معالجة الأخماج الفطرية وأخماج الأوالي والديدان

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

معالجة الأخماج الفطرية وأخماج الأوالي والديدان

معالجه اخماج فطريه واخماج اوالي وديدان

-

معالجة الأخماج الفطرية وأخماج ال

معالجة الأخماج الفطرية وأخماج الأوالي والديدان

المَلاَريا؛ البُرَداء	أخْمَاجُ الدِيدان الطبية
الملاريا المقاومة للأدوية	الأَخْمَاجُ الفِطْرِية
الملاريا غير المنجلية (الحميدة)	الأدوية التي تثبط تركيب غشاء الخلية الفطرية
داءُ الأميبات

أخْمَاجُ الأَوَالي

أولاً- المَلاَريا؛ البُرَداء:

يتعرض نحو نصف سكان العالم للمَلاريا Malaria (٢٥٠ مليون إصابة ومليون وفاة سنوياً)، معظمهم من أطفال إفريقيا (يموت وسطياً طفل كل ٣٠ ثانية). تُعدّ الملاريا - وهي من أخماج الأوالي Protozoal infectionوتسببها المتصورات Plasmudium- أهم الأمراض الطفيلية المنقولة من حيث التأثير الاجتماعي والاقتصادي. أدخل الكينين كلِحَاء الكينا cinchona bark إلى أوربا من أمريكا الجنوبية في عام ١٦٣١، حيث استخدم لجميع أنواع الحمى، من بينها الملاريا التي ارتبط حدوثها بالأماكن الرطبة أو الهواء السيئ «malaria».

دورة حياة طفيلي الملاريا ومواقع التأثير الدوائي:

إن فترة حضانة الملاريا ١٠-٣٥ يوماً. ويجب معرفة السمات الرئيسية لدورة حياة طفيلي الملاريا (الشكل١) من أجل فهم علاجه. وتقوم أنثى بعوضة الأنوفيل - في أثناء أخذها وجبة الدم (الضرورية لنضج بيوضها)- بحقن لعابها الذي يحتوي على البوائغ sporozoites في الإنسان. ولأنه ليس ثمة أدوية فعالة ضد البوائغ؛ فلا يمكن عملياً منع الإصابة بطفيلي الملاريا.

١- الدورة الكبدية: (الموقع ١ في الشكل ١)

تبدأ الدورة الكبدية Hepatic cycle بدخول البوائغ للخلايا حيث تتطور لاجنسياً إلى مُتَقَسِّمَات schizonts، والتي تشكل أعدادًا كبيرة من الأقاسيم merozoites التي تُطلَق بعد ٥-١٦ يوماً - وأحياناً بعد شهور أو سنوات- الى الدوران الدموي. وتختلف دورة حياة المُتَصَوِّرَةُ المِنْجَلِيَّة Plasmodium falciparum في أنها لا تتضمن دورة كبدية مستمرة. تعمل أدوية البريماكين primaquine، والبروغوانيل proguanil، والتتراسيكلين tetracycline (مبيدات المتقسمات النسيجية) على موقع تشكل المتقسمات في الكبد، وتستخدم من أجل:

• علاج جذري: أي مهاجمة أشكال الطفيلي الكبدية الكامنة (النائمات hynzonoites)؛ ويكون هذا الأمر بفعالية كبيرة بالبريماكين أكثر من البروغوانيل.

• منع بداية الدورة الكبدية: وهذا ما يسمى الوقاية السببيةcausal prophylaxis . ويُستخدَم البريماكين بأمان، وهو غير مكلف؛ إن فعالية البروغوانيل ضعيفة. ويمكن استخدام الدوكسيسيكلين Doyacycline لمدة قصيرة. ويركز تطوير اللقاح ضد كل من المُتَصَوِّرَاتِ المنجلية والنَّشطَة vivax غالباً على المستضدات السطحية (كبروتينات البوائغ المحيطية circumsporozoite protein) المشاركة في دورة ما قبل الكريات الحمر pre-erythrocytic، وقبل غزو البوائغ لخلايا الكبد (المرحلة ١).

٢- دورة كريات الدم الحمراء: (الموقع ٢ في الشكل ١)

تبدأ دورة الكريات الحمراء cycle Erythrocyte بدخول الأقاسيم إليها، حيث تتطور لا جنسياً إلى متقسمات، وتشكل مزيداً من الأقاسيم التي تُحرَّر عند انفجار الكريات؛ مؤدية لبدء التظاهرات السريرية المميزة لدورة الكريات الحمر. وتدخل الأقاسيم مرّة أخرى إلى كريات حمر جديدة، وتتكرر الدورة. إن الكلوروكين chloroquine، والكينين quinine، والميفلوكين mefloquine، والهالوفانترين halofantrine، والبروغوانيل، والبيريميثامين pyrimethamine، والتتراسيكلين (مبيدات المتقسمات الدموية) تقتل هذه الأشكال غير الجنسية. ويمكن استخدام الأدوية التي تعمل في هذه المرحلة من دورة الطفيلي من أجل:

• علاج نوبات الملاريا الحادة.

• منع النوبات بوساطة تثبيط أشكال الطفيلي في الكريات الحمر. ويُسمّى هذا العلاج الكبت الوقائي suppressive prophylaxis، وليس السببي؛ لأنه لا يعالج الدورة الكبدية.

- أشكال الطفيلي الجنسية: (الموقع ٣ في الشكل ١)

تتمايز بعض الأقاسيم إلى أَعْرَاس (أمشاج gametocytes) مذكرة ومؤنثة ضمن الكريات الحمر، والتي لا تتابع تطورها إلا بعد ابتلاعها بوساطة البعوض، حيث تشكل البوائغ (الموقع ٤ في الشكل ١) وتتم دورة الحياة. ويؤثر الكينين، والميفلوكين، والكلوروكين، والأرتيسونات artesunate، والأرتيميتر artemether، والبريماكين (مبيدات الأعراس) في الأشكال الجنسية، فيمنع انتقال الخمج (يصبح المريض غير معدٍ)، ولا يتطور الطفيلي في البعوض.

الشكل (١) دورة حياة المتصورات الملاريّة

الملاريا المقاومة للأدوية:

تُّعد الطفيليات المقاومة للأدوية مشكلة مهمة؛ إذ أصبحت المتصورات المنجلية الآن مقاومة للكلوروكين وسلفادوكسين- بيريميثامين في أنحاء كثيرة من العالم. إن مقاومة الميفلوكين نادرة خارج جنوب شرقيّ آسيا. وكذلك سُجِّلت ذراريّ من المتصورات النشطة المقاومة للكلوروكين. ويُعدّ ارتفاع نسبة الطفيليات في الدم والجرعات غير المناسبة أو المنخفضة من مضادات الملاريا من العوامل المهمة للمقاومة. ويمكن إنقاص المقاومة من خلال مشاركة مضادات ملاريا ذات آليات تأثير مختلفة، ويكون ذلك عادة في العلاجات المشاركة المعتمدة على مادة الأرتيميسينين (ACTs) artemisinin-based combination therapies. وغالباً ما تكون المعالجات التشاركية أكثر فعالية من العلاج بمركّب وحيد أو مشاركات غير قائمة على مادة الأرتيميسينين، والآن توصي منظمة الصحة العالمية (WHO) بهذه المشاركات لعلاج الملاريا المنجلية عالمياً. ويوصى أي طبيب لا يعرف نمط المقاومة في المنطقة التي أتى منها المرضى، أو ذاهبون إليها؛ بالتحقق منها.

