الأدوية المضادة للجراثيم
ادويه مضاده جراثيم
-
الأدوية المضادة للجراثيمبدأت المعالجة الكيميائية Chemotherapy كعلم في العقد الأول من القرن العشرين مع معرفة مبدأ السمية الانتقائية Selective toxicity (أي السمية التي تصيب الكائنات الدقيقة دون إلحاق الأذى بخلايا المريض) والعلاقات الكيميائية النوعية بين الجراثيم الممرضة والأدوية وتطور المقاومة للأدوية ودور المعالجة المشاركة وفهمها. وبدأت الحقبة الحالية من المعالجة الكيميائية المضادة للميكروبات في عام ١٩٣٥ مع اكتشاف السلفوناميدات؛ ومن ثم تركز البحث عن عوامل المعالجة الكيميائية تركزاً واسعاً على مواد من منشأ ميكروبي دُعِيت مضادات حيوية (صادات) Antibiotics ويمكن أن تحدث السمية الانتقائية بسبب وجود مستقبل نوعي ضروري من أجل التصاق الدواء أو أنها تعتمد على تثبيط حوادث كيميائية حيوية ضرورية للعامل الممرض لكن ليس للثوي. وتتحقق السمية الانتقائية باستخدام الفروق بين بنية الميكروب واستقلابه وبين نظائرها في خلايا الإنسان. فعلى سبيل المثال البنسلينات والسيفالوسبورينات تمنع إنشاء المورين في الـ (Peptidoglycan)، وهو المكون الرئيس في الجدار الخلوي للجراثيم؛ ومن ثمّ تثبط نمو الخلايا الجرثومية، وليس الإنسانية التي تفتقد أصلاً للمورين والجدار الخلوي. ثمة أربعة مواقع رئيسة في الخلية الجرثومية تختلف عن الخلية الإنسانية يمكن استخدامها كأساس لتأثير الأدوية المضادة للجراثيم الفعالة سريرياً، وهي: أ- جدار الخلية، ب- غشاء الخلية، ج- الريباسات Ribosome، د- الحموض النووية. (الجدول ١).
|
الجدول (١) آلية تأثير بعض الصادات. |
||||||||||||
|
يتوفر الآن أدوية مضادة للجراثيم أكثر من الأدوية المضادة للفيروسات لصعوبة تركيب دواء يثبط عمل الفيروس وتضاعفَه تضاعفاً انتقائياً دون إلحاق الأذى بالخلية البشرية المحتوية عليه حيث إن الفيروسات تستخدم الكثير من الوظائف الطبيعية لخلية الثوي المصابة.
يختلف طيف تأثير الصادات الحيوية (الأنواع الجرثومية التي تؤثر بها) باختلاف أنواعها، فمنها ما هو واسع الطيف يؤثر في إيجابيات الغرام وسلبياته وغيرها. التتراسيكلين على سبيل المثال
هو فعال ضد كثير من العصيات السلبية الغرام والمتدثرات (الكلاميلايا) والمفطورات والريكتسية. ومنها ما هو ضيق الطيف يؤثر في واحد أو عدد قليل من الأنواع الجرثومية مثل الفانكوميسين Vancomycin الفعال على نحو رئيسي ضد أنواع معيّنة من المكورات الإيجابية الغرام، وهي العقديات والعنقوديات.
الفعالية القاتلة للجراثيم Bactericidal Activity والفعالية المثبطة للنموBacteriostatic Activity:
يكفي عند الأشخاص ذوي الجهاز المناعي السليم أن يوقف الصاد الحيوي تكاثر الجراثيم في بؤرة الخمج حتى يتمكن الجهاز المناعي من إكمال المهمة والقضاء على تلك الجراثيم وإبادتها والتخلص منها، هذا النوع من الصادات يُدعَى بالصاد المثبط أو الموقف للنمو الجرثومي Bacteriostatic Antibiotic، وهو لا يقتل الجراثيم، إنما يوقف تكاثرها فقط بحيث تكمل آليات دفاع المريض مثل البلعمة وغيرها مهمة القضاء عليها، لكن في حال فشل الجهاز المناعي بمهمته فيمكن لتلك الجراثيم أن تنمو ثانية عند وقف تناول الصاد. لذلك لا تكفي هذه الصادات للمرضى الذين لديهم ضعف مناعة خلقي أو مكتسب وخاصة عند مرضى نقص العدلات (μ /٥٠٠<)والتهاب الشغاف الجرثومي حيث إن الشبكة الليفية على التنبتات تعوق عملية البلعمة. مثل هؤلاء المرضى هم بحاجة إلى صاد قاتل للجراثيم Bactericidal Antibiotic ولا يوقف نموها فقط. (الجدول ٢).
|
الجدول (٢) العوامل المضادة للجراثيم القاتلة والمثبطة للنمو. |
||||||
|
||||||
أولاً- تثبيط تركيب الجدار الخلوي:
تُدعَى البنسلينات والسيفالوسبورينات إضافة إلى الكاربابينيمات والمونوباكتام صادات البيتالاكتام β-lactam بسبب أهمية حلقة البيتالاكتام الضرورية للفعالية ضد الجراثيم (الشكل ١).
 |
|
الشكل (١) السيفالوسبورينات أ- نواة حمض ٧ أمينو سيفالوسبورانيك ب– مجموعتا R المشكّلتان للسيفالوتين. |
١- البنسلينات Penicillins:
تؤثر هي والسيفالوسبورينات بتثبيط إنزيمات الترانسببتيداز التي تحفز المرحلة النهائية لتشكيل الروابط المتصالبة في أثناء تركيب المورين. ثمة عاملان إضافيان يشتركان في تأثير البنسلين: الأول هو أن البنسلين يرتبط بكثير من المستقبلات في غشاء الخلية الجرثومية وجدرانها تُدعَى البروتينات الرابطة للبنسلين (PBPS) Penicillin Binding protein، وبعض هذه البروتينات لا تُعرَف وظائفها حتى الآن، وبعضها الآخر هي ترانسببتيداز. كما أن التغيرات في الـ PBPS مسؤولة إلى حد ما عن أن الجراثيم تصبح مقاومة للبنسلين. والعامل الثاني هو أن الإنزيمات الحالّة ذاتياً Autolytic - وتُدعَى محلمهات المورين Morin (الببتيدوغليكان)ـ تتفعّل في الخلايا المعالجة بالبنسلين، فتتفكك الببتيدوغليكان. وبعض الجراثيم مثل ذراري العنقوديات الذهبية تتحمل تأثير البنسلين لعدم تَفَعُّل تلك الإنزيمات به.
الجراثيم المتحملة هي التي يثبطها ولا يقتلها عقار كالبنسلين، وهو قاتل للجراثيم عادة. وتموت الخلايا المعالجة بالبنسلين نتيجة لدخول الماء إلى داخل الخلية الجرثومية حيث الضغط الحلولي مرتفع، فتتمزق، وهذا التمزق لن يحدث إذا ما رٌفِع الضغط الحلولي للوسط المحيط بها رفعاً كافياً كأن يحوي سكروز ٢٠٪؛ إذ تبقى الخلية حية على شكل بروتوبلاست (إيجابيات الغرام) أو سفيروبلاست (سلبيات الغرام). ويؤدي تعرض الخلية الجرثومية للإنزيمات الحالة الموجودة في دمع الإنسان إلى تفكك المورين وتمزق حلولي مشابه لما يسببه البنسلين.
البنسلينات هي قاتلات جرثومية، وهي غير فعالة تجاه الجراثيم التي لا تملك جداراً خلوياً. وسيلة الدفاع الأساسية للجراثيم تجاه البنسلينات هي إنتاج إنزيمات (البيتالاكتاماز) التي تقوم بفتح حلقة البيتالاكتام وشل فعالية الدواء. ومن الآليات الأخرى تعديل البروتينات الرابطة للبنسلين لتصبح غير قادرة على الارتباط بحلقة البيتالاكتام، وإنقاص نفوذية الغشاء الخارجي للجراثيم السلبية الغرام (إنقاص البورينات). لا يقتل البنسلين الجراثيم إلا عندما تكون في طور النمو حيث يكون المورين في طور التركيب، أما الجراثيم غير النامية كما في طور الاستقرار؛ فيكون البنسلين غير فعال فيها.
يتوفر البنسلين بأحد ثلاثة أشكال رئيسية: أ- البنزيل بنسلين (البنسلين G) المائي الذي يُستقلَب بسرعة أكبر، ويُستَخدَم حقناً وريدياً أو عضلياً؛ لأنه غير مقاوم لحموض المعدة. ب- الفينوكسي ميتيل بنسلين (البنسلين V)، ويسُتخدم فموياً. ج- البروكائين بنسلين Procaine penicillin والبنزاتين بنسلين Benzathine penicillin، ويُستخدَمان عضلياً، هنا يرتبط البنسلين بالبروكائين ويصبح استقلابه أكثر بطئاً كما أن له تأثيراً مخدراً، وعندما يرتبط بالبننزاتين ويصبح استقلابه بطيئاً جداً، ويُدعَى المستحضر المخزن. والبنزيل بنسلين هو أحد أكثر الصادات الفعالة المستخدمة على نطاق واسع. لكن له أربعة مساوئ أمكن التغلب على ثلاثة منها بنجاح بوساطة التعديل الكيميائي للسلسلة الجانبية، وهذه المساوئ هي: أ- الفعالية المحدودة ضد كثير من العصيات السلبية الغرام. ب- حلمهته بالحموض المعدية بحيث لا يمكن إعطاؤه فموياً. ج- تعطيله بإنزيمات (البيتالاكتاماز). د- السيئة الرابعة المشتركة مع كل البنسلينات والتي لم يُتغلَّب عليها هي فرط الحساسية تجاهه، ويتظاهر على شكل حكة وطفح شروي وحمى ووذمة وعائية ونادراً (نحو ١/ ١٠٠٠٠) صدمة تأقية يمكن أن تكون قاتلة عند بعض مستخدمي الدواء، وفرط الحساسية هذا يكون متصالباً عند كل أشكال البنسلين بسبب البنية المشتركة أو نواتج الاستقلاب المشتركة. وثمة تصالب جزئي لفرط الحساسية بين البنسلينات والسيفالوسبورينات بنسبة ١-١٠٪ حسب جيل السيفالوسبورينات. أما الكاربابينميات (الميروبينيم والإيميينيم – سيلاستاتين) وخاصة المونوباكتام أزتريونام؛ فلها خطر أقل لحدوث حساسية متصالبة.
أ- البنسلينات الضيقة الطيف:
البنزيل بنسلين «البنسلين G» (العمر النصفي ٠.٥ ساعة)؛ لذا يجب إعطاؤه بفواصل زمنية متقاربة للحفاظ على تركيزه العلاجي المرغوب. ويُطرَح البنزيل بنسلين بوساطة الكلية؛ وذلك من خلال الإفراز الفاعل من الأنابيب الكلوية بنسبة ٨٠٪. وهذا يمكن إيقافه بالبروبنسيد Probenecid.
الاستخدامات: البنزيل بنسلين شديد الفعالية تجاه العقديات من الزمرة A والعقديات الحالّة للدم بيتا الأخرى المكورات الرئوية. والعقديات المخضرة حساسة أيضاً إلا إذا كان المريض قد استخدم البنسلينات سابقاً. المكورات المعوية أقل حساسية وخاصة في حالة التهاب الشغاف. والبنزيل بنسلين هو العلاج الأمثل drug of choice لالتهاب السحايا أو إنتان الدم بالنيسيريات، وعصيات الجمرة الخبيثة، والمطثيات الحاطمة، والكزاز، والوتديات الخناقية، واللولبيات الشاحبة، والبريميات، والشعيات الإسرائيلية، والبوريليا Borrelia عند الأطفال. ومن الملاحظ ارتفاع معدل مقاومة النيسيريات البنية على البنسلينات في كثير من مناطق العالم.
لقد أمكن زيادة فعالية البنسلينات ضد العصيات السلبية الغرام بسلسلة من التغيرات الكيميائية في السلسلة الجانبية. من الملاحظ أن الأمبيسلين والأموكسيسلين يملكان فعالية ضد العصيات السلبية الغرام أكثر من سابقاتها من البنسلينات، بيد أن هذه الأدوية ليست فعالة ضد الزوائف والكلبسيلة الرئوية؛ لذلك طُوِّرت بنسلينات أخرى. وعموماً عندما تزداد الفعالية المضادة لسلبيات الغرام تنقص الفعالية المضادة لإيجابيات الغرام. كما أمكن تجاوز العقبة الثانية (الحلمهة الحمضية في المعدة) بوساطة تعديل السلسلة الجانبية التي سمحت بتناول الدواء فموياً. وإن البنسلين V هو أقل فعالية من البنزيل بنسلين تجاه النيسيريات البنية والسحائية؛ لذا فهو غير مناسب للاستخدام عند مرضى السيلان البني والتهاب السحايا النيسيري رغم نتائجه الجيدة تجاه العقديات الرئوية والعقديات المقيحة، خصوصاً بعد السيطرة على الطور الحاد من خلال العلاج عبر الطريق الوريدي. الجرعة هي ٥٠٠ ملغ كل ٦ ساعات، ويُفضَّل إعطاء جميع البنسلينات الفموية على معدة فارغة، وذلك من أجل تجنب تأخر الامتصاص الناجم عن وجود الطعام.
