤثر رئيسياً في الصفيحات الدموية؛ غثيان وإقياء خفيف؛ إسهال؛ وحساسية مفرطة؛ ضيق تنفسي مفاجئ بالجرعات العالية (سيتارابين)؛ طفح جلدي واحتباس سوائل ووذمة؛ تثبيط مناعي شديد في الفلودارابين.	يستخدم الستيارابين في أنظمة علاج الأورام الدموية؛ ويستخدم الجيمسيتابين في سرطان المعثكلة وسرطان المثانة وبعض الأورام الصلبة الأخرى؛ الفلودارابين فعّال في سرطان الدم اللمفاوي المزمن واللِمفُوما.
التاكسانات Taxanes	الغثيان والإقياء؛ تفاعلات فرط الحساسية؛ تثبيط نقي العظم؛ احتباس السوائل؛ الاعتلال العصبي المحيطي؛ حاصّة؛ ألم مفصلي؛ ألم عضلي، سمية قلبية؛ اضطرابات هضمية خفيفة؛ التهاب الغشاء المخاطي.	سرطان الثدي والسرطانات النسائية؛ هناك دليل حديث على أن الدوسيتاكسيل يحسن البُقْيَا في سرطان الموثة المتقدم.
الأنثراسيكلينات Anthracyclines.	الغثيان والقياء؛ تثبيط نقي العظم؛ سمية قلبية (قد تتأخر لسنوات)؛ تلون البول باللون الأحمر؛ تخرب شديد بالأنسجة الموضعية وحدوث نخر فيها عند حدوث تَسَرُّب خارج الوريد؛ حاصّة، التهاب فم؛ فقدان شهية؛ التهاب الملتحمة؛ تصبغ النهايات (الأطراف)؛ التهاب الجلد في المناطق المشععة سابقاً، فرط حمض بول الدم.	مُكوّن مُشْترَك في العديد من أنظمة العلاج الكيمياوي لكل من الأورام الخبيثة الدموية وغير الدموية.
مضادات الانقسام، مثل: ٥-فلورويوراسيل، ميثوتريكسات Antimetabolites، e.g.. 5- fluorouracil.، methotrexate	الغثيان والإقياء؛ الإسهال؛ التهاب الغشاء المخاطي؛ تثبيط نقي العظم؛ اضطرابات عصبية عادة ما تكون مخيخية؛ عدم انتظام ضربات القلب؛ الذبحة الصدرية؛ فرط التصبغ؛ متلازمة اليد والقدم؛ التهاب الملتحمة.	يشيع استخدامها في الأورام الخبيثة الدموية وغير الدموية.
مثبطات التوبوايزوميراز I Topoisomerase I inhibitors.	الغثيان والإقياء؛ المتلازمة الكولينرجية؛ تفاعلات فرط الحساسية؛ تثبيط نقي العظم؛ الإسهال؛ التهاب القولون؛ العلوص؛ الحاصّة؛ القصور الكلوي؛ تأثيرات مسخية.	الإرينوتيكان فعّال في سرطان القولون والمستقيم المتقدم؛ التوبوتكان يستخدم في الأورام الخبيثة النسائية.
مثبطات مغازل الانقسام الخلوية Mitotic spindle inhibitors (Vinca alkaloids).	الغثيان والإقياء؛ تفاعل موضعي والتهاب وريدي عند تَسرُّبه، اعتلال عصبي؛ تثبيط نقي العظم؛ حاصّة؛ التهاب الفم؛ فقدان الانعكاسات الوترية العميقة؛ ألم الفك؛ ألم عضلي؛ العلوص.	يشيع استخدامها في أنظمة الأورام الدموية.
الصنف الدوائي	التأثيرات السميّة الشائعة	أمثلة عن الاستخدام السريري
الهرمونات Hormones
التاموكسيفين Tamoxifen	هبات ساخنة؛ زيادة عابرة في الآلام العظمية أو في الآلام الموضعية للورم؛ نزف مهبلي وإفرازات؛ طفح جلدي؛ سرطان البطانة الرحمية.	إيجابية مستقبلات الإستروجين، المراحل الباكرة والمتقدمة من سرطان الثدي.
مثبطات الأروماتازAromatase inhibitors	غثيان؛ دوار؛ طفح جلدي؛ تثبط نقي عظم؛ حُمى إعطاء مظهر ذكوري.	مماثلة للتاموكسيفين
أسيتات مدروكسي البروجسترون Medroxy-progesterone acetate	تغيّرات طمثية؛ تثديٍّ؛ هبات ساخنة؛ وذمة؛ زيادة وزن؛ شعرانية؛ أرق وتعب؛ اكتئاب؛ التهاب وريد خثري وصمات خثارية؛ غثيان؛ شرى؛ صداع.	الخط العلاجي الثالث لسرطان الثدي المترقي ببطء عند النساء في سن اليأس.
الفلوتاميد Flutamide	غثيان؛ إسهال؛ تثديٍّ؛ سمية كبدية.	سرطان الموثة
غوسيرلين Goserelin	زيادة عابرة في الآلام العظمية؛ انسداد إحليلي عابر عند مرضى سرطان الموثة النقائلي؛ هبات ساخنة؛ عنانة؛ ضمور خصوي؛ تثديٍّ.	سرطان الموثة
ليوبرورلين (مضاهنات LHRH) Leuprorelin (LHRH analogue)	زيادة عابرة في الآلام العظمية؛ انسداد إحليلي عابر عند مرضى سرطان الموثة النقائلي؛ هبات ساخنة؛ عنانة؛ ضمور خصوي؛ تثديٍّ ؛ وذمة محيطية.	سرطان الموثة
المعالجة المناعية Immunotherapy.
عصية كالميت- غيران BCG Bacille-Calmette-Guerin	تهيّج مثاني؛ غثيان وإقياء؛ حمى؛ إنتان؛ التهاب الحويضة والكلية الحبيبومي؛ انسداد إحليلي؛ التهاب بربخ؛ خراج كلوي.	سرطان المثانة الموضع
الإنترفيرون ألفا Interferon a	حمى، قشعريرة؛ ألام عضلية؛ تعب؛ صداع؛ ألام مفصلية؛ تثبيط نقي عظم؛ قهم؛ تخليط ذهني؛ اكتئاب؛ اضطرابات نفسية؛ سمية كبدية وكلوية؛ طفح جلدي.	سرطان الكلية
الإنترلوكين-٢ interleukin 2.	حمى؛ احتباس سوائل؛ انخفاض الضغط؛ زلة تنفسية؛ طفح جلدي؛ فقر دم؛ نقص صفيحات؛ غثيان وإقياء؛ إسهال؛ متلازمة تسرب الشعيرات الدموية؛ سمية كلوية وكبدية؛ سمية قلبية؛ حمامى عقدة حمامية؛ اضطرابات نفسية وعصبية؛ قصور درق؛ متلازمة نفرزوية.	سرطان الكلية
تراستوزوماب (الهيرسيبتين) Trastuzumab (Herceptin)	حمى؛ قشعريرة؛ غثيان وإقياء؛ ألم؛ ارتكاسات تحسس رئوية؛ تثبيط نقي عظم؛ اعتلال في عضلة القلب؛ خلل بطيني؛ قصور قلب احتقاني؛ إسهال.	سرطان الثدي في المراحل الباكرة والمتقدمة، مترافقاً والعلاج الكيمياوي السام للخلايا
ريتوكسيماب (مابثيرا) Rituximab (Mab thera).	ارتكاسات فرط تحسس؛ تثبيط نقي عظم؛ وذمة وعائية؛ تسريع حدوث الذبحة الصدرية أو اللانظميات عند وجود أمراض قلبية سابقة.	لمفوما لا هودجكن.