العلاج الكيميائي لنوبة الملاريا الحادة:

تتطلب التدابير الناجحة الانتباه إلى النقاط الأساسية التالية:

• ينبغي تأكيد التشخيص بفحص لطاخات دموية.

• عندما لا يُعرَف نوع المتصورات المسببة للخمج أو كانت الحالة مختلطة العدوى؛ يجب أن يبدأ العلاج كما هو الحال في المتصورات المنجلية.

• يجب أن يكون اختيار الأدوية المستخدمة لعلاج المتصورات المنجلية مرتبطاً بالأنماط المحلية المقاومة للأدوية.

• يجب إعادة فحص المرضى غير المعرضين لخطر النكس بعد عدة أسابيع من العلاج والذي قد ينجم عن عدم كفاية العلاج الكيميائي أو بقاء الأشكال الكبدية المستمرة.

الملاريا المنجلية (الخبيثة): إن الملاريا المنجلية عند غير الممنعين هي حالة طبية خطرة وإسعافية، وينبغي علاج الملاريا من الأنواع المُعدية غير المعروفة كما لو كانت المنجلية. إن مقاومة الكلوروكين الآن واسعة الانتشار؛ لذلك لا ينبغي أن يُستخدَم لعلاج الملاريا المنجلية.

إذا كان المريض يستطيع البلع، ولا توجد مضاعفات خطرة كضعف الوعي؛ فإن خيارات العلاج هي كما يلي:

• ملح الكينين (مقبول كهيدروكلوريد أو ديهيدروكلوريد أو سلفات الكينين وليس بيسلفات كينين؛ التي تحوي كمية أقل من الكينين): ٦٠٠ ملغ كل ٨ ساعات فموياً لمدة ٥-٧ أيام، يليها الدوكسيسيكلين ٢٠٠ ملغ يوميّاً على الأقل ٧ أيام. هذا العلاج الإضافي ضروري؛ لأن الكينين وحده يؤدي إلى معدل أعلى من النكس. يمكن إعطاء الكليندامايسين (٤٥٠ ملغ أربع مرات يوميًا لمدة ٧ أيام) كعلاج بديل للمتابعة، وهو مناسب للحوامل خاصة. وإذا كان من المحتمل أن يكون الطفيلي حساساً؛ فإن الفانسيدار Fansidar (بيريميثين + سلفادوكسين) ٣ أقراص كجرعة وحيدة هو بديل.

• ملارون Malarone (أتوفاكوين atovaquone وهيدروكلوريد بروغوانيل proguanil hydrochloride): ٤ أقراص مرّة واحدة يومياً لمدة ٣ أيام.

• ريامت Riamet (مادة أرتيميثير+ لوميفانترين lumefantrine): إذا كان الوزن أقل من ٣٥ كغ؛ يؤخذ ٤ أقراص في البداية، تليها خمس جرعات أخرى من ٤ أقراص في ٨ و٢٤ و٣٦ و٤٨ و٦٠ ساعة.

• الميفلوكين فعال أيضاً.

وليس من الضروري استخدام معالجة متابعة لاحقة بعد ملارون، أو ريامت، أو الميفلوكين.

المرضى الحرجون: يجب علاجهم بما يلي:

• ملح الكينين: ٢٠ ملغ/كغ كجرعة تحميل (حد أقصى ١.٤ غ) تسريباً وريدياً لمدة أكثر من ٤ ساعات، تليها بعد ٨ ساعات حقنة داعمة ١٠ ملغ/كغ (٧٠٠ ملغ كحد أقصى) تسريباً وريدياً لمدة أكثر من ٤ ساعات، يتكرر كل ٨ ساعات حتى يتمكن المريض من بلع الأقراص لاستكمال الدورة لمدة ٧ أيام. ويجب مراقبة تخطيط القلب عند المرضى المصابين بلانظية القلب، والمسنين.

• يجب إعطاء الدوكسيسيكلين أو الكليندامايسين في وقت لاحق، (الميفلوكين بديل؛ لكن يجب أن يبدأ بعد ١٢ ساعة على الأقل من توقف حقن الكينين).

• أظهرت مادة الأرتيسونات الوريدية فائدة واضحة عند مقارنتها بالكينين عند مرضى الملاريا المنجلية الشديدة؛ لكنها غير مرخصة في الاتحاد الأوربي، وينبغي النظر فيها للحالات الشديدة التي لا تستجيب للكينين أو الاشتباه في مقاومة له، أو وجود عدد كبير من الطفيليات (> ٢٠٪). يجب أن تكون الأرتيسونات الوريدية مصحوبة بالدوكسيسيكلين كدورة علاجية لمدة ٧ أيام.

يعتمد العلاج في أثناء الحمل دائمًا على استشارة خبراء.

الملاريا غير المنجلية (الحميدة):

وتكون عادة بسبب المُتَصَوِّرَات النشطة وبشكل أقل شيوعاً المُتَصَوِّرَات البَيضَوِيَّة Plasmodium ovale، والمُتَصَوِّرَات الوَبالِيَّة Plasmodium malariae .

إن الدواء المفضل هو الكلوروكين الذي يجب أن يُعطَى فموياً كما يلي:

• الجرعة الأولية: ٦٢٠ ملغ، ثم ٣١٠ ملغ جرعة وحيدة بعد ٦-٨ ساعات.

• اليوم الثاني: ٣١٠ ملغ جرعة وحيدة.

• اليوم الثالث: ٣١٠ ملغ جرعة وحيدة.

يجب أن تكون الجرعة الإجمالية للكلوروكين القلوي على مدى ٣ أيام ٢٥ ملغ/كغ تقريباً. وهذا كافٍ لخمج المتصورات الوَبالِيَّة. ولكن بالنسبة لاستئصال الطفيليات الكبدية للمتصورات النشطة والبيضاوية لمنع النكس فيجب إعطاء:

• بريماكين ١٥ ملغ/يوم لمدة ١٤ يومًا تبدأ بعد اكتمال دورة الكلوروكين. تحتاج أخماج المتصورات النشطة إلى ٣٠ ملغ/يوم لمدة ١٤ يومًا. ويمكن أن يؤدي البريماكين إلى انحلال الدم في مرضى نقص G6PD (إذا كان نقص G6PD خفيفاً، فإن تناول جرعات أقل من ٤٥ ملغ مرّة واحدة أسبوعيّاً لمدة ٨ أسابيع قد يكون كافياً بعيداً عن خطر انحلال الدم بسبب آخر).

الوقاية الكيمياوية من الملاريا: لقد أصبحت المقاومة الدوائية للمتصورات والمتبدلة جغرافياً عاملاً مهماً؛ إذ تقدم منظمة الصحة العالمية المشورة ضمن كتيباتها المعدلة سنوياً، «متطلبات شهادة اللقاح والمشورة الصحية للسفر الدولي»، وتنشر الهيئات الوطنية توصيات تنطبق خصوصاً على سكانها.

المبادئ العامة:

• يهدف العلاج الوقائي إلى منع الوفيات الناجمة عن الملاريا المنجلية، ولكنه لا يقدم سوى حماية نسبية؛ لذا يجب على المسافرين أن يحذروا من اللدغات باستخدام الناموسيات وطاردات الحشرات، وارتداء الملابس ذات التغطية الجيدة خاصةً بعد الغسق.