هناك مشكلة أخرى مهمة خاصة في معالجة العنقوديات الذهبية، وهي تعطيل البنسلين G بالبيتالاكتاماز، وأمكن تجازوها بوساطة منع وصول البيتالاكتاماز إلى حلقة البيتالاكتام بتعديل السلسلة الجانبية بإضافة حلقات تحوي زمر ميثيل أو إيثيل ( ميثسيلين، أوكساسيلين، نافيسلين، فلوكساسيلين... إلخ).
ب- البنسلينات المضادة للعنقوديات والمقاومة للبيتالاكتامازات تضم:
الفلوكساسيلين، وعمره النصفي ساعة واحدة، ويُمتَص جيداً، ويعطي تراكيز دموية أعلى من تلك للكوكساسيلين، ويمكن أن يسبب ركودة صفراوية خاصة إذا استُخدِم لمدة أكثر من أسبوعين أو عند مرضى بعمر أكثر من ٥٥ سنة.
بسبب التأثيرات الضارة لم يعد يُستخدم الميثيسيلين والأوكساسيلين، واقتصر استخدامهما على اختبارات الحساسية في المختبر لتشخيص ذراري الـ MRSA المقاومة لكل صادات البيتالاكتام وغالبية الصادات الأخرى. ويُستخدَم الآن السيفوكسيتين Cefoxitin استخداماً متزايداً كبديل منهما لهذه الغاية حيث يحرض المورثة mecA، ويعطي نتائج أفضل في تشخيص الـ MRSA.
ج- البنسلينات الواسعة الطيف:
فعالية هذه البنسلينات نصف التركيبية تمتد لتشمل كثيراً من العصيات السلبية الغرام. وهي غير مقاومة للبيتالاكتاماز، وقد انخفضت فائدتها انخفاضاً ملحوظاً في السنوات الأخيرة بسبب زيادة انتشار العضيات المنتجة لهذه الإنزيمات. وهذه الأصناف أقل فعالية من البنزيل بنسلين تجاه العصيات الإيجابيات الغرام، لكنها أكثر فعالية من البنسلينات المقاومة للبيتالاكتاماز. وفعاليتها جيدة ضد المكورات المعوية البرازية وكثير من ذراري المستدميات النزلية، أما فعاليتها ضد عائلة الأمعائيات Enterobacteriaceae فهي غير موثوقة.
• الأموكسيسيلن Amoxicillin:
عمره النصفي (ساعة واحدة)، وهو نظير بنيوي للأمبيسيلين وأكثر امتصاصاً عبر الأمعاء (خصوصاً بعد الطعام) وبالجرعة نفسها فهي تحقق ضعف التركيز البلازمي. والإسهال أقل حدوثاً مع الأموكسيسيلين مقارنة بالأمبيسلين. والجرعة الفموية (٢٥٠-٥٠٠ ملغ كل ٨ ساعات). إضافة إلى توفره بشكل حقن فهو لا يبدي أفضلية على الأمبيسيلين في هذا الشكل.
• الأمبيسيلين Ampicillin عمره النصفي (ساعة واحدة)، ويُمتَصّ جيداً نسبياً عبر الطريق الهضمي. الجرعة الفموية هي ٢٥٠ملغ-١غ كل ٦-٨ ساعات. أو عبر الحقن العضلي أو الوريدي ٥٠٠ ملغ كل ٤-٦ ساعات. ويتركز الدواء في المرارة.
• الأوغمانتين (Augmentin) (Co-amoxiclav) :Amoxicillin/ Clavulanic acid
حمض الكلافولونيك هو جزيئة بيتالاكتام لها فعالية ضئيلة مضادة للجراثيم؛ لكنها ترتبط ارتباطاً غير عكوس بالبيتالاكتاماز، لذلك تحمي البنسلين حماية تنافسية من البيتالاكتاماز الجرثومية. ويصنع الأوغمانتين كأقراص مكونة من أملاح البوتاسيوم المحتوية على ١٢٥ ملغ من حمض الكلافولونيك المرتبطة بالأموكسيسيلين ٢٥٠ أو ٥٠٠ ملغ، ولها نتائج جيدة في المعالجة الفموية للأمراض الخمجية الناجمة عن الجراثيم المنتجة للبيتالاكتاماز خاصة في أخماج الطرق التنفسية والبولية التناسلية. وهذا يتضمن كثيراً من ذراري العنقوديات المذهبة والإشريكية القولونية ونسبة متزايدة من ذراري المستدمية النزلية. ولها فعالية جيدة تجاه اللاهوائيات المنتجة للبيتالاكتاماز (مثال فصيلة العصوانيات). وعمره النصفي ساعة واحدة، والجرعة هي قرص واحد كل ٨ ساعات.
التأثيرات الضارة: يمكن للأمبيسيلين أن يسبب إسهالاً بنسبة (١٢٪)؛ لكن هذه النسبة هي أقل مع الأموكسيلين. وإن ترافق الأمبيسيلين والأموكسيسلين مع إسهال المطثيات الصعبة هو أمر شائع، ويرتبط ذلك باستخدامها المتكرر أكثر من قدرتها على إحداث المرض. وقد يسبب الأمبيسيلين ومتماثلاته طفحاُ بقعياً مقلداً بذلك الحصبة أو الحصبة الألمانية غير المصحوبة عادة بأعراض أخرى للحساسية، وتُرَى عند المصابين بأمراض الجهاز اللمفاوي وخصوصاً داء وحيدات النوى الخمجي والابيضاضات اللمفاوية. هذا الطفح البقعي لا يشبه الحساسية للبنسلينات الأخرى التي تميل إلى أن تسبب تفاعلاً شروياً خفيفاً. ومرضى القصور الكلوي والمرضى الذين يتناولون الألوبورينول allopurinol من أجل فرط حمض البول هم أكثر عرضة لطفح الأمبيسيلين. واليرقان الركودي يحصل أحياناً مع استخدام amoxiclav - co حتى ٦ أسابيع بعد قطع الدواء؛ إذ يمكن أن يكون حمض الكلافولونيك مسؤولاً عن ذلك.
• الميسلينام Mecillinam: البيفمسلينام pivmecillinam (العمر النصفي ساعة واحدة). عقار فموي فعال ضد الجراثيم السلبية الغرام؛ ومن ذلك الكثير من أفراد عائلة الأمعائيات المنتجة للبيتالاكتاماز الواسعة الطيف ESBL «Extended Spectrum Beta Lactamase». لكنها غير فعالة ضد الزوائف الزنجارية، وإيجابيات الغرام. البيفيمسلينام يتحلمه في الحياة in vivo؛ ليعطي شكلاً فعالاً من الميسلينام، وهو ضعيف الامتصاص عبر الطريق الفموي، وكان يُستخدَم لعلاج أخماج السبيل البولي.
• التيموسيلين Temocillin: مشتق نصف تركيبي من التيكارسيلين المقاوم بشدة لمعظم البيتالاكتامازات. وهو يفتقد الفعالية ضد اللاهوائيات والجراثيم الإيجابية الغرام ومعظم الجراثيم السلبية الغرام غير المخمرة مثل الزوائف الزنجارية وأنواع الراكدة. لكنه يبدي فعالية في الزجاج ضد ذراري الأمعائيات المنتجة للبيتالاكتاماز الواسعة الطيف وللكليبسيلة الرئوية والبورخولدرية الشرهة. الجرعة المثالية (غرامان مرتين يومياً) أدت إلى نتائج جيدة.
د- البنسلينات المضادة للزوائف:
الكاربوكسي بنسلينات، ولها طيف الأمبيسيلين المضاد للجراثيم نفسه وهي حساسة للبيتالاكتاماز؛ لكنها تمتلك قدرة إضافية للقضاء على الزوائف الزنجارية والمتقلبات الإيجابية الإندول.
• التيكارسيلين Ticarcillin: العمر النصفي ساعة واحدة. متوفر بالمشاركة مع حمض الكلافلونيك مثل (تيمنتين Timentin)؛ ليظهر فعالية أكبر ضد الجراثيم المنتجة للبيتالاكتاماز، ويُعطَى من طريق العضل أو الطريق الوريدي بالحقن الوريدي البطيء بالتسريب الوريدي السريع.
• اليوريدوبنسلينات Ureidopenicillins: وهي شكل معدل من جزيء الأمبيسيلين مع سلسلة جانبية مشتقة من البولة، يجب أن تُعطَى حقناً، وتُطرَح إطراحاً رئيسياً بوساطة البول. تراكمها عند المرضى ضعيفي الوظيفة الكلوية أقل منه عند استخدام البنسلينات الأخرى حيث إن ٢٥٪ يُطرَح بوساطة الصفراء. إن مشاركة اليوريدوبنسلينات مع الأمينوغليكوزيدات في معالجة إنتان الدم بالزوائف الزنجارية تظهر تأثيراً تآزرياً؛ لكن إعطاءهما معاً في المحلول الوريدي نفسه يؤدي إلى تثبيط الأمينوغليكوزيدات.
•البيبراسيلين Piperacillin: العمر النصفي ساعة واحدة، وهو فعال أكثر ضد العصيات السلبية الغرام الهوائية خاصة الزوائف، ويتوفر على شكل مركّب مع التازوباكتام Tazobactam (المثبط البيتالاكتماز) والمعروف بالتازوسين (Tazocin)، وله فعالية عالية ضد بعض العصيات السلبية الغرام المنتجة للبيتالاكتاماز؛ لكن فعاليته ضد الزوائف لا تزيد على فعالية البيبراسيلين وحده.
٢- السيفالوسبورينات Cephalosporins:
حُصِل عليها بداية من الفطر العفني سيفالوسبوريوم Cephalosoprium سنة ١٩٤٥. وبنيتها الجزيئية قريبة جداً من بنية البنسلين، وكثير من السيفالوسبورينات نصف التركيبية تشكل الآن مجموعة من المضادات الحيوية ذات الطيف الواسع والسمية القليلة، وعبارة سيفالوسبورين ستُستخدَم هنا عموماً على الرغم من أن بعضها هي سيفامايسينات Cephamycins مثل السيفوكزيتين Cefoxitin والسيفوتيتان cefotetan.
آلية التأثير: هي صادات بيتالاكتام لها طريقة تأثير البنسلين نفسها؛ أي إنها قاتلة للجراثيم، وترتبط بمستقبلات مثل الـ PBP، وتثبط الربط المتصالب لسلاسل المورين، وتفعّل الإنزيمات الحالّة الذاتية Autolytic Enzymes. لكن تركبيها مختلف قليلاً، فهي تحوي حلقة سداسية بجوار حلقة البيتالاكتام فيها مكانان للاستبدال (الشكل١) أما البنسلينات فهي تحوي حلقة خماسية وفيها مكان واحد للاستبدال.
يمكن لحلقة البيتالاكتام أن تُحمى بوساطة مناورة بنيوية كهذه؛ مما تنجم عنه مركّبات ذات فعالية محسَّنة ضد الجراثيم السلبية الغرام لكنها ذات فعالية أقل ضد إيجابيات الغرام. تقاوم السيفالوسبورينات بعض أنواع البيتالاكتاماز، وهذه المقاومة تحدث بوسائل مختلفة.
الحرائك الدوائية Pharmacokinetics: تُطرح السيفالوسبورينات عادة كما هي من دون تغيير بوساطة البول. لكن بعضها بما فيها السيفوتاكسيم يشكل مستقلبَ دي أسيتيلي يملك بعض الفعالية المضادة للجراثيم. كثير منها تُطرَح إطراحاً فاعلاً عبر الأنابيب الكلوية، وهي عملية تُوقَف بوساطة البروبنسيد.
وكقاعدة عامة يجب خفض جرعة السيفالوسبورينات عند المرضى الضعيفي الوظيفة الكلوية. السيفالوسبورينات عموماً عمرها النصفي ١-٤ ساعات مع بعض الاستثناءات مثل السفترياكسون Ceftriaxone الذي عمره النصفي ٨ ساعات. وإن انتشارها الواسع في الجسم يسمح بمعالجة الأخماج في معظم الأماكن؛ ومنها العظام والنسج الرخوة والعضلات وفي بعض الحالات السائل الدماغي الشوكي. (الجدول ٣).
| الجدول (٣): المجموعات الكبرى للسيفالوسبورينات. | ||||||||||
|
التصنيف والاستخدام: تُصنَّف السيفالوسبورينات تقليدياً كأجيال من الجيل الأول حتى الجيل الخامس (الجدول٣)، وتتشابه أعضاء الجيل الواحد بخصائصها الحرائكية الدوائية وقدرتها المضادة للجراثيم.
الجيل الأول من السيفالوسبورينات فعال غالباً ضد المكورات الإيجابية الغرام ماعدا المكورات المعوية enterococci والعنقوديات المقاومة للنافسيلين، وله فعالية متوسطة ضد العصيات السلبية الغرام خاصة الإشريكية القولونية والمتقلبات والكلبسيلة والجراثيم اللاهوائية؛ لكن ليس العصوانيات الهشة. السيفالكسين والسيفرادين والسيفادروكسيل تُمتَصّ من الأمعاء امتصاصاً متفاوتاً، ويمكن استخدامها لعلاج الأخماج البولية والتنفسية. سيفالوسبورينات الجيل الأول الأخرى تُعطَى حقناً لضمان الحصول على تركيز دموي مناسب. ولكن كل صادات الجيل الأول لا تصل إلى الجهاز العصبي المركزي، وهي ليست خياراً دوائياً لأي من أخماجه. السيفازولين هو خيار مناسب للوقاية في الجراحة؛ لأنه يعطي التراكيز العليا (g/mlμ ١٢٠-٩٠) كل ٨ ساعات.