التأثيرات الضارة للمعالجة الكيمياوية السامة للخلايا:

تتجلى الآثار السلبية الرئيسية أو الضارة بما يلي:

قد يحدث الغثيان والقياء في غضون ساعات أو قد يتأخران وذلك بحسب الدواء الكيمياوي المستخدم، ولأنه يمكن التنبؤ بالمضاعفات إلى حد كبير فيمكن اتخاذ إجراءات وقائية ناجحة.

وأكثر الأدوية تأثيراً لمعالجة الغثيان والإقياء؛ المعاكسات المنافسة لمستقبلات السيروتونين (٥-هدروكسي- تريبتامين من النمط ٣، 5-HT3) مثل:

أوندانسيترون Ondansetron، والكورتيكوستيروئيدات مثل الديكساميثازون Dexamethasone والتي تحقق منفعة جيدة من خلال التأثر بآليات غير معروفة.

ومضادات الإقياء الفعالة الأخرى تتضمن:

دومبيريدون Domperidone، ميتوكلوبراميد Metoclopramide، سيكليزين Cycxlizine، بروكلوربيرازين Prochlorperazine.

وتحسن حديثاً تدبير الغثيان المتأخر تحسناً ملحوظاً بعد إضافة المناهضات المنافسة لمستقبلات النوروكينين-١ Neurokinin-1 receptor antagonists.

يتم استخدام التركيبات الدوائية تلك مكرراً، ويتم اختبارها وتحديد طرق إعطائها لكل حالة على حدة، فعلى سبيل المثال تؤخذ الجرعة الوقائية فموياً، لكن عند حدوث القياء فإن الطريق الوريدي يكون الأنسب هو والطريق الهضمي السفلي (التحاميل) لإعطاء الدواء.

تثبيط نقي العظام والجهاز اللمفي الشبكي:

إن تثبيط النقي وكبح كل من المناعة الخلوية والخلطية هي من أكثر التأثيرات الضارة للأدوية ذات العلاقة بجرعة الدواء، وهي ذات عواقب مهددة للحياة. ومن الضروري إجراء التحاليل الدموية مكرراً، ونقل الدم والصفيحات إن لزم الأمر.

وتساعد عوامل النمو الخلوية- مثل محفزات تكاثر المحببات (فيلغراستيم Filgrastim)- على الوقاية أو منع حدوث نقص العدلات.

الأخماج الانتهازية:

تحدث بالجراثيم سلبيات الغرام من الفلورا الطبيعية الموجودة داخل جسم المريض، على سبيل المثال: قد تحدث الأخماج من الأمعاء المتضررة من العلاج الكيمياوي، وتزداد أيضاً كل من الأخماج الفيروسية (الحلأ النطاقي)، والفطرية (المبيضات)، والأوالي Cysts (الكيسات الرئوية). عند حدوث الحمى لدى المريض المتلقي للعلاج الكيمياوي يجب تقديم الرعاية الطبية سريعاً. إن الزروع الجرثومية العاجلة مع البدء بالعلاج التخبري بالصادات هي أمور مهمة جداً، ولاسيما عند حدوث ما يسمى حمى نقص العدلات Neutrophils.

تؤدي الجرعة العالية من العلاج الكيمياوي، أو زرع نقي العظم الغيري إلى تثبيط مناعي شديد مع احتمالية عالية لحدوث خطر الأخماج الانتهازية. وتعد اللقاحات الحية مضاد استطباب لدى هؤلاء المرضى.

الإسهال والقرحات الفموية:

عادة ما يحدثان بسبب الأذى الناجم عن التأثير الدوائي في البطانة المعوية والبنى المخاطية الأخرى، والتي تحتوي على خلايا ذات انقسام سريع.

• الحاصة Alopecia: تنتج بسبب التأثير في بصلة الشعرة ولكنها عكوسة، إذ يتعافى المريض بعد التوقف عن العلاج بمدة لا تتجاوز ٢-٦ أشهر. قد يمنع تبريد فروة الرأس أو قد يحد من تطور الحاصة ولاسيما مع الأدوية الكيمياوية من فصيلة Vinca alkaloids.

•الفشل الكلوي: قد يحدث بسبب التخرب السريع للخلايا ومن ثمّ تحرر البيورينات والبيرميدين التي قد تتبلور مشكلة بلورات حمض البول وتسد النبيبات البولية. وفي الممارسة السريرية قد يحدث هذا الأمر فقط عندما يكون هناك كتلة خلوية كبيرة أو ورم حساس جداً للدواء، مثل: سرطان الدم، واللمفومات عالية الدرجة. وللوقاية من هذا ينصح بشرب السوائل بكثرة، قلونة البول، تناول أدوية الألوبيرينول allopurinol أو الراسبوريكاز Rasburicase الخافضة لحمض البول، وذلك بالتزامن مع البدء بالعلاج الكيمياوي.

التخرب النسيجي الموضعي:

قد يحدث ضرر بالنسج المحيطة بمكان التسريب الدوائي، وتعد هذه مشكلة مهمة لبعض الأدوية الكيمياوية السامة للخلايا مثل: الدوكسوروبيسين والداكاربازين.

وهي حالة طبية إسعافية، وخطة معالجتها (والتي قد تتضمن التنضير من قبل جراح تجميلي) يجب أن تكون متوفرة في أي مركز طبي.

التفاعلات التحسسية:

قد تحدث لدى المرضى المفرطي الحساسية، وهؤلاء معرضون لمشاكل أكثر لدى تعرضهم للعوامل السمية الخلوية مثل: الباكليتاكسيل؛ والكاربوبلاتين؛ والأدوية الهدفية كالأضداد وحيدة النسيلة، ويتم إعطاء الكورتيكوستيروئيدات ومضادات الهستامين روتينياً من أجل الوقاية منها. وقد يحدث أيضاً خلل في عضو معين في الجسم، مثل: السمية الرئوية بالبليوميسين، السمية القلبية بالأنثراسيكلين، سمية النفرونات الكلوية بالعوامل البلاتينية.