• يُعد الميفلوكين والدوكسيسيكلين والأتوفاكون - البروغوانيل (مالارون) أكثر العلاجات الوقائية شيوعاً، ويوصى بها خاصة في مناطق الملاريا المنجلية المقاومة للكلوروكين. ويمكن استخدام الكلوروكين- وحده أو بالاشتراك مع البروغوانيل- في المناطق التي تكون فيها المقاومة للكلوروكين منخفضة.

• يتطلب العلاج الوقائي الفعال أن يكون تركيز الدواء في الدم قاتلاً للمتصورات عند اللدغات الأولى للبعوض المخموج، ويبقى تأثيره ثابتاً لفترات طويلة.

• إن الارتفاع التدريجي في التركيز البلازمي إلى حالة مستقرة (بعد العمر النصفي × 5) أحياناً لا يتحقق إلا بعد أسابيع (العمر النصفي للميفلوكين ٢١ يوماً؛ وللكلوروكين ٥٠ يوماً) ومن أجل تأخير التأثيرات غير المرغوب فيها إلى ما بعد الدخول لمنطقة الملاريا يُنصح أن تبدأ الوقاية قبل السفر بفترة كافية لكشف عدم التحمل الحاد.

• إن ترتيب الوصول الفوري بفعالية وأمان لتركيز مبيد المتصورات بجرعة واحدة (أو جرعتين) مهم للمسافرين الذين لا يستطيعون انتظار جداول الجرعات، فيجب أن توفر الجداول الزمنية هذه الحاجة.

• يجب أن يستمر العلاج الوقائي لمدة ٤ أسابيع على الأقل بعد مغادرة منطقة توطن الملاريا لقتل الطفيليات المكتسبة في وقت المغادرة، والتي ما تزال تُحتضَن في الكبد. ويجب أخذ المالارون فقط لمدة أسبوع بعد العودة. ويجب أن يدرك المسافر أن أي مرض يحدث في غضون عام- وخاصة خلال ٣ أشهر من العودة- قد يكون الملاريا.

• يمكن استخدام الكلوروكين والبروغوانيل لأكثر من ٥ سنوات، والميفلوكين لأكثر من ١-٢ سنة؛ يجب استشارة المختصيّن من أجل المسافرين والإقامة لفترة طويلة، وخاصة في حال السفر لمناطق يُوصَى فيها باستخدام أدوية وقائية أخرى.

• توفر المناعة المكتسبة طبيعيّاً الحماية الكافية للأشخاص الذين يعيشون في المناطق الموبوءة. وتعطي النوبات المتكررة من الملاريا مناعة جزئية تخفف حدة النوبات. وإن لقاحات منح المناعة الفعالة قيد التطوير.

• يمكن أخذ دورة قصيرة من العلاج الوقائي (٤-٦ أسابيع) عند الحوامل واليفعان العائدين إلى منازلهم الدائمة بعد فترة إقامة طويلة في المناطق الموبوءة.

• قاعدة: لا ينبغي عند الممنعين جزئياً أخذ معالجة وقائية، والسبب هو أن دورة المتصورات في الكريات الحمر تعزز المناعة، وفقدان هذه الدورة بالأدوية الوقائية ينقص المناعة، ويزيد فرص التعرض للمرض. ومع ذلك، هناك استثناءات لهذه القاعدة؛ إذ يمكن أو يجب أخذها في حال:

- إذا كان من المؤكد فعلياً أنهم لن يتخلوا عن استخدامها أبداً.

- إذا انتقلوا إلى منطقة ملاريا أخرى حيث ذراري الطفيليات مختلفة.

- خلال الأشهر الأخيرة من الحمل في مناطق انتشار المتصورة المنجلية (لتفادي خطر الإجهاض).

أمثلة على الأنظمة الوقائية القياسية:

- الكلوروكين: ٣٠٠ ملغ (قلوي) مرّة واحدة أسبوعياً (تبدأ قبل أسبوع واحد من السفر).

- البروغوانيل: ٢٠٠ ملغ مرّة واحدة يومياً (تبدأ قبل أسبوع واحد من السفر).

- الكلوروكين + البروغوانيل: الجرعات المذكورة أعلاه.

- مالارون: حبة واحدة يومياً (تبدأ قبل السفر بيوم أو يومان).

- الميفلوكين: ٢٥٠ ملغ مرّة واحدة أسبوعياً (تبدأ بأسبوع- ويفضل ٢-٣ أسابيع- قبل السفر).

- الدوكسيسيكلين: ١٠٠ ملغ مرّة واحدة يومياً (تبدأ قبل السفربيوم أو يومين).

- يستمر أخذ الأدوية الوقائي لمدة ٤ أسابيع على الأقل بعد العودة من المنطقة الموبوءة ماعدا المالارون حيث يستمر أخذه لمدة أسبوع.

لمسافري اللحظة الأخيرة last minute: عادةً ما توفر الأنظمة المعيارية حماية فورية للمسافر، لكن من الأفضل تجنب الميفلوكين (في حال توفر مضادات الملاريا البديلة) عند مسافر اللحظة الأخيرة في حال عدم وجود تعرض سابق له أو عدم تحمل في تاريخه الطبي. حالياً لا توصي المنظمة الوطنية في المملكة المتحدة في توجيهاتها بإعطاء جرعة تحميل من مضادات الملاريا الوقائية لتحقيق تركيز بلازمي مناسب بسرعة.

تداخل الأدوية: يُفضَّل البدء بالعلاج الوقائي قبل ٢-٣ أسابيع عند مريض يتناول أدوية أخرى، كمضادات الصرع والأدوية القلبية الوعائية، لتوفير السلامة.

الأدوية المضادة للملاريا والحمل:

يجب على النساء في مناطق توطن الملاريا- والتي ما تزال المتصورات المنجلية فيها حساسة للكلوروكين- تناول الكلوروكين وقائياً طوال فترة الحمل. ويمكن أن يؤخذ البروغوانيل (مضاد فولات) للوقاية شريطة أن يرافقه حمض الفوليك ٥ ملغ/ يوم. ويمكن استخدام الكلوروكين بجرعة كاملة لعلاج الأخماج الحساسة له. وإن الكينين هو المقبول لعلاج الأخماج المقاومة للكلوروكين في أثناء الحمل. ما أن الميفلوكين مشوه أجنة في الحيوانات، ويجب على المرأة تجنب الحمل في أثناء تناوله ولمدة ٣ أشهر بعد ذلك (على الرغم من أن الأدلة تشير إلى أنه آمن للاستخدام في المناطق المقاومة للكلوروكين). واستخدام الدوكسيسيكلين مضاد استطباب طوال فترة الحمل. ويجب تجنب المالارون (بروغوانيل + أتوفاكون) ما دام هناك بديل مناسب.