طُوِّرت سيفالوسبورينات جديدة كالجيل الثاني والثالث والرابع بهدف توسيع فعاليتها المضادة للعصيات السلبية الغرام (الجدول٣). مع كل جيل كانت الفعالية ضد أنواع معيّنة من العصيات السلبية الغرام تزداد. إن السيفالوسبورينات فعالة ضد طيف واسع من الجراثيم، وتحملها جيد، وتفاعلات فرط الحساسية تجاهها أقل من البنسلينات، وعلى الرغم من التشابه البنيوي؛ فإن احتمال أن يكون الشخص المتحسس للبنسلين عنده فرط تحسس للسيفالوسبورينات هو ١٠٪ فقط.
التأثيرات الضارة: يكون تحمل السيفالوسبورينات عموماً جيداً، ومعظم التأثيرات غير المرغوب فيها هي تفاعلات فرط الحساسية من النوع نفسه تجاه البنسلين والتأثيرات المعدية المعوية والطفح الشروي الجلدي والحكة، ونسبتها تراوح من ١-٣٪، وفرط الحساسية المتصالبة بين البنسلينات والسيفالوسبورينات تراوح من ١-١٠٪ بحسب كل جيل من أجيال السيفالوسبورينات. وإذا أبدى المريض فرط حساسية جلديّة على البنسلينات يجب عندها عدم إعطاء السيفالوسبورينات. ويمكن أن يحدث ألم مكان الحقن العضلي أو الوريدي. وإذا استمر إعطاء السيفالوسبورينات أكثر من أسبوعين يمكن أن يحصل نقص صفيحات عكوس أو فقر دم انحلالي أو نقص عدلات أو التهاب الكلية الخلالي أو ارتفاع إنزيمات الكبد. ويمكن أن يؤهب الطيف الواسع لفعالية الجيل الثالث من السيفالوسبورينات لأخماج انتهازية للجراثيم المقاومة والمبيضات البيض وإسهالات المطثيات الصعبة.
وتراكيز السيفترياكسون يمكن أن تصل إلى مستويات عالية في الصفراء، ويؤدي ترسب أملاح الكلسيوم إلى أعراض تشبه أعراض الحصاة المرارية (الحصاة المرارية الكاذبة).
• السيفتوبيبرول Ceftobiprole: وهو من سيفالوسبورينات الجيل الخامس، يُعطَى حقناً. يرتبط بشدة بالبروتين ٢» الطافر الرابط للبنسلين المسؤول عن مقاومة المثياسيلين في العنقوديات. وهو يمتلك فعالية جيدة على عكس السيفالوسبورينات السابقة ضد الـ MRSA (المكورات الذهنية المقاومة للمبيض والمكورات المعوية البرازية) وفعالية أفضل من السيفترياكسون ضد المكورات الرئوية المقاومة للبنسلين.
• السيفتارولين Ceftaroline: وهو من الجيل الخامس أيضاً، وله طيف مماثل من الفعالية والاستطبابات للسيفتوبيبرول. حديثاً تم مشاركة عدد من السيفالسبورينات مع مثبطات البيتالاكتاماز مثل سيفتولوزان- تازوباكتام Ceftolozane- tazobactam وسيفتازيديم – أفيباكتام Ceftazidime- avibactam؛ ولها فعالية موسعة ضد سلبيات الغرام خاصة الزوائف الزنجارية.
صادات البيتالاكتام الأخرى:
١- المونوباكتام Monobactam: تتميز بحلقة بيتالاكتام وحيدة دون حلقة مجاورة محتوية على الكبريت.
الأزتريونام Aztreonam: هو أول عضو في هذه المجموعة. وعمره النصفي ساعتان. وهو فعال ضد الجراثيم السلبية الغرام؛ ومنها الزوائف الزنجارية والمستدمية النزلية والنيسيريات السحائية والبنية. يُستخدَم الأزتريونام لمعالجة إنتانات الدم وأخماج السبيل البولي المختلطة وإنتانات السبيل البولي السفلي والسيلان البني، ويُعطَى حقناً وريدياً أو عضلياً كل ٨ أو ١٢ ساعة.
التأثيرات الضارة: تتضمن ارتكاسات في مكان الحقن مثل (الطفح) والاضطرابات المعدية والتهاب الكبد ونقص الصفيحات ونقص العدلات. ويمكن استخدامه بحذر عند المرضى الحساسين على البنلسيات.
٢- الكاربابينيمات Carbapenems: تمتلك أعضاء هذه الرمزة الطيف الأوسع المضاد للجراثيم من كل الصادات المتوفرة حالياً، وهي قاتلة لمعظم الجراثيم الممرضة الإيجابية الغرام والسلبية الغرام الهوائية واللاهوائية. وهي مقاومة للحلمهة بوساطة معظم إنزيمات البيتالاكتاماز؛ ومنها ESBLS.
فقط بعض الجراثيم القليلة مثل الستينوتروفوموناز مالتوفيليا Stenotrophomonas maltophilia لها مقاومة طبيعية ضدها. لكن المقاومة المكتسبة لها طارئة خاصة في عائلة الأمعائيات والزوائف الزنجارية. وهذا ما يمكن أن يكون ناجماً عن ESBL مع فقد البورين. والمقلق أكثر هو إنتاج الكاربابينيماز (الإنزيم الحالّ للكاربابينيم). وثمة عدد من الكاربابينمازات المختلفة وعدد هذه الأنواع في تزايد. وأكثر الكاربابينمازات شيوعاً تشمل KPC وNDM وVIM وOXA-48. وهي غالباً من منشأ بلازميدي، وتسري سرياناً سريعاً. كل منها تكون أكثر انتشاراً في مناطق جغرافية معيّنة رغم أن بعض الجراثيم قد تملك عدة كاربابنيمازات.
أ- الإيميبنيم Imipenem: عمره النصفي ساعة واحدة. يتعطل بالاستقلاب في الكليتين، ويعطي منتجات سامة قوية للأنابيب، الكلوية ولكن مشاركة الايميبنيم مع السيلاستاتين Cilastatin (مثل البريماكسين Primaxin) وهو مثبط نوعي للديهيدروببتيداز- الإنزيم المسؤول عن استقلابه الكلوي- يمنع تعطيله وسميته.
الإيميبنيم مقاوم لمعظم البيتالاكتامازات، ويُستخدَم لمعالجة إنتان الدم والإنتانات داخل البطن وذات الرئة المشفوية. يُعطَى ١-٢غ باليوم تسريباً وريدياً ٣-٤ مرات يومياً.
التأثيرات الضارة: يمكن أن يسبب اضطرابات معدية معوية تشمل الغثيان واضطرابات دموية وتفاعلات تحسسية والتخليط الذهني والاختلاجات.
- الميروبينيم Meropenem: عمره النصفي ساعة واحدة. هو مشابه للإيميبنيم؛ لكنه مقاوم للديهيدروببتيداز الكلوية، ويمكن لذلك أن يُعطَى من دون السيلاستاتين. ويخترق الحاجز الدماغي الوعائي، ويصل إلى السائل الدماغي الشوكي، ولا يرافقه غثيان أو اختلاجات.
- الإتيرابينيم trEapenem: عمره النصفي ٤ ساعات يُعطَى بحقنة واحدة يومياً، ولذلك وُجِدت مجموعة من الاستطبابات للمعالجة بالحقن لمعالجة الجراثيم السلبية الغرام المتعددة المقاومة مثل الجراثيم المعوية المنتجة للـ ESBL (البيتالاكتاز واسعة الطيف). لكنه أقل فعالية ضد الزوائف الزنجارية والراكدة Acinetobacter وأنواع المكورات المعوية. التأثيرات الضارة غير شائعة؛ لكنها تتضمن الإسهالات (٤,٨٪) والتهاب الوريد الناجم عن التسريب (٥,٤٪) والغثيان (٨,٢٪).
ب- البنيمات Penems: هي هجين من البنسلينات والسيفالوسبورينات.
فاروبينيم Faropenem: يُمتَص امتصاصاً جيداً عبر الطريق الفموي، وهو فعال، وله طيف واسع ضد الجراثيم الممرضة الإيجابية والسلبية الغرام، عمره النصفي تقريباً ساعة واحدة. وهو أول عضو بهذه المجموعة.
المثبطات الأخرى لتركيب الجدار الخلوي ووظائف الغشاء:
١- الفانكومايسين Vancomycin:
صاد لا ينتمي إلى صادات البيتالاكتام، وهو ببتيد سكريglycopeptide يثبط تركيب الجدار الخلوي بتثبيط إنزيمات الربط التصالبي لسلاسل الببتيد Transpeptidation بآلية مختلفة عن صادات البيتالاكتام، فالفانكومايسين يرتبط مباشرة بالجزء دي- آلانين- دي آلانين من الببتيد الخماسي؛ ممّا يمنع الترانسببتيداز من الارتباط في حين ترتبط صادات البيتالاكتام بالترانسببتيداز نفسها، كما يثبط الفانكومايسين إنزيماً آخر هو الترانسغليكوزيلاز الجرثومي، وهي خطوة أقل أهمية من الأولى. الفانكومايسين دواء قاتل للجراثيم فعال ضد جراثيم معيّنة إيجابيات الغرام، عمره النصفي ٨ ساعات. واستخدامه الأكثر أهمية هو في معالجة أخماج العنقوديات الذهبية المعندة على البنسلينات المقاومة للبنسليناز (مثل النافسيلين). يُستخدم الفانكومايسين أيضاً في معالجة الأخماج بالعنقوديات البشروية والمكورات المعوية Enterococcus. في السنوات الأخيرة عُزِل بعض ذراري العنقوديات الذهبية والبشروية والمكورات المعوية المقاومة جزئياً أو كلياً للفانكوميسين من عينات مرضية. والفانكومايسين قاتل جرثومي لكثير من ذراري المطثيات (خصوصاً المطثيات الصعبة). وتقريباً لكل ذراري العنقوديات المذهبة (ومنها تلك التي تنتج البيتالاكتاماز وأيضاً الذراري المقاومة للميثاسيلين MRSA) والعنقوديات السلبية المخثرة coagulase وزمرة العقديات المخضرة والمكورات المعوية. ويُمتَصّ الفانكومايسين امتصاصاً ضعيفاً من الأمعاء؛ لذا فهو يُعطَى وريدياً في الإنتانات الجهازية، وليس ثمة مستحضر مقنع للحقن العضلي منه. ينتشر الفانكومايسين انتشاراً جيداً عبر أنسجة الجسم، ويُطرَح عبر الكلية.
الاستخدام: الفانكومايسين الفموي هو شكل فعال في حالات التهاب القولون الغشائي الكاذب الناجم عن استخدام الصادات (تسببه المطثيات الصعبة) بجرعة ١٢٥-٥٠٠ ملغ كل ٦ ساعات فموياً. ويمكن إعطاؤه حقناً وريدياً بمشاركة مع الأمينوغليكوزيدات في التهاب الشغاف بالعقديات عند المرضى المتحسسين للبنزيل بنسلين وللأخماج الخطرة بالعنقوديات المقاومة للميثاسيلين. وفعاليته أقل من الفلوكلوكساسيلين للأخماج الشديدة الناجمة عن العنقوديات المذهبة الحساسة للميثاسيلين.
التأثيرات الضارة: قد يسبب الطنين ونقص السمع، لكن أحياناً قد تتحسن الأعراض عند إيقاف الدواء. قد يسبب أيضاً سمية كلوية وارتكاساً تحسسياً. الحقن الوريدي السريع يمكن أن يسبب طفحاً بقعياً حبيبياً مرتبطاً غالباً بإطلاق الهيستامين (متلازمة الشخص الأحمر).
٢- التيكوبلانين Teicoplanin:
يشبه الفانكومايسين بنيوياً، وهو فعال ضد الجراثيم الإيجابية الغرام. عمر النصف البالغ ٥٠ ساعة يسمح بإعطاء جرعة وحيدة يومياً من طريق الوريد أو العضل. احتمال حدوث السمية السمعية أو الكلوية عند تناوله هو أقل منه في الفانكومايسين، لكن يجب المراقبة المصلية للتأكد من التركيز المصلي الكافي للمرضى ذوي الحالات الشديدة والذين يعانون وظائف كلوية متقلبة. يمكن إعطاؤه أسرع من الفانكومايسين.