تأخر التئام الجروح:

من المتوقع حدوث تأخر في التئام الجروح، ويجب أن تلتئم الجروح الجراحية قبل البدء بالعلاج الكيمياوي قدر المستطاع.

الخلايا الجنسية والوظيفة التكاثرية

من الضروري الانتباه للخلايا الجنسية والوظيفة التكاثرية؛ لأن العلاج الكيمياوي قد يسبب العقم. كما أن الطفرات قد تحدث نظرياً بسبب الأدوية الكيمياوية، وهذا يعني أن العملية التكاثرية يجب تجنبها في الأشهر التالية للعلاج الكيمياوي (على الرغم من أن كلاً من الرجال والنساء يمكن أن يتكاثروا طبيعياً في أثناء العلاج الكيمياوي).

وبما أن العلاج قد يسبب عقماً مؤقتاً؛ فالرجال قد يخزنون نطافهم مسبقّاً، وإن حفظ النسج المبيضية بالتبريد متوفر الآن أيضاً. وتكون النصيحة دوماً في اتباع وسائل منع الحمل؛ لأن معظم الأدوية السامة خلوياً تشوه الجنين؛ ويُعدُّ الحمل مضاد استطباب لها.

السرطانات الثانوية:

قد تحدث بعد فترة متأخرة من انتهاء العلاج الكيمياوي، ومن الأمثلة على ذلك مرضى لمفوما هودجكن الذين غالباً ما يكونون شباباً؛ ويكون احتمال شفائهم عالياً.

العلاج الشعاعي أو الأدوية المؤلكلة متهمة نوعاً ما، وأيضاً بعض مضادات الانقسام (ميركابتوبورين) والأنثراسيكلينات (دوكسوربيسين). ويمكن أن يكون الخطر النسبي عالياً (من ١٠ إلى ٢٠ ضعفاً) مقارنة بالحالة الطبيعية، وتشمل السرطانات الثانوية التي تسببها العوامل الكيمياوية السامة للخلايا كلاً مما يلي: سرطان الدم، سرطان الغدد اللمفاوية، والسرطان الشائك الخلايا.

أصناف الأدوية السامة للخلايا:

١- الأدوية المؤلكلة Alkylating agents:

تعمل الأدوية المؤلكلة (خردل النتروجين Nitrogen mustards وإيثيلينمينات Ethylenimines) عن طريق نقل مجموعات الألكيل إلى الحمض النووي في الموقع N-7 من الغوانين. ومن الأمثلة على هذه الأدوية:

بوسولفان busulfan، كارموستين Carmustine، سيكلوفوسفاميد cyclophosphamide، ميلفالان melphalan، موستين mustine، ثيوتيبا، تريوسولفان treosulfan.

٢- مضادات الأيض Antimetabolites:

هي مركبات شبيهة بمستقلبات طبيعية موجودة بالجسم حيث تنافس المركبات السابقة بعملية «تضليل» أو « احتيال» على العمليات الجسمية.

• الميثوتريكسات Methotrexate: مضاد حمض الفوليك، يثبط على نحو تنافسي إنزيم ثنائي هدروفولات الراجع، ومن ثمّ يمنع من تصنيع حمض ثلاثي الهدروفولات (الإنزيم المساعد المهم في اصطناع الأحماض الأمينية والنووية)، ويمكن أن يُزاد من تأثير انتقائية الميثوتربسيكات من خلال بعض التداخلات.

• ٥- فلوراويوسيل (5 FU) 5- Fluorouracil: يستقلب داخل الخلية، ومستقلباته ترتبط بإنزيم التيمدالات سينتاز وبذلك يثبط تركيب الدنا والرنا. ومركبات الفلور لها مدة عمل قصيرة (زمن تأثير محدود)، وإضافة حمض الفولينيك مع العلاج باستخدام مركبات الفلور يزيد من تأثير الدواء السابق المضاد للورم، ويمكن أن يحقق التسريب المطول النتيجة ذاتها. وتشمل الأدوية الفموية مثل الكابسيتابين Capecitabine ومركبات من مزيج من التيغافور واليوراسيل Tegafur and uracil والتي يمكن أن تحقق فعالية شبيهة لفلورويوارسيل.

• مركبات الأرابينوسيد Arabinosides: مثل السيتوزين Cytosine والجيمسيتابين gemcitabine و(مناهضات) البورين Purine antagonists والأزاثيوبرين azathioprine والمركابتوبورين mercaptopurine والتيوغوانين Tioguanine وكلها مركبات تنقلب داخل الخلايا لمركبات فعالة يمكن أن تثبط تركيب الدنا.

وتستخدم مضادات الأيض استخداماً واسع النطاق في العلاج المضاد للسرطان إما بمفردها وإما بالاشتراك مع أدوية أخرى، وتبقى الدعامة الأساسية لعلاج الأورام الدموية وكذلك الأورام الصلبة الشائعة مثل سرطان الثدي والجهاز الهضمي.

٣- الأنثراسيكلين Anthracycline والمركبات ذات الصلة:

الأنثراسيكلين هي في الأصل مضادات حيوية تنتجها كائنات حية دقيقة مثل Streptomycetes spp. وكان أول المركبات التي تم عزلها منها هو الدوكسوروبيسين Doxorubicin، ويبدو أنها تتداخل في كل من اصطناع الدنا والرنا.

الميتوكسانترون Mitoxantrone والإيبيروبيسين Epirubicin تمثل أمثلة أخرى عن هذه الزمرة.

٤- مثبطات توبوايزوميراز Topoisomerase inhibitors:

دورها الأساسي في تثبيط الإنزيمات الضرورية لفك التفاف الدنا في أثناء تضاعفه، منها إيتوبوسيد Etoposide، وتينيبوسيد، وهي مثبطات رئيسية لتوبوايزوميراز من النمط الثاني. ويثبط التوبوتكان Topotecan وايرينوتيكان Irinotecan على نحو انتقائي توبوايزوميراز من النمط الأول، وهما فعالان في سرطان المبيض وسرطان القولون والمستقيم الناكس على التوالي.

يعد دوكسوروبيسين مثبطاً غير نوعي لتوبوايزوميراز من النمط الأول والثاني.

٥- سموم مغزل الانقسام Spindle poisons:

تقسم إلى: القلويدات النباتية Plant alkaloids (فينكريستين Vincristine، فينبلاستين Vinblastine، فينديسين Vindesine وفينوريلبين Vinorelbine) والتاكسويد Toxoids (باكليتاكسيل Paclitaxel، دوستاكسيل docetaxel). وتمنع هذه الأدوية تجميع النبيبات الدقيقة، وتسبب توقف دورة الخلية في مرحلة الانقسام. وتسبب تثبيط نقي العظم والحاصة. وخاصة الفينكريستين يسبب اعتلال الأعصاب المحيطية.