الأدوية الفردية المضادة للملاريا:

١- الكلوروكين Chloroquine: (عمره النصفي ٥٠ يوماً)، يتركز داخل الكريات الحمر المخموجة ويشكل معقدات مع DNA المتصورات. وهو فعال ضد أشكال الطفيلي الدموية وكذلك الخلايا العرسية (التي تشكلت في البعوض) للملاريا النشطة والبيضوية والوبالية؛ وهو غير فعال ضد كثير من سلالات المنجلية وكذلك الخلايا العرسية غير الناضجة. ويُمتصّ بسهولة في الجهاز الهضمي، ويتركز بعدة أضعاف في الأنسجة المختلفة (الكريات الحمر، والكبد، والطحال، والقلب، والكلى، والقرنية والشبكية)، ويفسر نصف عمره الطويل بطء إطراحه. وتُستخدَم جرعة تحضيرية منه لتحقيق تركيز بلازمي كافٍ له. ويفقد فعاليته جزئياً عند استقلابه، ويطرح المتبقي منه في البول.

التأثيرات الضارة: نادرة في الجرعات المستخدمة عادة للوقاية من الملاريا وعلاجها؛ ولكنها أكثر شيوعاً في الجرعات العليا أو طويلة الأمد التي تُعطَى للملاريا المقاومة أو لالتهاب المفاصل الروماتوئيدي أو الذئبة الحمامية. وإن ترسب الكلوروكين في القرنية قد يكون لا عرضياً، أو يسبب هالات حول الأضواء أو رهاب ضوء عكوس؛ لكنه لا يهدد البصر. وإن سمية الشبكية أكثر خطورة، وقد تكون غير عكوسة؛ إذ يأخذ في المراحل الباكرة شكل عيوب في الساحة البصرية، في حين يؤدي اعتلال الشبكية المتأخر إلى تصبغ بقعي. ويمكن أن تأخذ العيوب الوظيفية شكل عتامة، ورهاب الضوء، واضطراب برؤية الألوان وقصر بصر قد يصل إلى العمى. تشمل الارتكاسات الأخرى حكة - قد تكون غير محتملة - وهي شائعة عند الأفارقة، وصداعاً، واضطرابات هضمية، وهجمات من البورفيريا الحادة المتقطعة عند المعرضين للإصابة بها، واضطرابات عقلية، ولانظمية القلب خاصة عند إعطاء جرعة عالية وريدياً (تأثيره يشبه الكينيدين). ويؤدي الاستخدام الطويل الأمد إلى بياض شعر معكوس الأثر، وتصبغ الحنك الصلب.

إن جرعة زائدة واحدة منه قد تكون قاتلة بسرعة، دون علاج، وقد وصفت بالفعل كوسيلة للانتحار؛ إذ يحدث وذمة رئوية تليها تشنجات، واضطراب نظم القلب، وغيبوبة، إن أقل من ٥٠ ملغ/كغ يمكن أن يكون قاتلاً. ويُعطَى الديازيبام لحماية القلب، وينقص الأدرينالين/الإيبينيفرين من زمن التوصيل العصبي داخل البطين؛ إن تسريب هذا المزيج من الأدوية وريدياً يحسن البقاء على قيد الحياة.

٢- الهالوفانترين Halofantrine: (عمره النصفي ٢.٥ ساعة). يشمل تأثيره الأشكال الدموية ومرحلة المتقسمات لجميع أنواع المتصورات الأربعة، لكن آلية عمله ليست مفهومة تماماً. وإن امتصاصه في الجهاز الهضمي غير كامل، ويزداد (٦-١٠ أضعاف) عند تناوله مع الطعام يتحول إلى مستقلب نشط يُعزَل من البول. ولم يضمَّن في أي من خيارات العلاج المركّب من مادة الأرتيميسينين لعلاج الملاريا المنجلية غير المختلطة بسبب إحداثه انسماماً قلبياً؛ لكنه غير موصى به لعلاج الملاريا النشطة المقاومة للأدوية، وكذلك لا يُستخدَم للوقاية.

٣- لوميفانترين Lumefantrine: (عمره النصفي ٣ أيام). لديه بنية وآلية عمل مماثلتان للهالوفانترين. وهو متوفر فقط كمزيج دوائي مع الأرتيميثير (الرياميت، أوكوارتيم Coartem). ويزداد امتصاصه ازدياداً كبيراً مع الوجبات الدسمة، حيث يصل إلى ذروة تركيزه المصلي بعد نحو ١٠ ساعات من تناوله فموياً. وبخلاف الهالوفانترين لا يسبب سمية قلبية، وهو جيد التحمل.

٤- الميفلوكين Mefloquine: (عمره النصفي ٢١ ساعة)، ويشابه الكينين؛ على الرغم من أنه لا يتداخل في DNA المتصورات. ويُستَخدم الميفلوكين لعلاج الملاريا الوقائي، وأحياناً لعلاج الملاريا المنجلية غير المتضاعفة (الحساسة للكلوروكين والمقاومة له) وعلاج الملاريا النشطة المقاومة للكلوروكين. ويُمتص سريعاً في الجهاز الهضمي، ويُنهى عمله بالاستقلاب. وعند استخدامه في العلاج الوقائي يجب تناول ٢٥٠ ملغ/أسبوع، تبدأ من ١-٣ أسابيع قبل السفر للمنطقة الموبوءة بالملاريا، وتستمر لمدة ٤ أسابيع بعد مغادرتها. ويجب ألا يُعطَى في الأمراض الكبدية أو الكلوية.

التأثيرات الضارة: تشمل غثياناً، ودواراً واضطراب التوازن والإقياء والآلام البطنية والإسهال وفقدان الشهية؛ وعلى نحو أقل إهلاساً ونوب صرع وذهاناً. ويجب تجنبه عند المرضى الذين يتناولون حاصرات بيتا وقناة الكلسيوم؛ لأنه يسبب بطء قلب جيبيّاً؛ ويمكن للكينين أن يحفز هذه التأثيرات وغيرها المرتبطة بجرعة الميفلوكين. وقد يحدث اضطرابات نفسية- عصبية؛ ومنها نوب صرع وذهان بعد أخذ جرعة عالية من الميفلوكين عند نحو ١/ ١٠٠٠٠ من الذين يستخدمونه للوقاية. لذا يجب ألّا يُعطَى لمسافرين لديهم تاريخ من الأمراض النفسية والعصبية؛ ومنهااضطرابات الوعي والاكتئاب، وعند الذين تتطلب أعمالهم تنسيقاً دقيقاً وقدرات مكانية كأطقم رحلات الطيران.

٥- البريماكين Primaquine: (عمره النصفي ٦ ساعة). يؤثر في عدة مراحل للمتصورات، وقد يكون ذلك لتدخله في وظيفة المتقدرات. ويتمثل عمله في التخلص من الأشكال الكبدية للمتصورات المنجلية والنشطة بعد العلاج النوعي بالكلوروكين، وذلك فقط عندما يكون خطر عودة الخمج غائباً أو طفيفاً. ونظراً لتأثيره المبيد للأشكال العرسية، يُوصَى حالياً باستخدام جرعة واحدة منه في نهاية دورة العلاج ACTs الخاصة بالملاريا المنجلية في المناطق التي يكون فيها القضاء على الملاريا من الأولويات. يُمتَص بريماكين جيداً في الجهاز الهضمي، ويتركز تركزاً معتدلاً في الأنسجة، ويتم استقلابه سريعاً.

التأثيرات الضارة: تشمل نقص الشهية، والغثيان، وتشنجات البطن، وميتهيموغلوبينية الدم، وقلة المحببات، وفقر الدم الانحلالي خاصة عند مرضى العوز الوراثي لخميرة الغلوكوز ٦ فوسفات ديهيدروجيناز (G6PD) في الكريات الحمر. ولا يُوصَى باستخدام البريماكين في أثناء الحمل ونقص G6PD الشديد والحالات المؤهبة لقلة المحببات في الدم كالتهاب المفاصل الروماتوئيدي والذئبة الحمامية الجهازية.