٣- الدابتومايسين Daptomycin:
هو صاد من الببتيدات الشحمية التي أُطلِقت مؤخراً، ويُصنَع طبيعياً بوساطة جرثوم الستربتومايسس روزيوسبوروس Streptomyces roseosporus، عمره النصفي ٩ ساعات. وفعاليته تشمل كل الجراثيم الإيجابية الغرام، ومنها العقديات الرئوية المقاومة للبنسلين والـ MRSA بغض النظر عن النمط الظاهري المقاوم للفانكومايسين. والدابتومايسين غير قادر على عبور الغشاء الخلوي للجراثيم السلبية الغرام؛ مما يجعل هذه الجراثيم مقاومة له. وهو يبدي فعالية قاتلة للجراثيم معتمدة على التركيز تشمل أغلب المكورات المعوية (حيث يكون الفانكومايسين فيها مثبطاً جرثومياً عموماً). وتبدي أنواع قليلة من المطثيات مقاومة طبيعية له، ونادراً ما سُجِّل انخفاض في الحساسية في أثناء الاستخدام السريري حتى الآن. وتتزايد المقاومة المكتسبة لكل من الفانكومايسين والدابتومايسين باطراد. ويُطبَّق الدواء بجرعة وريدية وحيدة يومياً، ويرتبط بنسبة أكثر من ٩٠٪ بالبروتين. والإطراح الرئيسي يكون عبر الطريق الكلوي. وإن استخدام فواصل طويلة بين الجرعات قد أدى إلى تجنب مشاكل الآلام العضلية الهيكلية وارتفاع الكرياتينين كيناز (CK) في المصل التي سُجِّلت عند تداول الدابتومايسين لأول مرّة في الثمانينيات من القرن الماضي، وتلك التأثيرات كانت عكوسة على نحو كامل، ويُعزَى ذلك إلى الحاجة للسماح بفترة شفاء من تأثير الدواء في غشاء الخلايا العضلية، ومع ذلك يجب مراقبة الألم أو الضعف العضلي عند المرضى المتلقين للدابتومايسين. واختبارات الـ CK يجب إجراؤها أسبوعياً خلال العلاج لفترات طويلة الأمد حيث يُشاهد ارتفاع خفيف لها في نحو ٧٪ من المرضى، وهي عديمة الأهمية؛ يجب أيضاً مراقبة تعداد الحمضات؛ حيث تشارك التهاب الرئة بالحمضات مع هذا الدواء.
٤-الأوريتافانسين والدالبافانسين والتيلافانسين Oritavancin، dalbavancin & telavancin:
هي ببتيدات سكرية شحمية نصف تركيبية ذات فعالية قاتلة جرثومية معتمدة اعتماداً كبيراً على التركيز في الزجاج ضد معظم العوامل الممرضة الإيجابية الغرام. وتشبه آلية عملها تلك الموجودة في الفانكومايسين مثبطةً المراحل الأخيرة من تصنيع الجدار الخلوي المكون من الببتيدات السكرية. هذه الأدوية مرخصة للعلاج السريري ضد أخماج إيجابيات الغرام المقاومة أو الصعبة وعلى نحو أساسي في الجلد والنسج الرخوة. يمكن استخدام الدالبافانسين خصوصاً عند العلاج السريري للمرضى الخارجيين بما أن لها عمراً نصفياً طويلاً (٥-٧) أيام وإعادة إعطاء الجرعة قد تكون مرّة واحدة أسبوعياً. الإطراح يكون عبر كل من البول والبراز.
ثانياً- تثبيط اصطناع البروتينات Inhibition of protein synthesis
١-الأمينوغليكوزيدات Aminoglycosides:
تشبه الأمينوغليكوزيدات بعضها من حيث آلية التأثير والحركية الدوائية والسمية.
آلية التأثير Mode of action: إن مكان التأثير في الوحيدة 30S من الريباسات Ribosome الجرثومية يتضمن البروتين الريباسي والرنا الريباسي (rRNA)، وكنتيجة لتثبيط الابتداء ولخطأ القراءة يحدث تسلسل خاطئ للحموض الأمينية الداخلة في السلاسل الببتيدية؛ ممّا يؤدي إلى موت الخلية، لذلك فهي تبدي قدرة قاتلة جرثومية.
الحرائك الدوائية Pharmacokinetics: الأمينوغليكوزيدات حلولة بالماء، ولا تعبر الأغشية الخلوية بسهولة. ولامتصاصها الضعيف من الأمعاء يتطلب تطبيقها حقناً وريدياً أو عضلياً، وهي تنتشر انتشاراً أساسيّاً إلى السائل خارج الخلوي، وعبورها إلى السائل الدماغي الشوكي ضعيف حتى في حال التهاب السحايا. عمرها النصفي هو ٢-٥ ساعات. وتُطرَح الأمينوغليكوزيدات من دون أي تغير طرحاً أساسياً عبر الرشح الكبي. ويجب قياس تراكيزها البلازمية بانتظام عند المرضى الذين يعانون سوء الوظيفة الكلوية عند العلاج لفترة طويلة مثل التهاب الشغاف (الجنتامايسين).
الممارسة الحالية تقوم على إعطاء الأمينوغليكوزيدات كجرعة واحدة يومياً. والجرعة العلاجية الوحيدة يومياً هي غالباً أقل سمية كلوية وسمعية من نظم الجرعة المقسمة، وتبدو أنها بالفعالية نفسها. التراكيز البلازمية الفورية المرتفعة الناجمة عن جرعة واحدة يومياً أكثر فائدة خاصة عند المرضى المصابين بإنتان دم وحالة عامة سيئة.
الفعالية المضادة للجراثيم: الأمينوغليكوزيدات فعالة عادة ضد العنقوديات والجراثيم الهوائية السلبية الغرام؛ ومنها معظم عائلة الأمعائيات وكثير من الزوائف. والمقاومة الجرثومية للأمينوغليكوزيدات هي مشكلة متزايدة ازدياداً ملحوظاً من خلال الاستحواذ على البلازميد Plasmids الذي يحوي الجينات المرمزة للإنزيمات المدمرة للدواء.
الاستخدام: يتضمن الخمج بسلبيات الغرام وخصوصاً إنتان الدم والأخماج الكلوية والحوضية والبطنية. يبقى الجنتامايسين هو الدواء المفضل، ويملك الأميكاسين الطيف الأوسع المضاد للجراثيم من بين الأمينوغليكوزيدات؛ لكن الأفضل أن يُحتفَظ به للأخماج الناجمة عن الجراثيم المقاومة على الجنتامايسين. وإذا كانت نسبة المقاومة المحلية منخفضة يمكن أن يُدرَج أحد الأمينوغليكوزيدات في نظام المعالجة التخبرية empirical لإنتانات الدم الشديدة. ويمكن استبدال مضاد حيوي أقل سمية به عندما تُعرَف نتيجة الزرع (٢٤-٧٢ ساعة). وفي التهاب الشغاف الجرثومي تؤدي الأمينوغليكوزيدات وعادة الجنتامايسين دوراً في تركيبة الصادات المضادة لأخماج الصمامات القلبية بالمكورات المعوية والعقديات الأخرى.
من الأخماج الأخرى: السل والتولاريميا والطاعون والحمى المالطية.
الاستخدام الموضعي: النيومايسين والفراميسيتين- السامان جداً للاستخدام الجهازي- هما فعّالان في العلاج الموضعي لإنتانات الملتحمة والأذن الخارجية. ويُعطَى التوبرامايسين إنشاقاً لعلاج التفاقمات الخمجية في الداء الكيسي الليفي.
هناك بعض المحددات في استخدام الأمينوغليكوزيدات؛ هي: أ- لهذه الأدوية تأثيرات سمية لكل من الكلية والجزأين السمعي والدهليزي من العصب القحفي الثامن، ولتجنب السمية يجب معايرة المستويات المصلية للدواء ومعايرة البولة الدموية والكرياتينين. ب- إن امتصاصها من الجهاز الهضمي بطيء؛ لذلك لا يمكن إعطاؤها فموياً. ج- إن اختراقها للسائل الدماغي الشوكي ضعيف؛ ومن ثمّ يجب أن تُعطَى حقناً (داخل القراب intrathecally) في معالجة التهاب السحايا. د- وهي غير فعالة ضد الجراثيم اللا هوائية؛ لأن نقلها إلى داخل الخلايا الجرثومية يحتاج إلى الأكسجين.
التأثيرات الضارة: تشكل سمية الأمينوغليكوزيدات عامل خطورة عندما تكون الجرعة الموصوفة عالية أو عند الاستخدام الطويل، ويرتفع الخطر في حال عدم كفاية التصفية الكلوية بسبب العمر أو المرض. أو إذا أعطيت مع الأدوية الأخرى السامة كلوياً (مدرات العروة والأمفوتريسين ب)، أو إذا أصيب المريض بالتجفاف. ويمكن أن تأخذ أحد الأشكال التالية: السمية الأذنية سواء الدهليزية (خاصة الجنتامايسين والأميكاسين) أم السمعية (الأميكاسين والنيومايسين) مسببة نقص السمع والدوار والرأرأة والطنين والتي قد تكون دائمة. يمكن أن يعطي الطنين إنذاراً لأذية العصب السمعي. والعلامات المبكرة من السمية الدهليزية تشمل الصداع المتعلق بالحركة والدوار أو الغثيان. ويمكن أن تحدث سمية أذنية شديدة بالتطبيق الموضعي متضمنة القطرات الأذنية. وثمة على الأقل خمس طفرات في الجينات المتقدرية المرمزة لل SrRNA12 ـ تؤهب لنقص سمع غير عكوس ناجم عن الأمينوغليكوزيدات. ويمكن للأدوية المضادة للجذور الحرة مثل الساليسيلات أن تخفض سمية الأمينوغليكوزيدات. والمراقبة السمعية يجب أن تُجرَى في بداية المعالجة وخلالها خصوصاً إذا امتدت لفترات طويلة.
السمية الكلوية: التغيرات المرتبطة بالجرعة التي تكون عكوسة عادة تحدث في خلايا الأنابيب الكلوية حيث تتجمع الأمينوغليكوزيدات. والضغط الدموي المنخفض ومدرات العروة والعمر المتقدم هي عوامل خطر إضافية.
ويمكن للأمينوغليكوزيدات أن تضعف النقل العصبي العضلي، وتؤدي إلى تفاقم الوهن العضلي الوخيم، وتسبب تناذر الوهن العضلي العابر عند المرضى ذوي النقل العصبي العضلي الطبيعي. تشمل المضاعفات الأخرى الطفح والاضطرابات الدموية المتضمنة تثبيط النقي وفقر الدم الانحلالي والنزف الناجم عن معاكسة العامل الخامس.
أما الجنتامايسين والتوبرامايسين فتزاد السمية السمعية والكلوية؛ إذا تجاوزت ذروة التراكيز مقدار ١٢-١٤ ملغ /ل. وكذلك الأمر للأميكاسين؛ إذا تجاوزت الذروة ٣٢-٣٤ ملغ /ل.
الأمينوغليكوزيدات الفردية:
أ- الجنتامايسين Gentamicin: هو فعال ضد العصيات السلبية الغرام الهوائية المتضمنة الإشريكية القولونية والأمعائية والكلبسيلة والمتقلبات والزوائف. وفي التهاب الشغاف الناجم عن المكورات المعوية والعقديات يُشارَك الجنتامايسين مع البنزيل بنسلين أو الأموكسيسيلين Amoxicillin. الجرعة: هي ٣-٧ ملغ /كغ /اليوم، وتكون الجرعات العالية للأخماج الخطرة من خلال جرعة وحيدة أو ثلاث جرعات متساوية. القصد من إعطاء جرعة وحيدة هو الوصول إلى ذروة عالية من تراكيز البلازما (١٠-١٤ ملغ/ل التي تتناسب والفعالية العلاجية) ووقت أطول في التراكيز الدنيا lower trough concentration (١٦ ساعة عند أقل من ١ ملغ /ل وهو ما يرافقه انخفاض خطر السمية)، وهنا نادراً ما يتجاوز ٧ أيام (مدة العلاج). مرضى التليف الكيسي: يُطرح الجنتامايسين سريعاً، ويحتاج إلى تراكيز عالية. الجنتامايسين المطبق على العين يعطي تراكيز فعالة على القرنية والخلط المائي.
ب- التوبرامايسين Tobramycin: هو مشابه للجنتامايسين، وهو أكثر فعالية ضد معظم ذراري الزوائف الزنجارية، وهو أقل سمية للكلية.
ج- الأميكاسين Amikacin: وهو ذو قيمة عالية؛ لأنه أكثر مقاومة من الجنتامايسين للإنزيمات الجرثومية المثبطة للأمينوغليكوزيدات. وله تطبيقات جديدة في معالجة ذراري سلبيات الغرام ذات المقاومة المتعددة خاصة في المناطق ذات النسبة المرتفعة النسبة للجراثيم المنتجة للـ ESBL. يجب أن تبقى ذروة التركيز البلازمي بين ٢٠-٣٠ ملغ/ل والتركيز الأدنى trough concentration دون ١٠ ملغ /ل.
د- نتلمسين Netilmicin: وهو فعال ضد بعض الذراري الجرثومية المقاومة للجنتامايسين والتوبرامايسين، وقد يكون أقل سمية أذنية وكلوية.
ه- النيومايسين والفراميسيتين Neomycin & Framycetin: يُستخدمان بالأساس موضعياً لأخماج الجلد والعيون والأذن. ويمكن أن يحدث امتصاص كافٍ بوساطة كل من الاستخدام الفموي أو الموضعي ليسبب أذية العصب الثامن؛ خصوصاً في حال وجود قصور كلوي.
و- الستريبتومايسين Streptomycin: أصبح الخط العلاجي الأول ضد السل، وقد يُستخدم للقضاء على الذراري المقاومة.