٦- أدوية البلاتين Platinum drugs:

تعمل هذه المجموعة من الأدوية (التي تشمل سيسبلاتين Cisplatin وكاربوبلاتين Carboplatin وأوكزاليبلاتين Oxaliplatin) عن طريق ارتباط الحمض النووي بطريقة مماثلة لعوامل الألكلة.

يؤدي الدواء الأصلي- سيسبلاتين- إلى مجموعة متنوعة من التأثيرات الضارة، بما في ذلك الإقياء الشديد.

عوامل أخرى: الأسباراجيناز asparaginase يحرم الخلايا السرطانية التي تعتمد على الحمض الأميني (الأسباراجين) منه (باستثناء تلك القادرة على تصنيعه بنفسها)؛ يقتصر استخدامه إلى حد كبير على ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد.

العلاج الكيمياوي في الممارسة السريرية:

استخدام الدواء وحركية الخلايا الورمية Drug use and tumor cell kinetics: أظهرت الأدلة المستوحاة من اللوكيميا (سرطان الدم) في المختبرات ما يلي:

- معدل البقيا يتناسب عكسياً مع عدد خلايا اللوكيميا الأولي، أو عدد الخلايا المتبقية بعد العلاج.

- خلية لوكيميا وحيدة قادرة على التضاعف وفي النهاية قتل المضيف.

الأدوية السامة للخلايا:

تؤثر سلبياً في جميع الخلايا المتضاعفة. وتنقسم جميع خلايا نقي العظم والسطوح المخاطية (الجهاز الهضمي) وجريبات الأشعار والجهاز الشبكي البطاني والخلايا المنتشة على نحو أسرع من الخلايا السرطانية، وتتأثر بالأدوية السامة للخلايا مسببةً التأثيرات الجانبية المحددة للعلاج الكيمياوي. مقارنة بالسرطانات الدموية فإن معظم الأورام الصلبة في الكائن البشري تنقسم ببطء ويكون التعافي من التأثيرات السمية للأدوية بطيئاً، في حين أن خلايا النقي والجهاز الهضمي تتعافى بسرعة. تم استغلال السرعة في تعافي الأنسجة الطبيعية في ابتكار خطة من الأشواط المتقطعة من العلاج الكيمياوي.

في السرطان تكون آليات التغذية الراجعة feed back الطبيعية التي تتواسط نمو الخلايا مصابة ويستمر تكاثر الخلايا تكاثراً غير مضبوط، في البداية يكون معدل تضاعف الخلايا السرطانية تضاعفاً أسيّاً Exponentially. وقد تتسارع السرطانات ذات معدلات النمو الانقسامي المرتفعة بوضوح بمعدل مثير للقلق مثل: اللوكيميا (ابيضاض الدم) الحادة، واللمفوما عالية الدرجة، ولكن في كثير من الأحيان تكون حساسة كثيرا للعلاج الكيمياوي السام للخلايا. وفي مراحل متأخرة غالباً ما يتباطأ معدل نمو هذه السرطانات ويتطاول زمن تضاعف حجم الورم، وذلك يعود إلى عدة أسباب تهدف في معظمها لجعل السرطان المتقدم أقل عرضة للأدوية، وهي:

- إطالة وقت الدورة الخلوية (الانقسام).

- انخفاض عدد الخلايا التي تنقسم بنشاط؛ مع وجود المزيد من الخلايا في حالة الراحة (انخفاض في معدل النمو growth fraction)، ولكن مع إمكان التحول إلى حالة نمو سريعة.

- زيادة موت الخلايا داخل الورم كلما زاد عمرها.

- اكتظاظ الخلايا الورمية يؤدي إلى مناطق نخرية، لا وعائية، وناقصة الأكسجة لا يمكن اختراقها بسهولة من قبل الأدوية. وهذه مناطق خصبة للانتقاء النسيلي للخلايا السرطانية الأقوى.

وتكون انتقائية الأدوية للخلايا السرطانية منخفضة بشكل عام مقارنة بالانتقائية التي تظهرها الأدوية المضادة للجراثيم، ولكن يمكن أن تكون كبيرة، فعلى سبيل المثال في اللمفوما، تقتل بعض الأدوية الخلايا السرطانية بدرجة أكبر بـ ١٠٠٠٠ مرة من خلايا نقي العظم. ويعتمد تدمير الخلايا عن طريق الأدوية السامة للخلايا على حركية الدواء الأولية (First -order kinetics)، أي أن جرعة معينة من الدواء تقتل جزءً ثابتاً من الخلايا (وليس عدداً ثابتاً) بغض النظر عن عدد الخلايا الموجودة. وبالتالي فإن العلاج الذي يقلل عدد الخلايا من ١.٠٠٠.٠٠٠ إلى ١٠.٠٠٠ (قتل ٢ لوغاريتم من الخلايا) سيقلل عدد الخلايا من ١٠٠٠ إلى ١٠. علاوة على ذلك، فإن حساسية الخلايا داخل السرطان للأدوية الكيمياوية ليست متجانسة بسبب الطفرات العشوائية (الانتقاء النسيلي) مع نمو الورم، فالخلايا المتبقية بعد الجرعات الأولية أكثر عرضة لمقاومة المزيد من العلاج. لذلك، قد تكون المشاركة بين العديد من الأدوية أكثر نجاعة من استخدام دواء واحد بشكل متكرر وذلك للحد من حدوث التحمل (Tolerance).

يتأثر اختيار الأدوية في المشاركات الدوائية للعلاج الكيمياوي بما يلي:

- اختيار الأدوية التي تعمل في مواقع الكيمياء الحيوية المختلفة في الخلية.

- استخدام الأدوية التي تهاجم الخلايا في مراحل مختلفة من الدورة الانقسامية. الخطة العلاجية النموذجية لعلاج لمفوما لاهودجكن باستخدام المشاركات العلاجية الكيمياوية تتضمن:

CHOP’ cyclophosphamide، doxorubicin (previously called “hydroxydoxorubicin”)، vincristine (previously called «oncovin») and prednisolone).

- تمارس الأدوية الثلاثة الأولى السامة للخلايا تأثيراتها المضادة للورم على جوانب مختلفة من التكاثر الخلوي. لا يزال التأثير المضاد للورم للستيروئيدات القشرية غير واضح.