٦- البروغوانيل Proguanil (كلوروغوانيد chloroguanide): (عمره النصفي ١٧ ساعة)، يثبط الإنزيم الذي يحول الفوليك إلى حمض الفولينيك؛ مما يؤدي إلى منع انقسام المتصورات. ويُعرَف كل من البريميتامين والتريميتوبريم اللذين يشتركان في هذا النمط من التأثير باسم «مضادات الفوليك». يُعزَّز عملها المميت للمتصورات تعزيزاً ملحوظاً بالمشاركة مع السلفوناميدات أو السلفونات؛ لأن هناك تثبيطاً في الخطوات المتسلسلة لتركيب الفولات. ويُعطَى البروغوانيل وحده (عادة مع الكلوروكين) للوقاية من الملاريا، ويتوفر أيضاً مع أتوفاكون (مثل مالارون: بروغوانيل هيدروكلوريد ١٠٠ ملغ + أتوفاكون ٢٥٠ ملغ) للوقاية والعلاج. ويُمتص امتصاصاً معتدلاً في الأمعاء، ويُطرًح في البول إما من دون تغيير أو كمستقلب فعال. ويجب استخدامه يومياً عندما يُعطَى للوقاية بسبب تخزينه المنخفض في الأنسجة، ونادراً ما يُوصَى به وحده للوقاية.

التأثيرات الضارة: هو جيد التحمل في الجرعات الوقائية، وقد يسبب تقرحات والتهابات فموية. يجب تجنب الدواء عند مرضى القصور الكلوي، أو استخدامه بجرعة منخفضة.

٧- البيريميثامين Pyrimethamine: (عمره النصفي ٤ أيام)، يثبط إنزيم اختزال ديهيدروفولات dihydrofolate reductase في المتصورات. ويُمتَصّ جيداً في الجهاز الهضمي. ونادراً ما يُستخدَم وحده، يجب أن تأخذ الحوامل حمض فوليك إضافياً عند أخذه. ومن تأثيراته الجانبية نقص الشهية، وتشنجات بطنية، ورنح، ورعاش، وصرع، وفقر الدم الضخم الأرومات.

أ- البيريميثامين مع السلفادوكسين: يعمل البيريميثامين بالتآزر مع السلفادوكسين (كالفانسيدار) لتثبيط استقلاب حمض الفوليك؛ يُطرَح السلفادوكسين في البول. وكان هذا المزيج يُستخدَم سابقاً مع الكينين لعلاج النوبات الحادة من الملاريا الناجمة عن ذراري حساسة من المتصورة المنجلية؛ وأدى ظهور متصورات منجلية ونشطة مقاومة للبيريميثامين وسلفادوكسين إلى تعديل استخدام هذا الدواء. ويتوفر الآن نظام ACTs من الأرتيسونات والبيريميثامين- سلفادوكسين كأقراص دوائية منفصلة لعلاج الملاريا المنجلية غير المختلطة في إفريقيا، لكن لا ينبغي استخدامه في مناطق المقاومة المتعددة للأدوية كجنوب شرق آسيا. ولم يعد البيريميثامين-سلفادوكسين- كدواء وحيد أو مقترن بالأرتيسونات- خياراً مناسباً لعلاج الملاريا النشطة.

التأثيرات الضارة: يمكن للارتكاسات الأرجية الناجمة عن السلفوناميد أن تكون شديدة، كالحُمامَى المُتَعَدِّدَة الأَشكال erythema multiforme ومُتَلاَزِمَة ستيفنز-جونسون Stevens–Johnson syndrome وتَقَشّر الأَنْسِجَةِ المُتَمَوِّتَةِ البَشْرَوِيَّةِ التَّسَمُّمِيّ toxic epidermal necrolysis. ونظرًا لـتأثيره المثبط للفوليك؛ يجب ألا يستخدم عند الحوامل إلا مع مكملات حمض الفوليك.

ب- بيريميثامين مع الدابسون: استُخدِم هذا الدواء التشاركي (مالوبرين Małoprim أو دلتابريم Deltaprim) المكون من ١٢.٥ ملغ من بيريميثامين و١٠٠ ملغ من دابسون لسنوات متعددة كإجراء وقائي ضد الملاريا المنجلية، ولكن بسبب تأثيراته السمية (كقلة المحببات) وزيادة المقاومة للبيريميثامين؛ لم يعد موصى به للوقاية.

٨- الكينين Quinine: (عمره النصفي ٩ ساعات؛ و١٨ ساعة في الملاريا الشديدة). يُحصَل عليه من لحاء شجر الكينا في أمريكا الجنوبية. ويرتبط الكينين بالحمض النووي DNA للمتصورات الملارية لمنع تركيب البروتين، لكن آلية تأثيره الدقيقة غير مؤكدة بعد. ويستخدم لعلاج الملاريا المنجلية في مناطق المقاومة الدوائية المتعددة، وبمعزل عن تأثيره المضاد للتشنج، ويُستخدَم الكينين في حالات التأتر العضليmyotonia والتشنجات العضلية؛ لأنه يطيل مدة استرخاء العضلات، ويُوضَع بتركيز مخفف ضمن المقويات والمقبلات لطعمه اللاذع. ويُمتَصّ الكينين جيداً في الجهاز الهضمي ويُستقلب في الكبد.

التأثيرات الضارة: تشمل طنين الأذن، ونقص السمع، والصداع، وتشوش الرؤية، والغثيان والإسهال (الشائعة في الكينين، والكينيدين، والساليسيلات، وتُسمَى «التَّسَمُّم بالكِيَنا cinchonism»). وتضم الارتكاسات التحسسية الحكة والشرى والطفح الجلدي. ويمكن أن يحدث نقص سكر دم مهم عندما يُسرَّب الكينين وريدياً، ويتطلب ذلك إعطاء الغلوكوز. وعندما تعطى كميات كبيرة منه في حالات مثل تحريض الإجهاض أو محاولة الانتحار؛ فقد تحدث اضطرابات بصرية مفاجئة، تصل للعمى التام. وقد يسبب التهيج الموضعي للجهاز الهضمي الإقياء والآلام البطنية والإسهال. تشمل الآثار الجانبية المشابهة لإعطاء الكينيدين هبوط ضغط الدم واضطراب التوصيل الأذيني البطيني وتوقف القلب. وينبغي هنا إعطاء الفحم المنشط (الكربون الفعال)، وتتبع بالتدابير الداعمة، حيث لم يثبت فائدة أي علاج دوائي.

٩- الكينيدين: هو مضاهئ يميني للكينين، فعال ضد الملاريا، ولكنه يُستخدَم استخداماً رئيسيّاً كدواء لعدم انتظام ضربات القلب.