ز- السبكتينومايسينSpectinomycin : وهو فعال ضد الجراثيم السلبية الغرام؛ لكن استخدامه السريري محصور على مرضى السيلان ذوي الحساسية للبنسلين أو لأخماج المكورات البنية المقاومة لصادات البيتالاكتام؛ على الرغم من أنه أُشير إلى المقاومة عليها أيضاً.
٢- التتراسيكلينات Tetracyclines:
هي عائلة من الصادات ذات الفعالية المثبطة لنمو كثير من الجراثيم السلبية الغرام والإيجابية الغرام والمفطورات والمتدثرات والريكتسيات، وهي تثبط تركيب البروتين بارتباطها بالوحيدة الريبوزومية 30S ومنع دخول RNA الناقل (tRNA) إلى مكان متوافق على الريباسة. والتأثير الانتقائي للتتراسيكلينات في الجراثيم هو ليس على مستوى الريباسات؛ إنما يعتمد على التقاطه الزائد من خلايا الجراثيم المتحسسة مقارنة بالخلايا الإنسانية. التتراسيكلينات- وكما يشير اسمها- لها أربع حلقات ذات بدائل مختلفة عند الزُّمَر R الثلاث (الشكل ٢). وللتتراسيكلينات المختلفة فعالية مضادة للجراثيم متشابهة؛ لكن خواصها الدوائية مختلفة.
 |
|
(الشكل٢) بنية التتراسيكلين رباعية الحلقات مع أماكن الزمر R الثلاثة؛ فالكلورتتراسيكلين مثلاً فيه Cl = H R1 = CH3 R= R2 |
الحرائك الدوائية: أغلب التتراسيكلينات تُمتَصّ جزئياً عبر السبيل الهضمي؛ مما يبقي على كم كافٍ بالأمعاء؛ ليثبط الفلورا ويسبب الإسهال. وهي تنتشر عبر الجسم، وتعبر المشيمة. وتُطرح التتراسيكلينات غالباً دون تغير عبر البول، ويجب تجنبها في حال تأذي الوظيفة الكلوية بشدة على الرغم من أن الدوكسيسيكلين والمينوسيكلين تطرحان عبر طرق غير بولية، وهي مفضلة في حال أذية الوظيفة الكلوية.
الاستخدام: التتراسكلينات فعالة تقريباً ضد كل إيجابيات الغرام وسلبيات الغرام؛ لكن ازدياد المقاومة الجرثومية تحد من الاستخدام السريري لأفراد هذا الصنف. وعلى الرغم من استخدام الكينولونات كبديل منها خصوصاً في الدول النامية؛ فما تزال التتراسيكلينات العلاج الأمثل لأخماج الكلاميديا (داء الببغاء) والتراخوما والداء الحوضي الالتهابي والورم الحبيبومي اللمفاوي الزهري Lymphogranuloma venereum والمفطورات (ذات الرئة) وداء الريكتسيا (حمى كيو، التيفوس) وفصيلة البارتونيلا والبوريليا (داء لايمLyme والحمى الراجعة)، ويُستَخدَم في علاج حب الشباب. يستخدم الدوكسيسيكلين أيضاً في النظم العلاجية والوقائية للملاريا، وهو فعال ضد الأميبيا وكثير من الأوالي. واستخدامها الآخر الأكثر شيوعاً هو كخط علاجي ثانٍ لأخماج الجلد الخفيفة والنسج الرخوة خاصة عند المرضى الحساسين للبيتالاكتام. ومن الاستخدامات غير المتوقعة للتتراسيكلينات علاج نقص الصوديوم نتيجة لمتلازمة إفراز الهرمون المضاد للإدرار غير الملائم (SIADH) عند فشل عود امتصاص الماء.
أ- التتراسيكلين Tetracycline: يُطرَح عبر الكلية والصفراء. عمره النصفي ٦ ساعات. وبسبب الامتصاص غير الكامل من الأمعاء؛ فإن الجرعة الوريدية يجب أن تكون أقل من نصف الجرعة الفموية؛ لتؤثر تأثيراً مشابهاً. الجرعة هي ٢٥٠-٥٠٠ ملغ كل ٦ ساعات فموياً.
ب- الدوكسيسايكلين Doxycycline: يُمتَصّ جيداً عبر الأمعاء حتى بعد الطعام، ويُطرح عبر الصفراء في البراز حيث يعاود الدخول من خلال الانتشار عبر جدار الأمعاء الدقيقة، كما يُطرَح عبر البول، عمره النصفي ١٦ ساعة. هذه الآليات غير الكلوية تتأثر تأثراً كبيراً عندما تكون وظيفة الكلية قاصرة، وليس من الضروري تخفيض الجرعة. حيث يُعطَى ٢٠٠ ملغ في اليوم الأول ثم ١٠٠-٢٠٠ ملغ/اليوم.
ج- المينوسايكلين Minocycline: يختلف عن التتراسيكلينات الأخرى حيث إن طيفه المضاد للجراثيم يشمل النيسيريات السحائية، وقد استُخدِم للوقاية من المكورات السحائية. ويُمتَصّ جيداً عبر الأمعاء حتى بعد الطعام، ويُستقلَب جزء منه في الكبد، والجزء الآخر يُطرَح عبر الصفراء والبول. عمره النصفي ١٥ ساعة. ليس من الضروري تخفيض الجرعة في حال الأذية الكلوية، وهي ٢٠٠ ملغ في البدء يتلوها ١٠٠ ملغ/ مل كل ١٢ ساعة. المينوسايكلين دون باقي التتراسيكلينات قد يسبب اضطراباً دهليزياً عكوساً ودواراً وطنيناً واختلال التوازن خاصة عند النساء.
التأثيرات الضارة: سمية التتراسيكلينات منخفضة عموماً؛ ولكنها تُصحَب بمشكلتين مهمتين: الأولى هي تثبيط النبيت الطبيعي في السبيل الهضمي؛ مما يؤدي إلى الإسهال وفرط نمو الجراثيم والفطور المقاومة للدواء؛ مما يؤدي الى قرحات في الفم والبلعوم واللسان المشعر الأسود وعسرة بلع وقرحات حول الشرج وتخريش معدي تصحبه حرقة وغثيان وقياء. الوقاية بفيتامين ب قد تمنع أعراض الجهاز الهضمي. الثانية هي تلون الأسنان بالبني عند الأجنة والأطفال الصغار بسبب توضع الدواء في الأسنان النامية حيث إن التتراسيكلينات خالبة شرهة للكلسيوم؛ وهذا يسبب نقص تنسج في ميناء الأسنان مع تشوه cusp malformation وتصبغ أصفر أو بني وقابلية مرتفعة للنخر بعد الأسبوع الرابع عشر الحملي وخلال الأشهر الأولى للحياة، حتى العلاجات القصيرة المدى قد تكون مضرة. العلاج الطويل بالتتراسيكلين يمكن أن يسبب تصبغ الأظفار في كل الأعمار. ولهذا السبب يُعدّ مضاد استطباب عند المرأة الحامل والأطفال دون الثامنة. التتراسيكلينات تحرض الحساسية الضوئية وأنماطاً أخرى من الطفح، وقد تحصل أذية كبدية. نادراً ما تسبب التتراسيكلينات ارتفاع توتر حميداً ضمن القحف؛ لكنه ليس دائماً حميداً بسبب احتمال حدوث أذية بصرية دائمة، وهي يمكن أن تحصل بعد تناول التتراسيكلينات لأسبوعين أو سنة، ويجب تقييم الوظيفة البصرية بعناية لأي مريض يتناول التتراسيكلينات؛ ويظهر لديه صداع أو اضطرابات بصرية.
التداخلات Interactions: تقلل مشتقات الألبان من الامتصاص لدرجة معينة؛ لكن مضادات الحموضة ومستحضرات الحديد تنقصه أكثر من ذلك بكثير من خلال تخليب الكلسيوم والحديد.
٣- الغلايسيكلينات :Glycylcyclines
التيغيسايكلين Tigecycline: عمره النصفي ٤٢ ساعة. هو أول الغليسكلينات التي رُخِّصت. وهو على قرابة شديدة بالتتراسيكلينات. التغيسايكلين يتشارك البنية الجزيئية للمينوسايكلين نفسها سلسلة جانبية على حلقة التتراسيكلين.
ويبدي هذا المركّب فعالية مثبطة لطيف واسع من الجراثيم الممرضة؛ ومنها العقديات والعنقوديات، ومنها المكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين VRE والـ MRSA والعصيات السلبية الغرام، ومنها السالمونيلة والشيغلة والفيلقيات والراكدة باوماني (لكن ليس المتقلبات أو الزوائف وأقرباءها)، ويبدي فعالية جيدة على اللاهوائيات مثل العصوانيات الهشة. وقد رُخِّص لأخماج الجلد والنسج الرخوة والأخماج المختلطة داخل البطن وذات الرئة المكتسبة مجتمعياً حيث إن نتائج التجارب قد أثبتت فعالية مكافئة للكاربابينيمات والعوامل الأخرى المشابهة.
٤-الماكروليدات واللينكوزاميدات Macrolides and Lincosamides
أ- الإريثرومايسين Erythromycin: عمره النصفي ٢-٤ ساعات. يرتبط بالريبوزومات الجرثومية، ويتداخل مع تصنيع البروتين، هو مثبط جرثومي، وله قدرة قتل معتمدة على الوقت. طيفه المضاد للجراثيم يشابه طيف البنسلينات، وهو فعال ضد الجراثيم الإيجابية الغرام، وله أيضاً بعض الفعالية تجاه العصيات السلبية الغرام مثل الفيلقيات والعطيفات والبورديتيلية. وفي التطبيق الفموي يكون الامتصاص أفضل مع الإريثرومايسين إيستولات Erythromycin estolate حتى لو احتوت المعدة على طعام. ونصف العمر يعتمد على الجرعة، ومعظم الإطراح يكون من خلال الصفراء والبراز.
الاستخدام: يُعدّ الإريثرومايسين العلاج الأمثل للمفطورات الرئوية Mycoplasma pneumoniae عند الأطفال؛ على الرغم من أن التتراسيكيلين قد يكون مفضلاً عند البالغين. وكذلك للفيلقيات مع الريفامبيسين أو من دونه على الرغم أن بعض الباحثين يفضل الكينولونات، وأيضاً في علاج الدفتريا (ومنها الحملة) والسعال الديكي وبعض أخماج الكلاميديا. الإريثرومايسين هو خيار بديل فعال للمرضى المتحسسين على البنسلين المصابين بالعنقوديات المذهبة والعقديات المقيحة والعقديات الرئوية أو اللولبيات الشاحبة. الجرعة هي ٢٥٠ ملغ كل ٦ ساعات أو ضعف هذا في الأخماج الخطرة وأربعة أضعاف في داء الفيلقيات.
التأثيرات الضارة: الإريثرومايسين غير سام عادة؛ لكن يمكن للايستولات أن تسبب التهاب كبد ركودياً غالباً تحسسياً، ويُشفَى عادة. الاضطرابات المعدية المعوية تحصل بنسب قد تصل إلى ٢٨٪ خصوصاً الإسهال والغثيان.
التداخلات: الإريثرومايسين وباقي الماكروليدات هي مثبطات إنزيمية تتداخل مع السيتوكروم P450، وهي تثبط استقلاب بعض الأدوية مثل الوارفارين والسيكلوسبورين والتاكروليموس والديجوكسين والكاربمازيبين والتيوفيلين والديسوبيراميد؛ مما يزيد فعاليتها. مشاركة الإريثرومايسين مع مثبطات قوية لإنزيمات P450 مثل مضادات الفطور الآزولية، والديليتازيم، diltiazem والفيراباميل verapamil والترولياندومايسين Troleandomycin ترافقها مع زيادة خطر الموت القلبي المفاجئ.
ب- الكلاريثرومايسين Clarithromycin: يعمل مثل الإريثرومايسين، وله طيف مشابه من الفعالية المضادة للجراثيم على نحو أساسي ضد الجراثيم الإيجابية الغرام على الرغم من أنه أكثر فعالية ضد المستدميات النزلية. والجرعة اليومية المعتادة هي ٢٥٠-٥٠٠ ملغ كل ١٢ ساعة. تُمتَصّ امتصاصاً كاملاً وسريعاً عبر الطريق المعدي المعوي. الكلاريثرومايسين يُستخدَم لأخماج الطريق التنفسي، ومنها ذات الرئة اللا نموذجية وأخماج النسيج الرخو. وينفذ إلى داخل الخلايا محققاً تراكيز تسمح بمعالجة مشاركة فعالة في الأخماج المتفطرية غير السلية. والتأثيرات الضارة في السبيل المعدي المعوي غير شائعة (٧٪). أما التداخلات الدوائية فتشبه تلك المشاهدة في الإريثرومايسين.
ج- الأزيثرومايسين Azithromycin: له فعالية إضافية ضد عدد من الجراثيم السلبية الغرام المهمة، ومنها المستدميات النزلية والنيسيريات البنية والكلاميديا أيضاً، ولكنه أقل فعالية نوعاً ما من الإريثرومايسين تجاه الجراثيم الإيجابية الغرام. ويحقق الأزيثرومايسين تراكيز عالية في النسج أكثر منها في البلازما، ويُطرَح عبر الصفراء والبراز.