إمكانية تحقيق تزامن مع دورة الخلية لتحقيق أقصى درجة من قتل الخلايا. وتُقتّل الخلايا أو يتم إيقافها في مرحلة الانقسام الفتيلي (الخيطي) بوساطة vincristine. ثم يتم دفع الخلايا بعد ذلك لتدخل دورة تكاثرية جديدة بشكل متزامن بشكل أو بآخر، وعندما يُعتقد أن معظمها في مرحلة حساسة لدواء معين خاص بالطور يتم إعطاؤه، على سبيل المثال ميثوتريسكات Methotrexate أو سيتارابينCytarabine .

-تجنب المقاومة المتصالبة بين الأدوية. في بعض الحالات، يؤدي استخدام نظام دوائي واحد يتبعه نظام آخر بدلاً من استخدامه في وقت واحد معاً؛ إلى تجنب مقاومة الدواء وتحسين نجاعة العلاج. على سبيل المثال. إن إعطاء Epirubicin لمدة أربعة أشواط متبوعةً بـ CMF (سيكلوفوسفاميد cyclophosphamide، ميثوتريكسات methotrexate و٥ فلورويوراسيل 5-fluorouracil) لأربعة أشواط حَلَّ إلى حد كبير محل استخدام نظام CMF وحده كعلاج كيميائي متمماً لسرطان الثدي؛ لأن نتيجته أفضل.

- السميات الدوائية غير المتداخلة: قبل إنشاء نظام التشارك الدوائي، تُجرى تجارب المرحلة الأولى، حيث يتم تثبيت جرعة دواء واحد في أثناء رفع جرعة دواء آخر على نحو متكرر، وذلك في مجموعات صغيرة من المرضى المتابعين جيداً. بذلك يمكن ترصد كلٍ من سلامة المريض والسمية.

- تعزيز قتل الخلايا في التجارب ما قبل السريرية في أثناء تشارك الأدوية: Oxaliplatin لوحده لديه سمية خلوية محدودة في حالة سرطان القولون والمستقيم ضد الخلايا في المخبر، ولكن جمعه مع مركبات الفلور يقدم المزيد من الإضافات؛ أي يعطي فعلاً متآزراً في التأثير القاتل لخلايا الورم.

- تعد الحرائك الدوائية المرتبطة بحركية الخلية ذات أهمية كبيرة، إذ يغير العلاج الدوائي من سلوك كلٍ من الخلايا الخبيثة والخلايا الطبيعية.

مقاومة على الدواء Drug resistance:

- قد تكون العوامل المقاومة للعلاج الكيمياوي السام للخلايا قد تكون موجودة منذ البداية (مقاومة أولية)، أو تتطور بعد عدة جرعات من الدواء (مقاومة مكتسبة)، إذ إن زيادة الجرعات محددة بالسمية الخلوية، مثلا في نقي العظم ليس ثمة تحمّل لهذه الجرعات.

- العلاج الكيمياوي التشاركي combination chemotherapy هو استراتيجية يشيع استخدامها لحل مشكلة مقاومة الورم.

- مقاومة الأدوية المتعددة multiple drug resistance (MDR) في السرطان ليست نادرة، وهي تعود عادة إلى زيادة التعبير عن مضخات غشائية معتمد على الـ ATP تدعى: p-glycoprotein (pgp)، والتي هي أحد أصناف البروتينات الغشائية.

وهي آلية حماية مهمة تمتلكها العديد من الخلايا الطبيعية ضد السموم البيئية. الخلايا ذات الدورة الحياتية الطويلة مثل الخلية الجذعية المكونة للدم، الخلايا على سطوح الإفراز مثل الخلايا الكبدية الصفراوية، خلايا النبيب القريب في الكلية والخلايا المعوية، وخلايا الحاجز الدماغي الدموي؛ جميع هذه الخلايا تمتلك تعبيراً لـ Ppg.

توضّح ظاهرة مقاومة الأدوية المتعددة كيفية تأقلم الخلايا الورمية بتحسين آليات الخلايا الطبيعية للتعامل مع فعالية العلاج الكيمياوي، وكيفية قيام الجرعات المتكررة من العلاج الكيمياوي بتحديد الخلايا التي طوّرت آليات البقاء، مثلاً في الورم النقوي العديد حيث مقاومة الأدوية المتعددة نادرة عند التشخيص لكنها شائعة في المراحل المتقدمة.

- من الضروري في هذه الأورام التي يمكن منها تحقيق الشفاء بالعلاج الكيمياوي (الابيضاض اللمفاوي الحاد عند الأطفال، لمفوما هودجكن، الكارسينوما المشيمائية choriocarcinoma) أن تكون الجرعات المثلى للعلاج الكيمياوي الأولي محددة جيداً مع الحفاظ على كثافة الجرعة وذلك لتجنب ظهور مقاومة العلاج الكيمياوي.

تحسين فعالية العلاج الكيمياوي:

تتضمن الطرق التي من المتحمل أن توسع المؤشر العلاجي الضيق للعوامل السامة للخلايا ما يلي:

- الإعطاء الموضعي للأدوية: (على عكس الفعل الجهازي) داخل الخلال intrathecal، داخل الشريان في الكبد، ضمن الدوران المغذي للطرف.

- توصيل الدواء إلى العضو الهدف عبر التعديل على تركيب الدواء: مثل caelyx الذي هو تركيبة تحتوي على تركيز عالٍ من دوكسوروبيسين مغلف في الجسيمات الشحمية؛ والذي يؤدي الى تعديل في السمية الدوائية (مثلاً: تقل السميّة الكلوية لكن تزداد سميّة المخاطيات).

- الأدوية السامة للخلايا يمكن أن ترتبط كيميائياً مع الأضداد وحيدة النسيلة monoclonal antibody (مزيج أضداد - دواء) الذي يستهدف مستقبلاً معيناً أو بروتيناً يقود نمو الخلية.

- الجرعات العالية من الأدوية الكيمياوية يمكن أن تعطى مع الحفاظ على سلامة نقي العظم من خلال حصاد harvesting الخلايا الجذعية قبل التعرض للدواء؛ وإعادة حقن الخلايا في المريض بعد الانتهاء من العلاج. وهذه الاستراتيجية تنجح في الخباثات الدموية، ولكنها فشلت في التجارب على جميع الأورام الصلبة.

- في الإيقاع اليوماوي circadian rhythm الموجود في استقلاب الخلية وتكاثرها؛ إذ إن هذه الخلايا الابيضاضية تختلف عن الكريات الدموية البيضاء الطبيعة، لذا فإن الوقت الذي يتم فيه إعطاء العلاج يمكن أن يؤثر نظرياً على النتيجة.

- في الأورام الصلبة الكبيرة، غالباً ما يكون الجزء الخلوي سريع التضاعف صغيراً. وفي سرطان المبيض مثلاً يستفيد المريض من الجراحة الاستئصالية الكبيرة قبل العلاج بالأدوية السامة للخلايا.