١٠- أرتيسونات وأرتيميثيرartesunate/artemether: هي مشتقات ذوابة من أرتيميسينين، ومستخلصة من أوراق العشبة الصينية كينغهاو Qinghao. ويتوفر من كليهما مستحضرات دوائية فموية وحقن عضلية ووريدية. إن الأرتيميثير ذوابة في الشحوم، أما الأرتيسونات فهي ذوابة في الماء. وهي فعالة سريعاً ضد الأشكال الدموية من المصورات الملارية بما فيها الذراري المتعددة المقاومة للأدوية وكذلك في الحالات الشديدة. يكون تحمل هذه الأدوية جيداً؛ ولكن يجب استخدامها بحذر عند مرضى أمراض القلب المزمنة حيث تطيل فترة PR وQTc عند بعض حيوانات التجربة. تُستخدَم مستحضراتها العضلية على نطاق واسع في العالم النامي كعلاج في فترة ما قبل وصول مرضى الملاريا المنجلية الخبيثة إلى أقرب مركز صحي في الوقت المناسب. إن الأرتيسونات الوريدي هو الآن مضاد الملاريا المفضل للملاريا المنجلية الحادة في العالم المتقدم. ولا يُعدّ الأرتيميسينين دواء مناسباً للوقاية (بسبب قصر عمره النصفي)، ويجب عدم استخدامه أبدًا كعلاج وحيد للملاريا المنجلية غير المختلطة.

العلاجات التشاركية المستندة إلى مادة الأرتيميسينين (ACTS):

ريامت riamet: وهو مركّب من مادة الأرتيميثر ٢٠ملغ ولومفانترين 120 Lumfantrine ، ومرخص لداء الملاريا المنجلية الحاد غير المختلط. إن ميزة اللومفانترين هي عدم توفره كعامل وحيد (بخلاف ACTs الأخرى)؛ ومن ثمّ فهو أقل عرضة لتوليد المقاومة الناجمة عن العلاج الأحادي المركّب غير المناسب.

إن الريامت فعال للغاية، حيث تتجاوز معدلات الشفاء به ٩٦٪، حتى في المناطق التي تحتوي على الملاريا المنجلية المقاومة للأدوية. إنه أول جرعة ثابتة من نوع ACT تفي بمعايير الجودة والفعالية الدولية الصارمة، وتُستخدَم الآن على نطاق واسع كمعيار للعناية بعلاج الملاريا المنجلية غير المختلطة. ويُعطَى الدواء كمعقد على ٦ جرعات على مدار ٦٠ ساعة. الآثار الجانبية له غير شائعة؛ ولكن قد يحدث نقص سمع غير عكوس.

تشمل ACTs الأخرى التي وافقت عليها منظمة الصحة العالمية:

• الأرتيسونات + الميفلوكين.

• أرتيسونات + أمودياكين.

• أرتيسونات + سلفادوكسين- بيريميثين.

• ديهيدروارتميسنين + بيبيركوين Dihydroartemisinin plus piperaquine.

على الرغم من أن مشاركة الأرتيسونات والميفلوكين تظهر فعالية مماثلة لريامت؛ فهناك مخاوف بشأن تحمل الميفلوكين، وخاصة عند الأطفال الأفارقة. يجب تجنب ACTs المحتوية على الأمودياكين وسلفادوكسين - بيريميثامين في المناطق التي تتجاوز فيها مقاومة هذه العوامل ٢٠٪، في أجزاء من جنوب شرقيّ آسيا.

الأدوية المستخدمة لمكافحة الملاريا، ومراكز تأثيراتها الرئيسية، مصنفة في الجدول (١):

الجدول (١) الأدوية المستخدمة لمكافحة الملاريا
الأدوية المضادة للملاريا ومراكز تأثيرها
الدواء	الفعالية الحيوية
	المتقسمات الدموية	المتقسمات النسيجية
٤- امينوكينولن 4-Aminoquinolone
- كلوروكين	++	٠
اريلامينواكوهلس Arylaminoakohols
- كينين	++	٠
- ميفلوكين	++	٠
ميتانول فينانترين Phenanthrene methanol
- هالوفنترين	++	٠
- لوميفانترين lumefantrine	++	٠
مضادات الاستقلاب Antimetabolites
- بروغوانيل	+	+
- بيريميتامين	+	٠
- سلفادوكسين sulfadoxine	+	٠
- دابسون	+	٠
المضادات الحيوية Antibiotics
- تتراسيكلين	+	+
- دوكسيسيكلين	+	+
- مينوسيكلين Minocycline	+	+
٨- أمينوكينولن 8-Aminoquinolone
- بريماكين	٠	+
سيسكويتربينس Sesquiterpenes
- أرتيسونات	+	٠
- أرتيميترين	+	٠

ثانياً- داءُ الأَمِيبات:

تحدث الإصابة بالأميبات عندما تُبتلع الأشكال الكيسية الناضجة، وتنتقل إلى القولون، حيث تنقسم إلى أُتْرُوفَات trophozoites؛ التي تغزو الأنسجة أو تشكل الخراجات. ويتظاهر داءُ الأَمِيبات Amoebiasis بشكلين، وكلاهما يحتاج إلى علاج:

- داء الأميبات المعوي: غير المصحوب بأعراض، وتمر فيه الأتاريف (غير المعدية) والأكياس (المعدية) إلى البراز. وإن العلاج هنا موجه للقضاء على الخراجات بمبيد الأميبات amoebicide في لمعة الأمعاء. وإن فوروات ديلوكسانيد diloxanide furoate هو الدواء المفضل، ويودوكينول iodoquinol أو باروموميسين paromomycin هي بدائل.

- داء الأميبات الغازي للأنسجة: الذي يؤدي إلى الزُّحَارdysentery، وداء الأميبات الكبدي، وخراج الكبد. ويجب استخدام دواء فعال (مبيد الاميبات النسيجية tissue amoebicide) ضد الأتاريف، كالميترونيدازولmetronidazole ، وتينيدازولtinidazole، وأورنيدازولornidazole ، التي يتوفر منها أشكال صيدلانية للحقن للمرضى الذين لا يمكنهم أخذ الدواء فموياً، وينبغي في الحالات الشديدة من الزحار الأميبي مع التهاب الصفاق- المشتبه فيه أو المؤكد- إعطاء المضادات الحيوية واسعة الطيف والنظر في التدخل الجراحي. ويجب أن يتبع العلاج بأدوية الأميبات النسيجية دوماً بعلاج الأميبات الموجودة بلمعة الأمعاء للقضاء على مصدر العدوى.

الديهيدرواميتين dehydroemetine: يُذكَر أنه الأقل سمية من مجموعة مركّبات الأميتين، وهو أكثر أدوية الأميبات النسيجية فعالية. ويُحصر الديهيدرواميتين لعلاج داء الأميبات المقاوم للمترونيدازول والمرضى المصابين بأمراض خطرة؛ لكنهم معرضون لتأثيراته السمية في القلب. ويجب إعطاء الكلوروكين عند استخدامه لعلاج خراج الكبد الأميبي.

ملاحظات على أدوية أخماج الأوالي:

- إن الأتوفاكون هو كينون quinone. قد يسبب آثاراً جانبية عصبية - معوية معتدلة؛ ونادراً تَسَمُّم الكَبِد.

- إن البنزانيدازول Benznidazole هو نترويميدازول nitroimidazole. قد يسبب أحياناً الْتِهاب الأَعْصابِ المُحِيْطِيَّة peripheral neuritis ، لكنه عموماً جيد التحمل؛ وكذلك عند الرضع.