عمره النصفي ٥٠ ساعة. يُستخدَم الأزيثرومايسين لمعالجة أخماج الطرق التنفسية وأخماج النسج الضامة والأمراض المنتقلة بالجنس خصوصاً أخماج الكلاميديا التناسلية، وهو فعال ضد إسهالات المسافرين خصوصاً عند مشاركته مع اللّوبيراميد Loperamide. التأثيرات المعدية المعوية (٩٪) أقل من تلك المحدثة بالإريثرومايسين، وفي ضوء إطراحه العالي من الكبد يجب تجنب استخدامه عند المصابين بأمراض الكبد.
د- التيلثرومايسين Telithromycin: عمر النصف هو ١٠ ساعات. وهو أول كيتوليد Ketolides نصف تركيبي قريب من الماكروليدات، ويرتبط بجزيئة الريبوسوم 50 S الجرثومي مانعاً ترجمة الريبوسومات وتجمعها. يشمل طيف فعاليته معظم ذراري العقديات الرئوية المقاومة على الإريثرومايسين، ولكنه غير فعال على العنقوديات المقاومة للإريثرومايسين، ومنها معظم الـ MRSA. رُخصّ للعلاج مرّة واحدة يومياً عن طريق الفم لأخماج الطريق التنفسي العلوي والسفلي. وأُوضِحت فعاليته الجيدة خلال فترات علاجية قصيرة نسبياً (مثلاً ٥ أيام)، ولا يتأثر بالطعام. وهو جيد التحمل عموماً رغم أنه يسبب الإسهال على نحو أشيع من الماكروليدات الحديثة، وبعض المرضى يتعرضون لاضطراب رؤية عابر (رؤية مشوشة أو مضاعفة). وهو مثبط قوي لإنزيم الكبد السيتوكروم P450؛ مما ينجم عنه تداخلات على سبيل المثال مع اتراكونازول والريفامبيسين والميدازولام والأورفاستاتين.
هـ- الكلندامايسين Clindamycin: يرتبط بالريبوزومات الجرثومية؛ ليثبط تصنيع البروتين. طيفه المضاد للجراثيم مشابه للإريثرومايسين (حيث يوجد مقاومة متصالبة جزئياً بينهما) والفلوكساسيلين. وتختلف المقاومة له في الجراثيم الممرضة الشائعة باختلاف المناطق الجغرافية. يمكن للكليندامايسين أن يكون خطاً ثانياً مفيداً للعلاج الفموي لبعض الأخماج الصعبة (مثل ذات العظم والنقي بالـ MRSA). يُمتص الكليندامايسين جيداً من الأمعاء، وينتشر لمعظم أجزاء الجسم، ومنها العظم. العمر النصفي ٣ ساعات. وتُطرَح مستقلباته عبر الأمعاء بنسبة مهمة. يُستخدم الكليندامايسين لأخماج العظم والمفاصل بالعنقوديات والأخماج السنية والأخماج داخل البطن الشديدة، ويُشارَك عادة مع عامل فعال ضد الجراثيم السلبية الغرام مثل الجنتامايسين. وبسبب قدرته على تثبيط إنتاج السموم الجرثومية فهو الصاد المثالي لعلاج أخماج العقديات المقيحة الغازية الشديدة. المستحضرات الموضعية تُستخدَم لعلاج العد الشديد والأخماج غير المنتقلة بالجنس للسبيل التناسلي عند النساء. التأثير الجانبي الأكثر خطورة هو التهاب القولون المرتبط بالصادات (التهاب القولون الغشائي الكاذب). لذلك يجب إيقاف الكليندامايسين في حال حصول أي إسهال.
١- الكلورامفينيكول Chloramphenicol:
صاد فعال ضد طيف واسع من الجراثيم الإيجابية الغرام والسلبية الغرام ومن ضمنها اللاهوائيات.
وهو مثبط لنمو عصيات السالمونيلة التيفية في حين أنه قاتل لثلاث من الجراثيم الهامة ذات المحفظة والتي تسبب التهاب السحايا وهي المستدميات النزلية والنيسيريات السحائية والعقديات الرئوية. لكن دوره في التهابات السحايا وخراجات الدماغ استبدل استبدالاً كبيراً لكنه بقي خطاً ثانياً من أجل هذه الاستطبابات. ويمكن استخدام الكلورامفينيكول لأخماج السالمونيلة (الحمى التيفية وإنتان الدم بالسالمونيلة)؛ لكن السيبروفلوكساسين مفضل حالياً. والاستخدام الموضعي فعال في التهاب الملتحمة الجرثومي.
يثبط الكلورامفينيكول إنشاء البروتين في متقدرات الخلايا الإنسانية إلى حد ما، وهذا التثبيط قد يكون سبب السمية المعتمدة على الجرعة للنقي. وإن أهم تأثير جانبي للكلورامفنيكول هو سمية النقي، ولها شكلان منفصلان: الأول هو تثبيط معتمد على الجرعة، وهو المرجح حدوثه عند المرضى الذين يتناولون جرعات عالية لفترات طويلة، وهو عكوس عندما يُوقَف الدواء، والثاني هو فقر الدم اللا مصنع، وسببه تحسس ذاتي للدواء، وهذا الارتكاس غير معتمد على الجرعة، ويمكن أن يحدث بعد أسابيع من وقف الدواء، ولحسن الحظ أنه نادر الحدوث نسبته نحو (٣٠٠٠٠ /١) من المرضى المعالجين.
الحرائك الدوائية: الكلورامفينيكول هو مستحضر ثابت يُمتَصّ بسرعة من الأمعاء، وينتشر انتشاراً واسعاً في النسج وسوائل البدن، ومنها الجملة العصبية المركزية والسائل الدماغي الشوكي، ويخترق الخلايا جيداً. ويتعطل معظمه بالارتباط بحمض الغلوكورونيك في الكبد، عمره النصفي ٥ ساعات عند البالغين.
التأثيرات الضارة: الاستخدام الجهازي للكلورامفينيكول محكوم بحقيقة أنه يمكن أن يسبب نادراً أذية قوية وخطرة بنقي العظام. ويمكن أن يُكتَشف تثبيط النقي في مرحلة مبكرة وقابلة للشفاء بوساطة المراقبة المستمرة لتعداد الكريات الدموية.
٢- فوسيدات الصوديوم Sodium Fusidate:
هي صاد ستيروئيدي يُستعمَل حصريّاً ضد العنقوديات، ولأن العنقوديات يمكن أن تصبح بصورة سريعة مقاومة له من خلال طفرة جينية؛ وجب أن تُشارك مع مضادات العنقوديات الأخرى مثل الفلوكلوكساسيلين. فوسيدات الصوديوم تُمتَصّ بسرعة من الأمعاء، وتنتشر انتشاراً كبيراً في أنسجة الجسم، ومنها العظام، وتُستقلَب وتطرح طرحاً قليلاً غير متبدل في البول. عمره النصفي ٥ ساعات.
الاستخدام: فوسيدات الصوديوم دواء قيم لعلاج أخماج العنقوديات الشديدة، ومنها ذات العظم والنقي، ويمكن أن تُعطَى فموياً أو حقناً وريدياً أو بشكل مرهم أو هلام Gel موضعياً لأخماج الجلد بالعنقوديات، وللتطبيق الموضعي على العين ضد معظم الجراثيم التي تسبب التهابات الملتحمة.
التأثيرات الضارة: جيد التحمل، لكن الاضطرابات المعدية المعوية الخفيفة شائعة. قد يتطور يرقان خاصة ً عند الجرعات العالية من الدواء المعطى وريدياً؛ لذا يجب مراقبة الوظيفة الكبدية.
الأدوية المضادة للجراثيم المقاومة للصادات: اللينزوليد، الكينوبريستين- دالفوبريستين، والفوسفومايسين:
طُوِّر اللينزوليد والكينوبريستين- دالفوبريسين (Synercid) استجابة لظهور كثير من الجراثيم الإيجابية الغرام المقاومة خلال التسعينيات من القرن الماضي. وكلاهما له فعالية سريرية جيدة ضد MRSA (ومنها الذراري متوسطة الحساسية والمقاومة على الفانكومايسين) والمكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين والعقديات الرئوية المقاومة للبنسلين. ويُحتَفظ بها حالياً لعلاج الأخماج المسببة بتلك الجراثيم وللاستخدام عند المرضى المتحسسين على الصادات الأخرى المتداولة. هذه العوامل غير فعالة ضد غالبية الجراثيم السلبية الغرام.
الأوكسازوليدينونات Oxazolidinones
اكتُشِفت هذه الزمرة من الصادات التركيبية عام ١٩٨٧.
١- اللينزوليدLinezolid : هو الصاد الوحيد المتوفر تجارياً من هذه الزمرة، وله طيف مماثل للغليكوببتيدات. والاستخدام الأكثر شيوعاً له هو معالجة ذات الرئة وإنتان الدم وأخماج الجلد والنسج الرخوة الناجمة عن العنقوديات والمكورات المعوية المقاومة للغليكوببتيدات. وهو صاد مفيد ضد المكورات المعوية المقاومة للفانكوميسين والعنقوديات الذهبية والبشروية المقاومة للميثيسيلين الـ MRSA وMRSE، وله تأثير قاتل bactericidal للمكورات الرئوية المقاومة للبنسلين في حين أنه مثبطbacteriostatic لنمو كل من المكورات المعوية والعنقوديات. كما أنه فعال تجاه المتفطرات السلية وغير السليه المتعددة المقاومة وأنواع النوكارديا. ويرتبط اللينزوليد بالرنا الريباسي في الوحيدة 50 S، ويثبط الترجمة الجرثومية وتركيب البروتين. معظم الجراثيم السلبية الغرام مقاومة للينزوليد والكثير من اللاهوائيات المجبرة حساسة. يُطرَح عبر كلا الطريقين الكبدي والكلوي. وعمره النصفي هو ٦ ساعات. حيث يُطرح ٣٠-٥٥٪ منه عبر البول بشكله الفعال.
يمكن أن يُعطَى حقناً أو فموياً والجرعة الاعتيادية هي ٦٠٠ ملغ كل ١٢ ساعة، والامتصاص سريع بعد التطبيق الفموي، ويقارب ١٠٠٪، والتأثر بالطعام قليل. وليس من الضروري تعديل الجرعة في الاضطرابات الكلوية والكبدية. الانتشار يتضمن السائل الدماغي الشوكي والعين والسبيل التنفسي.
تتضمن التأثيرات الضارة الغثيان والإقياء والصداع بتواترها نفسه عند العلاج بالبنسلين والماكروليدات تقريباً. كما أُبلغ عن حالات من اعتلال العصب البصري واعتلال الأعصاب المحيطية، وقد يحدث تثبيط نقي؛ لذا يجب إجراء تعداد دم كامل وتقييم عصبي على نحو منتظم ودوري. لا يحتاج المرضى إلى أن يتلقوا العلاج باللينزوليد عادة لأكثر من ٤ أسابيع إلا في حال وجود سلبيات للبدائل الأخرى المتوفرة.
٢- التيديزوليد Tedizolid: وهو من الجيل الثاني من مشتقات الأوكسازوليدينون، وهو ذو فعالية أكبر ٤-١٦ مرة من اللينزوليد ضد العنقوديات والمكورات المعوية. والجرعة المفضلة للعلاج هي ٢٠٠ ملغ مرّة واحدة يومياً لمدة ٦ أيام إما فموياً (مع طعام أو من دون طعام)؛ وإما عبر الحقن الوريدي (إذا كان المريض أكبر من ١٨ عاماً). وهو مرخص لعلاج أخماج الجلد والنسج الرخوة، ولا حاجة لمراقبة الصفيحات والكريات البيض.
٣- الكينوبريستين- دافلوبريستين Quinupristin-dalfopristin: هو صاد قاتل للجراثيم، والمقاومة المكتسبة له نادرة. معظم الجراثيم الممرضة التنفسية حساسة له مثل الفيلقية الرئوية Legionella pneumophila والموراكسيلة النزلية Moraxella catarrhalis، والمفطورات الرئويةmycoplasma pneumoniae. لدى الجراثيم السلبية الغرام الأخرى غشاء كتيم؛ ومن ثمّ فهي مقاومة. عمره النصفي ١.٥ ساعة. والكينوبريستين- دافلوبريستين متوفر للحقن الوريدي فقط. الجرعة الاعتيادية هي ٧.٥ ملغ/ كغ كل ٨ ساعات. وهو مرخص لمعالجة أخماج الجلد والنسج الرخوة وذات الرئة المشفوية.