المخاطر على الموظفين الذين يتعاملون مع العوامل السامة للخلايا

كشف البول المجموع من الممرضين والصيدلانيين - الذين يحضّرون تسريب الأدوية المضادة للسرطان وحقنها- وجود الأدوية ضمن البول بتركيز مُطفر للبكتريا، وعندما توقفوا عن التعامل مع الدواء توقف هذا التلوث. يمكن افتراض أن امتصاص حتى كميات قليلة من هذه الأدوية ضار (مُطفر، مسرطن)، ولاسيما عندما يكون متكرراً وعلى فترات طويلة. لذا لا يجب على الموظفين الحوامل التعامل مع هذه الأدوية.

التدخلات Interactions بين العوامل المضادة للسرطان وغيرها من الأدوية:

النماذج المتنوعة من تأثيرات أدوية السمية الخلوية تلقي الضوء على التداخلات الدوائية الخطيرة وغير المرغوبة من خلال عدة أليات، هذا سبب لتوخي الحذر عموماً. وقد يكون للأدوية التي تعمل على تثبيط الأنزيمات، ومن ثمّ تخفض من معدل الاستقلاب الطبيعي للدواء؛ تأثيرات ضارة عند اعطاء الأدوية بالجرعات القياسية وعلى سبيل المثال الـ Allopurinol (مثبط أوكسيداز الإكزانثين) مع Mercaptopurinol أو cyclophosphamide. ويمكن للأدوية التي تحث الانزيمات يمكن أن تقلل من الفعالية العلاجية للأدوية المضادة للسرطان بتسريع استقلابها وتتنافس الـ methotrexate مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الإطراح الانبوبي الكلوي فتقلل من اطراحه، مما يؤدي إلى ظهور التأثيرات السمية له نتيجة زيادة تركيزه. كما قد يؤدي الجمع بين أدوية السمية الخلوية إلى درجة خطيرة من كبت المناعة؛ من خلال التأثيرات الحركية الدوائية. والتداخلات الدوائية العلاجية بين أدوية العلاج الكيمياوي هي جزء أساسي من المعالجة الكيمياوية في علاج السرطان كما ورد سابقاً.

التأثير الهرموني في السرطان:

الأدوية الهرمونية Hormonal agents:

يعتمد نمو بعض الاورام على الهرمونات، ويمكن تثبيط نموها جراحياً بإزالة الأقناد والغدد الكظرية مع (الغدة النخامية) أو من دونها. يمكن تحقيق الأثر ذاته وبتكلفة أقل للمريض عبر اعطاء الهرمونات أو مناهضاتها، مثل هرمون الإستروجين أو الأندروجين أو البروجسترون أو مثبطات تصنيع هذه الهرمونات.

يمكن للخلايا في سرطان الثدي أن تكون حاملة لمستقبلات الإستروجين أو البروجسترون أو الأندروجين أو مزيج منها، ويستفيد نحو ٣٠٪ من المرضى الذين لديهم نقائل من المعالجة الهرمونية. عندما يكون مستقبل الإستروجين ايجابياً لدى المريضة تكون الاستجابة بنحو ٦٠٪، وعندما يكون سلبياً الاستجابة ١٠٪ فقط.

سرطان الثدي: وتعدّ المعالجة الهرمونية المتممة بمضادات الاستروجين مثل التاموكسفين Tamoxifen- خياراً علاجياً تالياً للعلاج الجراحي للإناث ما بعد انقطاع الطمث؛ اللائي لديهن عقد لمفاوية إيجابية، وقد لوحظ أن كلا من الفاصل الزمني لتطور النقائل والبقيا الاجمالية تزداد.

العلاجات المتممة adjuvant therapy باستخدام الأدوية السامة للخلاياCytotoxic chemotherapy مع أو من دونه التاموكسيفين هو الذي ينصح به عند مريضة ذات عقد سلبية في حالات الأورام الكبيرة. أدوية المعالجة الكيمياوية مع التاموكسيفين أكثر فائدة على نحو ملحوظ عند المريضات الأصغر سنا. لم تعتمد بعد المدة المثلى للاستمرار بأخذ جرعة التاموكسيفين ولكن في حدود ما يقارب الخمس سنوات أو أكثر.

تسبب مثبطات الأروماتاز Aromatase inhibitor تثبيطاً دوائياً للغدة الكظرية عند النساء ما بعد انقطاع الطمث، عبر ايقاف تحول الأندروجين الكظري الى إستروجين في النسيج الشحمي المحيطي.

تكمن فعالية التاموكسيفين في حالة كل من سرطان الثدي الباكر والمتقدم. وتعد المواد البروجستيرونية المفعول progestogens مثل ميجسترول megestrol أو ميدروكسي بروجسترون medroxy progesterone عوامل الخط الثالث عند النساء بعد سن اليأس.

سرطان الموثة: يعدّ سرطان الموثة معتمداً على الأندروجين، ومن الممكن علاج المرض النقيلي عن طريق استئصال الخصيتين؛ أو عبر التثبيط النخامي لإفراز الأندروجين بوساطة مشابهات الهرمون المطلق للهرمون الملوتن LHRH analogue- ومن الأمثلة: التريبترولين Triptorelin واللبرولين leuprorelin والغوسرلين goserelin والبوسرلين buserelin.- وينتج من ذلك تنبيه عابر للهرمون الملوتن luteinizing hormone ؛ وبالتالي إطلاق التستوستيرون، مما يجعل بعض المرضى يعانون تفاقم التأثيرات الورمية قبل حدوث التثبيط؛ كالآلام العظمية وانضغاط النخاع الشوكي. عندما يكون حدوث ذلك متوقعاً فإن كل من استئصال الخصيتين المسبق أو العلاج المضاد للأندروجين باستخدام الفلوتاميد flutamide أو السيبروتيرون cyproterone - على سبيل المثال- يعدّان علاجاً وقائياً.

تعتمد ضخامة الموثة الحميدة أيضا على الأندروجين، ويتضمن العلاج الدوائي استخدام دواء الفيناستريد Finasteride»، وهو مثبط إنزيم ٥- ألفا ريدوكتاز» ٥ a- reductase. الذي يقوم بتنشيط هرمون التستسترون.

تستخدم الستيروئيدات القشرية الكظرية لتأثيرها على أنواع معينة من السرطان، وكذلك في علاج بعض المضاعفات الناجمة عن السرطان مثل فرط الكالسيوم؛ وارتفاع الضغط داخل القحف. وفي حالة الابيضاض الدموي يمكن للستيروئيدات القشرية أن تقلل من معدل حدوث المضاعفات مثل فقر الدم الانحلالي، ونقص الصفيحات الدموية. ويفضل استخدام القشرانيات السكرية كالبريدنيزولون نظراً لإمكانية استخدام الجرعات العالية منها، ولا حاجة إلى تأثيرات القشرانيات المعدنية التي تسبب احتباس السوائل في الجسم.