- يمنع الديهيدروايميتين تركيب البروتين، قد يسبب الألم في موقع الحقن والضعف والألم العضلي، وانخفاض ضغط الدم، وألم بَرْكِيّ (ألم مقدَّم الصدر precordial pain) واضْطَراِب النَّظْم القلبيcardiac arrhythmias .

- قد يسبب فوروات ديلوكسانيد حدوث نفخة بطنية مزعجة، وقد يحدث حكة وشرى.

- يمنع الإيفلورنيتين Eflornithine تركيب الحمض النووي للأوالي، وقد يسبب فقر دم، وقلة الكريات البيض leucopenia وقِلَّة الصُّفَيحات thrombocytopenia، ونوبات صرع.

- قد يسبب اليودوكينول Iodoquinol تشنجات بطنية، وغثياناً وإسهالاً، وطفحاً جلدياً، وحكة شرجية، وضخامة غدة درقية بسبب محتواه من اليود. وإن السمية العصبية الشديدة التي سببها استخدام عقار كليوكينول clioquinol المشابه للأودوكينول في الستينيات من القرن الماضي في اليابان أوجبت الحذر في استخدام اليودوكينول.

- إن ميغلومين أنتيمونات Meglumine antimonate هو مركّب من الأنتيمون الخماسي التكافؤ، يشبه ستيبوغلوكونات الصوديوم sodium stibogluconate.

- يعمل الميلارسوبرول Melarsoprol- وهو زرنيخ عضوي ثلاثي التكافؤ- من خلال شراهته الكبيرة لمجموعة إنزيمات الكبريتريل sulphydryl، تشمل آثاره الجانبية الضارة اعتلال الدماغ، وتلف عضلة القلب، وبيلة بروتينية وارتفاع ضغط الدم.

- كان الميباكرين Mepacrine (الكيناكرينquinacrin) يُستخدَم سابقاً كعلاج للملاريا؛ ولكنه الآن بديل للميترونيدازول أو تينيدازول لداء الجيارديات. قد يسبب اضطراباً في الجهاز الهضمي، وأحياناً ذهاناً سمياً حاداً، والتهاب كبد وفقر دم غير تنسجي.

- نفروتيموكس Nifurtimoxوهو مشتق من النيتروفوران. تشمل تأثيراته الضارة فقدان الشهية، والغثيان، والإقياء وآلام المعدة، والأرق، والصداع، والدوار، والألم العضلي، والآلام المفصلية، والتشنجات، واعتلال الأعصاب المحيطي قد يتطلب إيقاف المعالجة.

- البارموميسين وهو أمينوغليكوزيد، لا يُمتَص من الأمعاء؛ وهو مشابه للنيومايسين neomycin.

- بنتاميدين Pentamidine وهو من مركّبات الأماندين العطرية. ويجب أن يُعطَى وريدياً أو استنشاقاً؛ لأن امتصاصه الهضمي غير موثوق به. لا يعبر للسائل الدماغي الشوكي CSF، وإعطاؤه جهازياً قد يتسبب غالباً بانسمام كلوي عكوس، إن هبوط ضغط الدم الحاد والإغماء أمران شائعان خاصة بعد حقنه السريع، ويمكن أن يسبب نقصاً في سكر الدم بسبب إفراز الإنسولين.

- ستيبوغلوكونات الصوديوم (بنتوستام Pentostam) هو مركّب أنتموان خماسي التكافؤ عضوي؛ قد يسبب فقدان الشهية، والإقياء، والسعال، وألماً خلف القص. ويُستخدَم البنتوستام في علاج داء الليشمانية الجلدي المخاطي، وقد يؤدي إلى آفات التهابية شديدة في البلعوم أو الرغامى قد تتطلب استخدام الستروئيدات القشرية. إن أنتموان الميغلومين مشابه.

- يشكل السورامين Suramin معقدات ثابتة مع بروتين البلازما قابلة للكشف في البول لمدة ٣ أشهر بعد الحقن الأخير؛ لكنها لا تعبر الحاجز الدموي – الدماغي، من الآثار الجانبية التي يسببها الوهن، ونقص الشهية، والشعور بالضيق، وتعدد بيلات، وعطش، ومضض في راحة اليدين وأخمص القدمين.

- الميلتفوسين Miltefosine هو نظير أو مضاهئ للفسفوكولين الذي طُوِّر أساساً كمضاد ورمي يُعطَى فموياً. وهو العلاج الفموي الفعال الوحيد لداء الليشمانيات الجلدي والحشوي، من الآثار الجانبية له إقياء وإسهال وارتفاع ناقلات الأمين transaminases. ويؤدي الميلتفوسين لتشوهات أجنة الحيوانات، لذا يجب تجنب إعطائه في الحمل واستخدامه بحذر عند النساء في سن الإنجاب.

يرد في الجدول (٢) ملخص عن العلاج بأدوية أخماج الأوالي الأخرى.

الجدول (٢) أدوية لبعض أخماج الأوالي
الخمج	الدواء وملاحظات
Giardiasis داءُ الجِياردِيَّات	ميترونيدازول، أو تينيدازول، أو ميباكرين
Leishmaniasis داءُ اللِّيشْمانِيَّات
visceral الحَشَوِيّ	مركّبات الأنتموان الخماسية ستيبوغلوكونات الصوديوم أو ميغلومين أنتيمونيات. قد تستفيد الحالات المقاومة من المشاركة بين مضادات الأنتيمون مع الباروموميسين أو ميلتيفوسين أو الأمفوتريسين. إن استخدام البنتاميدين حالياً نادر بسبب سميته.
Cutaneous الِجلْدِيّ	تشفى الآفات الخفيفة تلقائياً، ويمكن للأدوية التالية : الفلوكونازول أو مركّبات الأنتموان أو البارموميسين أن تُحقَن موضعيّاً ضمن الآفات.
Toxoplasmosis داءُ المُقَوَّسات	تشفى معظم الأخماج تلقائياً عند المرضى سويي المناعة. يُستخدم بيريميتامين مشاركة مع السلفاديازين لمعالجة التهاب الشبكية والمشيمية chorioretinitis والمرضى ناقصي المناعة مع داء مقوسات فعال، يُستخدم الفوليك أسيد للحد من فقر دم كبير الأرومات لا مفر منه. تشمل البدائل الدوائية مشاركة البيريميتامين مع الكلينداميسين أو الأزيتروميسين أو أتوفاكوين. يُستخدم السبيراميسين لعلاج داء المقوسات البدئي عند الحوامل؛ ويتطلب استشارة خبير.
Trichomoniasis داءُ المُشَعَّرات	الميترونيدازول أو تينيدازول فعالة.
Trypanosomiasis داءُ المِثْقَبِيَّات
الافريقي (مَرَضُ النَّوم) African (sleeping sickness)	إن المعالجة بالسورامين أو البنتاميدين فعالة في المراحل الباكرة؛ لكنها غير مجدية في مراحل التظاهرات العصبية المتأخرة حيث يجب استخدام الملارسوبرول. إن الإيفلورنتين فعال في المرحلة الباكرة والمتأخرة للمرض؛ ويتطلب استشارة خبير.
الأمريكي (داءُ شاغاس) American (Chagas’ disease)	معالجة طويلة الأمد (١-٣ أشهر) بالبيندانيدازول أو نيفورتيموكس قد تكون مجدية.