٤- الفوسفومايسين Fosfomycin: مشتق من حمض الفوسفونيك (Phosphonic acid)، وهو قاتل جرثومي ضد كثير من الجراثيم الإيجابية الغرام والسلبية الغرام، وتشمل الجراثيم الحساسة معظم عائلة الأمعائيات والعنقوديات المذهبة والبشروية والعقديات الرئوية والمكورات المعوية. من الفصائل المتوقع أنها مقاومة فصيلة الراكدة والليستيريا المستوحدة واللاهوائيات، في حين تتثبط بعض الزوائف الزنجارية pseudomonas aeruginosa والمكورات المعوية الأليوية enterococcus faecium. عمره النصفي طويل نسبياً (٥.٧ ساعة)؛ لذا يخترق معظم الأنسجة، ومنها السائل الدماغي الشوكي والعين. التأثيرات الجانبية غير شائعة. ويوُصى بأخذ الحيطة عند استعمال الفوسفومايسين لأشخاص يعانون من قصور القلب وارتفاع الضغط الشرياني وفرط الألدوستيرون أو وذمة رئوية. تقتصر المعالجة على جرعة فموية واحدة (٣غ) لأخماج السبيل البولي السفلية حيث إن فعالية الفوسفومايسين تستمر في البول لـ ٤٨ ساعة، وهو بفعالية العلاج نفسها بأدوية تقليدية لفترة ٣-٥ أيام. وهو خيار ملائم لعلاج فصيلة الأمعائيات المنتجة لـ ESBL. ويمكن استخدام بروتوكول ثلاث جرعات كل جرعة ٣غ بفاصل ٤٨ ساعة بالتهاب الطرق البولية المختلطة. تُسجِّل استخدام مطول وناجح في معالجة عدد كبير من الأخماج الشديدة، وشملت أخماجاً بالمكورات الرئوية المقاومة للبنسلين والـ MRSA وفصيلة الأمعائيات المنتجة الـ ESBL وCPE والـ E. faecalis المقاومة للفانكومايسين.
ثالثاً- تثبيط تركيب الحموض النووية Inhibition of Nucleic Acid Synthesis:
١- السلفوناميدات:
احتلت السلفوناميدات حالياً مكانها في الطب على شكل مشاركة مع التريميتوبريم، وبسبب مخاطر التأثيرات الضارة للدواء اقتصر استخدامها على استطبابات محددة حيث تكون فعالية الصادات الأخرى أضعف من فعاليتها إلى حد كبير. وإن السلفوناميدات وحدها أو بمشاركة التريميتوبريم مفيدة في كثير من الأخماج الجرثومية مثل التهاب الطرق البولية بالإشريكية القولونية والتهاب الأذن الوسطى بالمكورات الرئوية أو بالمستدمية النزلية عند الأطفال وكذلك الزحار العصوي (داء الشيغيلة) وداء النوكاردية والقريح Chancroid، كما أن هذه المشاركة هي العلاج المفضل لاثنين من أمراض الأوالي Protozoa هما داء المقوساتToxoplasmosis وذات الرئة بالمتكيس الرئوي Pneumocystis pneumonia. كما أنه يُستخدَم للوقاية من أخماج المشافي عند مرضى نقص العدلات.
السلفوناميدات هي عائلة كبيرة من الصادات المثبطة التي تُنتَج صنعياً، والمستحضر الأب السلفانيلاميد Sulfanilamide الذي أُنتج عام ١٩٣٥ كان أول مضاد حيوي فعال سريرياً. إن طريقة تأثير السلفوناميدات هي عبر وقف تركيب حمض التتراهيدروفوليك THF الضروري كمعطٍ للميثيل في أثناء تركيب طلائع الحمض النووي الأدنين والغوانين والتيمين. والسلفوناميدات رخيصة الثمن، وقليلاً ما تسبب آثاراً جانبية، فقد تحدث حمى دوائية وطفحاً وتثبط نقي العظم.
٢- التريميتوبريم Trimethoprim:
يثبط التريميتوبريم إنتاج حمض التتراهيدروفوليك أيضاً بآلية مختلفة عن آلية السلفوناميدات. فهو يثبط الإنزيم مرجع الديهيدروفولات (الشكل 3). وتعتمد اصطفائيته للجراثيم على ألفته الشديدة للإنزيم المرجع الجرثومي، وليس الإنساني. أشيع استخدام للتريميتوبريم هو مشاركته مع السلفاميتوكسازول. ويُلاحَظ أن هذين المركّبين يؤثران في السبيل نفسه (ولكن في مواقع مختلفة) لتثبيط إنشاء التترافولات. وفائدة المشاركة هي: ١- الطفرات الجرثومية المقاومة لأحد الدواءين تتثبط بالآخر.٢- يمكن لمشاركة الدواءين أن تحدث تأثيراً تآزرياً أكبر بكثير من مجموع تأثير كل منهما على حدة.
 |
|
(الشكل ٣) السلفوناميد والتريميتوبريم A - مقارنة بين PABA (اليسار) والسلفوناميد (اليمين) B – تريميتوبريم C – تثبيط سبيل حمض الفوليك بالسلفوناميد والتريميتوبريم (ديهيدروفولات = FAH2، تتراهيدروفولات = FAH4. |
التريميتوبريم: عمره النصفي ١٠ ساعات. وقد ظهر كصاد واسع الطيف مفيد بمفردهن وهو فعال ضد كثير من الجراثيم الهوائية الإيجابية الغرام والسلبية الغرام باستثناء المكورات المعوية والزوائف الزنجارية، وقد أصبح ظهور جراثيم مقاومة يُعدّ مشكلة خصوصاً لعلاج أخماج الطرق البولية.
يُمتَصّ الدواء بسرعة وكاملاً عبر السبيل الهضمي، ويُطرَح طرحاً كبيراً من دون تغير في البول. التريميتوبريم فعال كدواء وحيد في علاج أخماج الطرق البولية والتنفسية وبجرعات قليلة للوقاية من إنتانات الطرق البولية.
التأثيرات الضارة وتشمل: الطفح الجلدي وفقدان الشهية والغثيان والقيء وآلام البطن والإسهال. لا يجب أن يُعطى التريميتوبريم للحوامل أو الخدج أو الولدان خلال الأسابيع الأولى من الحياة. وعلى الرغم من أن التريميتوبريم يُفَرز في الحليب فهو ليس بالضرورة مضاد استطباب للعلاج قصير الأمد خلال الإرضاع.
مركّب السلفوناميد- تريميتوبريم: يُحقَّق التأثير التآزري الأمثل في المختبر ضد معظم البكتريا الحساسة بنسبة ٥: ١ من سلفاميثوكسازول إلى تريميتوبريم. ويمتصّ كل من الدواءين جيداً عبر الأمعاء، ونصف عمره ١٠ ساعات، ويُطرَح بنسبة ٨٠٪ عبر الكلية؛ ومن ثم يجب تقليل جرعة الكوتريموكسازول عند وجود ضعف في الوظيفة الكلوية. ويُستخدَم التريميتوبريم حالياً بمفرده في عدد من الحالات التي كان يُوصى فيها سابقاً باستخدامه المركّب، ومع ذلك فإن استخدام الشكل المركّب ما يزال يُحتفَظ به للحالات التالية:
أ- الوقاية وعلاج ذات الرئة المسببة بالمتكيس الرئوي الكاريني عند المرضى المثبطين مناعياً (يُستخدم جرعات مرتفعة ١٢٠ملغ/ كغ/ يوم مقسمة ٢-٤ جرعات يومياً، كما أن مراقبة الجرعة العلاجية ضروري).
ب- علاج داء المقوسات Toxoplasmosis وعلاج داء النوكارديا وأخماج الـ Elizabethkingia meningcioseptia، بجرعة ٩٠ -١٢٠ ملغ/ كغ/ اليوم.
٣- السلفاديازين Sulfadiazine:
عمره النصفي ١٠ ساعات. السلفاميتوبيرازين Sulfametopyrazine عمره النصفي ٣٨ ساعة، والسلفاديميدين (سلفاميثازون) عمره النصفي ٦ ساعات تقريباً (معتمد على الجرعة). وهي متوفرة في بعض البلدان لعلاج أخماج الطرق البولية والتهاب السحايا بالمكورات السحائية ولاستطبابات أخرى؛ لكن نسبة المقاومة عليها مرتفعة.
- السلفاديازين الفضي Silver Sulfadiazine: يُستخدَم موضعياً للعلاج والوقاية من الحروق المخموجة وقرحات القدم والخشكريشة بسبب طيفها المضاد للجراثيم الواسع (الذي يتضمن الزوائف الزنجارية).
- السلفاسالازين Sulfasalazine: يُستخدَم في داء الأمعاء الالتهابي IBD. وفي الواقع يعمل مكون السلفابيريدين كحامل لإطلاق حمض ٥-أمينوساليسيليك النشط في القولون.
التأثيرات الضارة للسلفاناميدات تتضمن الدعث والإسهال، ونادراً ما تسبب الزرقة (بسبب methaemoglobinaemia). يمكن لكل هذه الأعراض أن تكون عابرة، وهي ليست استطباباً لإيقاف الدواء. ونادراً ما يُشاهد بلورات في البول.
التأثيرات التحسسية: تتضمن الطفح والحمى والتهاب الكبد وداء ندرة المحببات والفرفريات وفقر الدم اللا مصنع والتهاب أعصاب محيطياً والتهاب الشرايين العقدي المتعدد.
– النتروفورانتوين Nitrofurantoin: هو دواء فعال في علاج التهابات الطرق البولية. لكنه لا يحقق إلا تراكيز قليلة في النسيج الكلوي ومجرى الدم؛ ومن ثم لا يجب استخدامه عند الشك بالتهاب الحويضة والكلية أو تجرثم الدم. كما قد تفشل المعالجة إذا استُخدِم في الأخماج الصاعدة. أبعد من ذلك إذا كانت نسبة الرشح الكبي لدى المريض منخفضة يمكن أن تكون التراكيز البولية للنتروفورانتوين غير مناسبة. نسبة التصفية الكبية تتناقص مع العمر وسطياً بين ٦-٩ مل/ دقيقة/١.٧٣م٢ كل عقد (١٠ سنوات). نحو نصف النساء بعمر أكثر من ٧٥ سنة والرجال بعمر أكثر من ٨٥ سنة يكون معدل الرشح الكبي لديهم أقل من ٦٠ مل/ الدقيقة/١.٧٣م٢. تحمّل النتروفرانتوين ضعيف عند بعض المرضى، لكن السمية تؤثر تأثيراً رئيسياً في الطريق المعدي المعوي إلا أنه لم تُسجَّل تأثيرات رئوية.
٤- الكينولونات Quinolones:
هي أدوية قاتلة للجراثيم تثبط تركيب دنا الجرثوم بتثبيط جيراز (محلزنة) الدنا- الفلوروكينولونات مثل السيبروفلوكساسين والنورفلوكساسين DNA gyasse والأوفلوكساسين وغيرها هي فعالة ضد طيف واسع من الجراثيم المسببة لأخماج كل من الطرق التنفسية السفلية والسبيل المعوي والبولي والأنسجة الهيكلية والضامة. ويجب عدم إعطاء الكينولونات والفلوروكينولونات للنساء الحوامل والأطفال الصغار؛ لأنها تؤذي الغضاريف والعظام النامية.
حمض الناليديكسك Nalidixic Acid: هو أول الكينولونات المستخدمة استخداماً واسعاً، وهو فعال لأخماج الطرق البولية؛ لأنه يتركز في البول، لكن فعاليته الجهازية قليلة. ووُجد بعد ذلك أن فلورة بنية الكينولون تنتج مركّبات أكثر فعالية بـ ٦٠ مرّة من حمض الناليديكسك، وتقتل طيفاً أوسع من العضويات. الكينولونات الجديدة تعمل عملاً أساسياً على تثبيط محلزنة (جيراز) الدنا الجرثومية - وليس البشرية - مانعةً بذلك الالتفاف الفائق للدنا supercoiling of DNA، وهي عملية ضرورية لدمج الكروموزوم في الخلية الجرثومية، والكينولونات عموماً صادات قاتلة للجراثيم بالاعتماد على التركيز، وهي عموماً فعالة جداً ضد سلبيات الغرام، ومعظمها له فعالية ضد المفطورات Mycoplasma والفيلقيات الرئوية. معظمها أقل فعالية ضد إيجابيات الغرام واللا هوائيات. غالباً ما تنشأ المقاومة من خلال طفرة في الإنزيمات المستهدفة. إن معدلات المقاومة للكينولونات لمجموعات واسعة من الجراثيم السلبية الغرام قد ازداد ازدياداً مقلقاً على مستوى العالم خلال الـ ١٥ سنة الأخيرة. كما أن المقاومة المتصالبة السريرية بين كل افراد الزمرة هو أمر شائع الحدوث. المقاومة هي مشكلة في الزوائف الزنجارية خاصة (حيث إن الكينولينات هي العنصر الفموي الوحيد الذي له فعالية تجاهها)، وعائلة الأمعائيات المنتجة للكاربينيماز وESBL والنيسيريات البنية.
|
الجدول (٤) يبين أهم أصناف الكينولونات |
||||||||||
|
الحركية الدوائية: تُمتَصّ الكينولونات جيداً من الأمعاء، وتنتشر انتشاراً واسعاً في الأنسجة. تستقلب في الكبد، وتُطرَح بالطريق الصفراوي والكلوي، والمرضى المصابون بقصور كلوي أو سوء وظيفة الأمعاء مثل العلوص هم عرضة لتراكم الكينولونات.