تحمل المعالجات الهرمونية عواقب أقل حدة وخطورة على الأنسجة الطبيعية بالمقارنة بالأدوية السامة الخلوية وهي تمثل إلى حد ما الجيل الأول من الآليات التي ترتكز على استخدام الأدوية الهدفية في علاج السرطان. وقد أصبحت التأثيرات المزمنة الناجمة عن المعالجات الهرمونية أكثر وضوحاً، لأن مرضى السرطان يعيشون مدةً أطول، إذ حدثت زيادة في نسبة الإصابة بسرطان بطانة الرحم مع الاستخدام المزمن للتاموكسيفين عند عدد قليل من المرضى، وهشاشة العظام في مرضى سرطان الثدي وسرطان الموثة الذين عولجوا بمضادات الاستروجين و/أو مضادات الأندروجين، بما في ذلك مشابهات Analogue الهرمون المطلق للهرمون الملوتن (LHRH).

المعالجة المناعية Immunotherapy:

استُمدت فكرة العلاج المناعي (التحفيز المناعي) من ملاحظة في القرن التاسع عشر أفادت بحدوث تراجع للسرطان أحياناً بعد خمج بكتيري حاد؛ أي استجابةً لتأثير غير نوعي محفز للمناعة. عموماَ يتبين جلياً أن الاستجابة المناعية ضعيفة في حال الاصابة بالسرطان، لذلك تقوم الاستراتيجيات على تحفيز الجهاز المناعي للمضيف لقتل الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية وتشمل:

- التحفيز غير النوعي non-specific stimulation للمناعة الفاعلة باستخدام اللقاحات، مثل حقن لقاح «BCG» في المثانة من أجل علاج سرطان المثانة.

- استراتيجيات التمنيع النوعية specific immunization حيث يتم تحديد المستضدات النوعية للورم والمستضدات المرتبطة بالورم. وعلى سبيل المثال تمتلك الميلانوما مستضدات نوعية للميلانوما ويجري تقييم لقاحات مهيأة من هذه المستضدات في علاج الميلانوما، ولكن سريرياً لا تزال النتائج مخيبة للآمال حتى الآن. ويزداد استخدام المواد الطبيعية في علاج السرطان حيث يتم إنتاج السيتوكينات استجابة للمنبهات المختلفة كالمستضدات الفيروسية مثلاً. وتنظم هذه المواد نمو الخلايا وتفعيلها وتمايزها والاستجابات المناعية، ويمكن تصنيعها بوساطة تقنية الحمض النووي المأشوب Recombinant DNA. ومن الأمثلة على ذلك:

- الانترلوكينات Interleukins التي تحفز تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية، وتفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية: حيث يتم استخدام interleukin-2 في سرطان الخلايا الكلوية النقيلي؛ ولكن فعاليته ضئيلة.

- الإنترفيرونات Interferons: يستخدم الإنترفيرون ألفا في ابيضاض المحببات المزمن، وابيضاض مُشعّر الخلايا hairy cell، وسرطان الخلايا الكلوية، وساركوما كابوزي.

- تم سحب الثاليدومايد Thalidomide في الستينات بعد وجود أدلة على تأثيرات المشوهة للأجنة، وكشفت التحقيقات أن الثاليدومايد يمتلك خصائص معدلة للمناعة، وتأثيرات مضادة للالتهاب، وتأثيرات مباشرة على الخلايا الورمية وبيئتها المجهرية؛ وعلى تولّد الأوعية الدموية. وتؤدي مشابهات التاليدومايد المصممة حديثاً لتقليل السمية (الأدوية المعدلة للمناعة: الليناليدومايد lenalidomide) الآن دوراً علاجياً في المرض النقوي المتعدد، وهي تتآزر مع الديكساميثازون والمعالجات الكيمياوية.

- مثبطات نقاط التفتيش المناعية Immune check-point inhibitors: يمتلك البشر أنظمة نقاط تفتيش مناعية طبيعية تنظم الاستجابة المناعية وتمنع زيادة تفعيلها، ومع ذلك، فإنها من الممكن أيضاً أن تقوم بعرقلة الاستجابة المناعية المضادة للسرطان. وفي عام ٢٠١١م تمت الموافقة على استخدام ipilimumab في علاج الميلانوما- وهو جسم مضاد يستهدف جزيئة CTLA4 (البروتين 4 المرتبط بالخلية اللمفاوية التائية)- وبعد ذلك تمت الموافقة على العديد من مثبطات نقاط التفتيش المناعية لمنع الموت الخلوي المبرمج (PD-1).

- حمض الريتونيك (ATRA) All-trans-Retinoic-Acid: يحث حمض الريتونيك ATRA تراجع الأعراض عند المرضى المشخصين حديثا بالابيضاض الدم السليفي promyelocytic leukemia ،(APL)، وإن إعطاء الإنثراسكلين اللاحق يزيد من معدلات الشفاء.

تطوير العلاج بالأدوية المضادة للسرطان:

بشكل عام، تتطور الأدوية المضادة للسرطان عن طريق:

- الصدفة مثل اكتشاف السيسبلاتين في الستينات: لاحظ العلماء الذين يدرسون تأثير التيار الكهربائي على البكتيريا المستنبتة في طبق «بتري» أن الخلايا توقفت عن الانقسام، وشكلت هياكل خيطية طويلة. كشف مزيد من البحث أن مثبط انقسام الخلايا كان في الواقع أيوناً ion تم تكوينه في محلول من أقطاب البلاتين المستخدمة في التجربة، تم عزل مركب البلاتين الذي عرف باسم سيسبلاتين، وتم تطويره لاحقاً لاحتمال قدرته على قتل الخلايا السرطانية. وعندما تم إعطاؤه للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطان؛ وجد أن أورام الخلايا المنتشة germ cell tumours على وجه الخصوص تمتلك حساسية ملحوظة للعلاج بالسيسبلاتين،

وما يزال هذا الدواء قيد الاستخدام لعلاج هؤلاء المرضى حتى الوقت الحاضر. وتشكل التأثيرات الجانبية كالإقياءات الشديدة والأذية العصبية والكلوية والصمم تحديات كبيرة.

مشابهات مركبات البلاتين (كاربوبلاتين وأوكزاليبلاتين): مركبات الجيل الثاني والثالث المشتقة من سيسبلاتين تجمع بين تعزيز السمية تجاه الخلايا السرطانية وتحسن بالتحمل.

- تصميم العقار بأساس منطقي Rational drug design: تقوم المؤسسات الأكاديمية بالتعاون مع شركات التكنولوجيا الحيوية التجارية بدراسة عملية السرطان لتحديد الجين أو المنتجات الجينية (الهدف) التي تنظم جوانب تكون السرطان، ثم تحاول إيجاد طرق لمنع وظيفة هذه الأهداف. وان كثيراً من هذه الطرق (العوامل) تستهدف الخلايا السرطانية خاصة، وهي بالتالي أقل سمية من العلاجات الكبيرة التقليدية.