التأثيرات الضارة: تتضمن اضطراباً معدياً معوياً ورد فعل تحسسياً (طفحاً جلدياً وحكة وألماً مفصلياً وحساسية للضوء وتأقاً). صُحِب المعدل المرتفع لاستخدام الكينولونات في المشافي بحدوث فاشيات من الإسهال بالمطثيات العسيرة. أما التأثيرات في الجهاز العصبي المركزي فقد تؤدي إلى حدوث دوار وصداع وتخليط ذهني. حدثت اختلاجات في أثناء العلاج؛ لذا يجب تجنبه أو الحذر عند علاج المرضى المصابين بالصرع أو الاستخدام المرافق لمضادات الالتهاب الستيروئيدية والتي تعزز هذا التأثير. ويجب أن تُستخدَم الكينولونات فقط للأخماج الخطرة وبحذر عند الأطفال واليافعين. وقد يحدث تمزق الأوتار ووتر «اخيل» بشكل ملحوظ وعلى نحو أشيع عند الكبار والذين يأخذون الستيروئيدات القشرية في الوقت نفسه. ومن المحتمل حدوث ترسبات القرنية عند استخدامهما الموضعي للعين. كما أن بعضها مثبط قوي لإنزيمات الكبد، وتضعف استقلاب بعض الأدوية مثل: الوارفارين والثيوفيلين والسلفونيل يوريا؛ مما يؤدي لزيادة تأثيرها. وتعطل مضادات الحموضة المحتوية على المغنيزيوم والألمنيوم امتصاص الكينولونات عبر الطريق الهضمي.
السيبروفلوكساسين Ciprofloxacin: عمره النصفي ٣ ساعات، وهو فعال ضد مجموعة من الجراثيم وخاصة ضد سلبيات الغرام. كما أن الكلاميديا والمفطورات حساسة له. يُستطبّ استخدام السيبروفلوكساسين في أخماج الطرق البولية والهضمية والتنفسية والجلد وأخماج النسج الضامة والسيلان وإنتان الدم. وقد ثبت نجاعة العلاج الفموي به لأخماج سلبيات الغرام المزمنة مثل ذات العظم والنقي والتفاقم الحاد للزوائف الزنجارية في الداء الكيسي الليفي. وقد استُخدِم للوقاية وعلاج الجمرة الخبيثة ومن ضمنها الحالات الناجمة عن الإرهاب البيولوجي. الجرعة هي من ٢٥٠-٧٥٠ ملغ كل ١٢ ساعة عبر الفم، ٤٠٠ ملغ كل ١٢ ساعة عبر الوريد؛ لكنها تُنصَّف إذا كان معدل الرشح الكبي أقل من ٢٠ مل/ دقيقة.
النورفلوكساسين Norfloxacin: عمر النصف ٣ ساعات، يُستخدَم في أخماج الطرق البولية الحادة أو المزمنة المعاودة.
أوفلوكساسين Ofloxacin: عمر النصف ٤ ساعات، له فعالية أكبر تجاه إيجابيات الغرام؛ لكنه أقل فعالية من السيبروفلوكساسين تجاه سليبات الغرام. ويُستخدَم لأخماج الطرق البولية والتنفسية والسيلان وموضعياً لأخماج العين.
حمض الناليدكسك Nalidixic Acid: عمر النصف ٦ ساعات، يُستخدَم حالياً على نحو أساسي لمنع أخماج الطريق البولي. وقد يسبب انحلال دم عند مرضى عوز الـ G6PD.
الليفوفلوكساسين Levofloxacin: عمر النصف ٧ ساعات، له فعالية أكبر تجاه المكورات الرئوية من السيبروفلوكساسين، وهو يٌستخدَم لأخماج الطرق التنفسية والبولية.
الموكسيفلوكساسين Moxifloxacin: عمر النصف ٩-١٢ ساعة، له فعالية قوية ضد إيجابيات الغرام، وأيضاً فعال ضد معظم اللاهوائيات؛ لكن فعاليته ضعيفة تجاه الزوائف. ويُوصَى به خطاً ثانياً لمعالجة أخماج الطرق التنفسية العلوية والسفلية، ومنها تلك التي تسببها الجراثيم غير التقليدية، العقديات الرئوية والمقاومة للبنسلين والميكوبلازما. وقد يُحدث تطاول QT، لذلك يُعدّ الموكسيفلوكساسين مضاد استطباب عند مرضى قصور القلب أو اضطرابات النظم.
٥- الأزولات Azoles: تتضمن هذه المجموعة:
• الميترونيدازول Metronidazole والتينيدازولTinidazole مضادات جراثيم وأوالٍ.
• الفلوكونازول وايتراكونازول وكلوتريمازول وايكونازول وكيتوكونازول وإيزوكونازول والميكونازول، وهي مضادات فطور.
• ألبندازول Albendazole وميبندازولMebendazole وثيابندازولThiabendazole ؛ وهي مضادات ديدان.
- الميترونيدازول Metronidazole: يتحول الميترونيدازول في الجراثيم اللاهوائية المجبرة (وليس الهوائية) إلى الشكل الفعّال من خلال اختزال زمرة النترات، ويرتبط حينئذٍ بالدنا، ويمنع تشكل الحموض النووية؛ ممّا يجعله مثبطاً جرثومياً.
الحرائك الدوائية: يُمتَصّ الميترونيدازول جيداً بعد الاستخدام الفموي او الشرجي، وينتشر انتشاراً واسعاً. يُطرَح عبر البول جزئياً بشكل غير متبدل وجزيئياً بشكل مستقلبات. وعمر النصف ٨ ساعات.
الاستخدام: استطبابات الميترونيدازول السريرية هي:
• معالجة أخماج الجراثيم اللاهوائية، مثل: زمرة العصوانيات. والمكورات اللاهوائية، التي تساهم في أخماج ما بعد الجراحة، إضافة لأخماج داخل البطن وإنتان الدم وذات العظم والنقي وخراجات الدماغ والرئة.
• التهاب الكولون الغشائي الكاذب المرافق لاستخدام الصادات (تسببه المطثيات العسيرة).
• داء المقوسات للطرق البولية التناسلية عند كلا الجنسين.
• داء الأميبات (المتحول الحالّ للنسج)؛ متضمناً الأخماج المعوية وخارج المعوية.
• داء الجيارديا (جيارديا لامبليا).
• التهاب اللثة القرحي الحاد والأخماج السنية (المغزلياتFusobacterium وأنواع أخرى من فلورا الفم النبيت اللاهوائية).
• التهاب المهبل باللاهوائيات ( الغاردينيلا المهبلية واللاهوائيات المهبلية).
الجرعة: الأخماج المثبتة باللاهوائيات تُعالَج بالميترونيدازول عبر الفم ٤٠٠ ملغ كل ٨ ساعات، عبر المستقيم غرام واحد كل ٨ ساعات لمدة ٣ أيام متبوعة بـ غرام واحد كل ١٢ ساعة، او بالحقن الوريدي ٥٠٠ ملغ كل ٨ ساعات.
التأثيرات الضارة: منها الغثيان والإقياء والاسهال ولسان فروي Furred وطعم معدني مزعج في الفم؛ إضافة إلى الصداع والدوخة والرنح. كما قد يحدث طفح وشرى ووذمة وعائية. ويحدث اعتلال أعصاب محيطي فيما إذا استمر العلاج لفترة طويلة؛ ونوبات صرعية إذا كانت الجرعة عالية.
ويُحدِث تأثيراً يشبه ديسلفرام Disulfiram مع الكحول؛ لأن الميترونيدازول يثبط الكحول ونزعة الألدهيد ديهيدروجين لذا يجب تحذير المرضى.
التينيدازول Tinidazole: وهو مشابه للميترونيدازول في الاستخدام والتأثيرات الضارة، لكن عمره النصفي أطول (١٣ ساعة). ويُطرَح إطراحاً أساسيّاً من دون تغيير في البول. وقد يكون طول فترة التأثير للتينيدازول هو نقطة إيجابية. كما في داء الجيارديا وداء المقوسات والتهاب اللثة القرحي الحاد؛ حيث تكون فعالية غرامين فمويّاً من التينيدازول كجرعة واحدة مماثلة لفعالية شوط علاجي من الميترونيدازول.
تثبيط إنشاء الـ mRNA:
الريفامبين Rifampin: يُستخدم الريفامبين استخداماً رئيساً وبالمشاركة مع أدوية أخرى لمعالجة السل وللوقاية عند الأشخاص الذين على تماس مباشر مع مرضى التهاب السحايا بالنيسيريات السحائية أو بالمستدمية النزلية. كما يُستَخدَم بالمشاركة مع أدوية أخرى في معالجة التهاب الشغاف المرافق للصمامات الصنعية بالعنقوديات البشروية. يُعطَى الريفامبين بالمشاركة مع أدوية أخرى بسبب النسبة العالية لظهور الطفرات المقاومة؛ إذا ما استخدم منفرداً. وتعتمد طريقة التأثير الانتقائية على إيقاف تركيب mRNA بوساطة مكوثرة الرنا الجرثومية من دون التأثير في مكوثرة الرنا في الخلايا الإنسانية. الريفامبين لونه أحمر؛ لذا يتلون بول المرضى الذين يتناولونه ولعابهم وعرقهم بالبرتقالي؛ وهذا غير ضار. يُفرَز الريفامبين بتركيز عالٍ في اللعاب؛ مما يفسر نجاحه في الوقاية من التهاب السحايا الجرثومي؛ لأن الجراثيم المسببة تكون في البلعوم.
رابعاً- تغيير وظيفة غشاء الخلية الجرثومية:
ليس ثمة إلا بضعة مركّبات مضادة للجراثيم تؤثر في غشاء الخلية؛ لأن التشابهات الكيميائية والبنيوية بين أغشية الخلايا الإنسانية وأغشية الخلايا الجرثومية تجعل من الصعب توفير سمية انتقائية توفيراً كافياً.
صادات البوليميكسينات polymyxins:
هي عائلة من الصادات متعددة الببتيد Polypeptide، وأهمها سريرياً مركّب البوليميكسين E (الكوليستين Colistin). وهو فعال ضد العصيات السلبية الغرام وخصوصاً الزوائف الزنجارية.
- الكوليستين Colistin: عمره النصفي ٦ ساعات، وهو فعال ضد معظم الجراثيم السلبية الغرام. يُستخدَم فموياً أحياناً لتطهير الأمعاء، وبوساطة الاستنشاق من طريق البخاخات (المرشّات) عند المرضى، ويُطبَّق على الجلد، ومن ذلك أخماج الأذن الخارجية.
ويمكن أن يُستخدَم جهازياً أيضاً في الأخماج الشديدة بالجراثيم السلبية الغرام المتعددة المقاومة مثل الزوائف والراكدة عندما لا يتوفر أي صاد بديل. ويمكن أن يُعطَى كذلك داخل القراب (intrathecal). و٧جرى تقييم استخدام الكولستين بالاستنشاق كعلاج مساعد ضد الجراثيم السلبية الغرام المرافقة لأجهزة التهوية الرئوية (عادةً بالمشاركة مع حقنه وريدياً).
التأثيرات الضارة للاستخدام الجهازي تتضمن السمية الكلوية والأعراض العصبية والحصار العصبي العضلي، ويجب أن تُراقَب الوظيفة الكلوية يوميّاً، وتُخفَض الجرعة الى ١٢-١٨ ساعة عند ذوي تصفية الكرياتينين أقل من ١٠-٢٠ مل/دقيقة.
- البوليميكسين ب Polymyxin B: هو صاد فعال ضد الجراثيم السلبية الغرام خاصة الزوائف الزنجارية. واستخدامه الرئيسي حالياً يكون عبر التطبيق الموضعي على الأخماج الجلدية والعينية والأذن الخارجية.
- الغراميسيدين Gramicidin: يُستخدم في مختلف التطبيقات الموضعية كقطرات عينية وأذنية مشاركةً مع النيومايسين والفرامايسيتين.
تيسير البني
التصنيف :
المجلد: المجلد السابع عشر
رقم الصفحة ضمن المجلد :
مشاركة :اترك تعليقك
آخر أخبار الهيئة :
- صدور المجلد الثامن من موسوعة الآثار في سورية
- توصيات مجلس الإدارة
- صدور المجلد الثامن عشر من الموسوعة الطبية
- إعلان..وافق مجلس إدارة هيئة الموسوعة العربية على وقف النشر الورقي لموسوعة العلوم والتقانات، ليصبح إلكترونياً فقط. وقد باشرت الموسوعة بنشر بحوث المجلد التاسع على الموقع مع بداية شهر تشرين الثاني / أكتوبر 2023.
- الدكتورة سندس محمد سعيد الحلبي مدير عام لهيئة الموسوعة العربية تكليفاً
- دار الفكر الموزع الحصري لمنشورات هيئة الموسوعة العربية
البحوث الأكثر قراءة
هل تعلم ؟؟
الكل : 56551212
اليوم : 58868
المجلدات الصادرة عن الموسوعة العربية :
-
المجلد الأول
-
المجلد الثاني
-
المجلد الثالث
-
المجلد الرابع
-
المجلد الخامس
-
المجلد السادس
-
المجلد السابع
-
المجلدالثامن
-
المجلد التاسع
-
المجلد العاشر
-
المجلد الحادي عشر
-
المجلد الثاني عشر
-
المجلد الثالث عشر
-
المجلد الرابع عشر
-
المجلد الخامس عشر
-
كتاب أمراض الشيخوخة
-
المجلد السادس عشر
-
المجلد السابع عشر
-
كتاب علم المناعة
-
المجلد الثامن عشر