المعالجة المناعية الكيمياوية Chemoimmunotherapy:

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المقترنة مع السموم تعطي تركيزاً عالياً من العوامل السامة جداً، لذا فهي لا تُعطى بعلاج جهازي، على سبيل المثال: غيمتوزوماب أوزغامايسين Gemtuumzab ozogamicin يُعطى في الابيضاض النقوي الحاد.

معظم الأجسام المضادة العلاجية هي أجسام مضادة من الغلوبيولين المناعي immunoglobuline (IG) أحادي النسيلة، تنتج في خطوط خلايا الثدييات بوساطة تقنية الحمض النووي المأشوب.

مثبطات نقل الإشارة Signal transduction inhibitors:

إن تنشيط التيروزين كيناز tyrosine kinase لمستقبلات سطح الخلية وبروتيناتها النهائية هو آلية مهمة يتم من خلالها ترجمة الرسائل ونقلها للنواة؛ ومن ثمّ التأثير في وظيفة الخلية.

وتظهر الأن مجموعة من الجزيئات الصغيرة تسمى مثبطات التيروزين كيناز كعوامل مضادة للسرطان، غالباً ما تعطى هذه الجزيئات الصغيرة عن طريق الفم.

ومثبطات الكيناز متعددة أماكن التأثير؛ لأنها قد تمتلك مجموعة واسعة من النشاط المضاد للأورام، ولكن قدرتها السمية مصدر قلق حقيقي.

استهداف دورة الخلية:

أظهرت التطورات الأخيرة في مجال البيولوجيا الجزيئية أن دورة الخلية يتم تنظيمها بوساطة سلسلة من البروتينات التي تتضمن السايكلينات Cyclins والكينازات المعتمدة على السايكلين، إن حدوث خلل في هذه البروتينات يتسبب في تطورات عشوائية في دورة الخلية؛ ومن ثمّ يحدث التسرطن، لكنها أيضاً تقدم مجموعة من الخيارات العلاجية لاستهداف السرطان، وعلى سبيل المثال: نظائر الريبامايسين التي تكبح mTor الذي يعد منظماً أساسياً آخر في دورة تطور الخلية، ويتم استخدامه الآن في علاج سرطان الكلى؛ إضافة إلى سرطانات أخرى.

تثبيط البروتياز Protease Inhibition:

إن سبيل اليوبيكوتين بروتيوزوم ubiquitin-proteasome هو نظام داخل خلوي حال للبروتين يقوم بتحليل السايكلينات والسايكلين المعتمد على الكيناز الذي ينظم دورة حياة الخلية.

البورتيزوميب Bortezomib يثبط فعالية جسيمات البروتيوزوم في الورم النقوي العديد multiple myeloma محدثاً موتاً خلوياً مبرمجاً وتأثيراً مضاداً للأورام وكابحاً لتفاعلات خلية الورم النقوي العديد

الوقاية من السرطان Chemoprevention of cancer:

تعدّ الوقاية من السرطان هدفاً منطقياً انطلاقاً من أن العديد من السرطانات حتى الآن لا يمكن الشفاء منها إذا وصلت إلى مرحلة الانتشار، فبإمكان الأشخاص تغيير جوانب من أنماط حياتهم تغيراً كبيراً للحدّ من خطر إصابتهم بأنواع معينة من السرطانات. ومن البديهي أن الإقلاع عن التدخين ذو فوائد صحية؛ إذ يصعب إحصاء التغييرات والفوائد الشخصية الناتجة من ذلك. إن العلاقة بين البيئة وخطر وقوع السرطان معقدة وغير مفهومة بشكل كثير؛ ولا سيما أن الاستعداد الجيني قد يقلل أو يعزّز أخطاراً محددة.

التداخلات الكيمياوية Chemical interventions لتقليل خطر السرطان ربما كانت خياراً لجميع السكان، أو لمجموعات محددة ذات خطر كبير لسرطان معين. وتقترح دراسات الآثار الرجعية للأوبئة وجود تأثيرات كبيرة لأنماط غذائية معينة، بيد أن الدراسات التداخلية المنتظرة لم تؤكد ذلك إلا نادراً؛ أظهرت وجود ضرر. وأفضل مثال هو الفيتامينات الإضافية supplemmtal vitamins والمغذيات الدقيقة micronutrients dietaryومشتقاتها التي تثبط تطور السرطانات في المخبر، ومثال ذلك: بيتا كاروتين B-Carotene، حمض الفوليك folic acid، حمض الأسكوربيك ascorbic acid، ألفا توكوفيرول a-tocopherol. وعند تجربة مكملات مضادات الأكسدة مع حمض الأسكوربيك وفيتامين E وبيتا -كاروتين، السلينيوم والزنك لأكثر من سبع سنوات ونصف؛ تبين إن وقوع السرطان بالمجمل كان أقل لدى الرجال (الذين يملكون قيماً أقل لمضادات الأكسدة) منه لدى النساء. وقد قلل المضاد الاستروجيني «تاموكسيفين» الذي يستخدم كعلاج مساعد للنساء المصابات بسرطان ثدي أولي اللواتي يخضعن لعمل جراحي من خطر حدوث السرطان في الثدي المقابل. والتاموكسيفين والأناستروزول anastrozole في مرحلة التقييم لفعاليتهما في الوقاية لدى النساء اللواتي يحملن خطراً مرتفعاً لسرطان الثدي.

التمنيع الفيروسي والوقاية من السرطان Viral immunization and cancer prevention:

إن لبعض السرطانات منشأ فيروسياً مثل سرطان عنق الرحم الذي ينشأ من الفيروس الحليمومي البشري Human papilloma virus (HPV)؛ وسرطان الخلية الكبدية الذي ينشأ من فيروس التهاب الكبد المزمن chronic hepatitis. واللقاحات ضد الفيروسات ربما تحدث تأثيراً سريعاً في حدوث السرطانات وخير مثال على ذلك لقاح HBV الذي أعطي في تايوان في أثناء مرحلة الطفولة بحيث نقصت الإصابات بين الأطفال والمراهقين بمقدار ٢٠٠ مرة، وقم تم تطوير لقاحات مضادة للفيروس الحليمومي البشري، لكن وبما أن الفيروسَ الحليمومي البشري ينتقل بالاتصال الجنسي غالباً؛ فإن تلقيح الفتيات والأولاد ما قبل البلوغ (وذلك لإحداث مناعة القطيع) يشكل تحدياً أخلاقياً، وقد يقود ذلك لاستخدام قليل للّقاح؛ وإلى اختلافات ثقافية في تقبله حول العالم.