أخْمَاجُ الدِيدان الطبية

تملك الديدان الطفيلية الطبية دورات حياة معقدة، يطلب معرفتها معالجو المصابين بأخماج الديدان الطبية Helminthic infections. وهذه المعلومات واردة في الجدول (٤). لم تثبت حتى الآن أن هناك مقاومة تسبب مشكلة سريرية على الأدوية المستخدمة لعلاج أخماج الديدان؛ على الرغم من حدوث مقاومة عند الحيوانات المطبق عليها الوقاية الكيميائية المستمرة.

أدوية أخماج الديدان الطفيلية الطبية:

- يشبه البيندازول albendazole الميبيندازول mebendazole.

- يقتل ثاني إيثيل كاربامازين Diethylcarbamazine كلّاً من الديدان الخيطية البالغة ويرقاتها (الخُييطيّات microfilariae). وتنجم الأعراض التالية: الحمى، والصداع، وفقدان الشهية، والشعور بالضيق، والشرى، والقيء وهجمات الربو بعد أخذ الجرعة الأولى بسبب موت الطفيليات، ويُحدّ من هذه التأثيرات الجانبية بالزيادة البطيئة للجرعة خلال الأيام الثلاثة الأولى.

- قد يسبب الإيفرمكتين Ivermectin ردود فعل فورية بسبب موت الخييطيات، ويمكن أن يكون فعالاً بجرعة واحدة، ولكن الأفضل تكرار الجرعة على فترات من ٦-١٢ شهرًا.

- يشل الليفاميزول Levamisole عضلات الديدان الممسودة الحساسة له، وتُطرح بوساطة تمعج الأمعاء الطبيعي. إن ليفاميزول جيد التحمل؛ ولكنه قد يسبب آلاماً في البطن وغثياناً وإقياء وصداعاً ودواراً.

- يمنع الميبندازول الممسودات من امتصاص الغليكوز، وقد يسبب إزعاجاً خفيفاً في الجهاز الهضمي، ويجب عدم استخدامه في الحمل أو عند الأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنتين.

- الميترفونات Metriphonate هو مركّب من مضادات الكولين الفسفورية العضوية التي كانت تُستخدَم أساساً كمبيد حشري، وتشمل الآثار الجانبية له ألماً في البطن والغثيان واقياء وإسهالاً وصداعاً ودواراً.

- يثبط النيكلوزاميدNiclosamide امتصاص الغليكوز من قبل الديدان الشريطية المعوية، وقد يسبب بعض الأعراض الهضمية الخفيفة.

- قد يسبب البيبرازين piperazine تفاعلات أرجية وأعراضاً عصبية، وقد يحرض الصرع.

- يشل برازيكوانتيل Praziquantel كلاً من الديدان البالغة واليرقات، ومن آثاره الجانبية الغثيان، والصداع، والدوار والنعاس. يعطى برازيكوانتيل بجرعة وحيدة (أو عدة جرعات مقسمة في يوم واحد).

- يقوم البيرانتيل Pyrantel بإزالة الوصلات العصبية- العضلية للديدان الممسودة الحساسة له، والتي تُطرح في البراز. وتكون المعالجة بجرعة واحدة، وقد تحدث اضطرابات في الجهاز الهضمي، والصداع، والدوار، والنعاس أو الأرق.

- يثبط التيابنيدازول Tiabendazole الإنزيمات الخلوية عند الممسودات الحساسة له. وقد يسبب ارتكاسات في الجهاز الهضمي والعصبي وفرط حساسية وتلفاً كبديّاً.

الجدول(٣) أدوية معالجة أخماج الديدان الطبية
الخمج		الدواء			ملاحظات
الديدان الشَّريطِيَّات Cestodes (tapeworms)
شريطية البقر Beef tapeworm الشَّريطِيَّةُ العَزْلَاء Taenia saginata		نيكلوزاميد أو برازيكوانتيل			المعالجة بالبرازيكوانتيل بجرعة وحيدة.
شريطية الخنزير Pork tapeworm الشَّريطِيَّةُ الوَحيدَة (المسلحة) Taenia solium		نيكلوزاميد أو برازيكوانتيل			المعالجة بالبرازكوانتيل بجرعة وحيدة.
داءُ الكيساتِ المُذَنَّبَة Cysticercosis الشَّريطِيَّةُ الوَحيدَة (المسلحة(		البيندازول أو برازيكوانتيل			عالج في المشفى لأن الكيسانيات الميتة والمنحلة قد تسبب وذمة دماغية.
شريطية السمك Fish tapeworm العَوساءُ العَريضَة Diphyllobothrium latum		نيكلوزاميد أو برازيكوانتيل
الداء العُدارِيّ Hydatid disease المُشْوِكَةُ الحُبَيبِيَّة Echinococcus granulosus		البيندازول			الجراحة للكيسات القابلة للمعالجة جراحياً.
الديدان الممسودة الحبلية (المعوية) Nematodes (intestinal)
داءُ الصَّفَر Ascariasis الصَّفَرُ الخَراطينِيّ Ascaris lumbricoides			ليفاميزول، أو ميبيندازول أو باموات البيرانتيل أو البيبرازين أو البيندازول
الدُّودَةُ الشِّصِّيَّة (الخطافية) Hookworm الأنكلستوما الأثْنتا عَشَرِيَّة (الملقوة العفجية) Ancylostoma duodenale			ليفاميزول، أو باموات البيرانتيل		يحتاج مريض فقر الدم إلى إعطاء الحديد أو نقل الدم.
الفَتَّاكَةُ الأَمرِيكِيَّة Necator americanus			البيندازول
داءُ الأُسْطُوانِيَّات Strongyloidiasis الأُسْطُوانِيَّاتُ البِرازِيَّة Strongyloides stercoralis			تيابيندازول أو ايفرميكتين		تحمل البيندازول أفضل كعلاج بديل.
الديدان الخيطية Threadworm الدُّودَةُ الدَّبُّوسِيَّة (الأُقْصُورَة) pinworm السُرْمِيَّةُ الدُّوَيدِيَّة Enterobius vermicularis			ميبيندازول أو باموات البيرانتيل أو أملاح البيبرازين أو البيندازول
الدودة السَوطية (السَّوْطَاء) Whipworm المُسَلَّكَةُ الشعرية الرأس Trichuris trichiuria			ميبيندازول أو البيندازول
الديدان المَمْسودة (النسيجية) Nematodes (tissue)
داء اليرقات الجلدية الهاجرة Cutaneous larva migrans الأنكلستوما البَرازيلِيَّة Ancylostoma braziliense الأنكلستوما الكَلْبِيَّة Ancylostoma caninum				تيابيندازول (موضعياً لخمج هاجر وحيد) ايفرميكتين أو البيندازول أو تيابيندازول الفموي (للأخماج الهاجرة المتعددة)	يخفف غسول الكالامين من الأعراض.
الدُّودَةُ الغينِيَّة Guinea worm التُّنَينَةُ المَدِينِيَّة Dracunculus medinensis				ميترونيدازول، ميبيندازول	تحسن سريع للأعراض.
داءُ الشَّعْرينات Trichinellosis الشَّعْرينَةُ الحَلَزُونِيَّة Trichinella spiralis				ميبيندازول	قد تكون هناك حاجة لبريدنيزولون لمنع أعراض الحساسية والالتهاب
داء اليرقات الحشوية الهاجرة Visceral larva migrans السَّهْمِيَّةُ الكَلْبِيَّة Toxocara canis السَّهْمِيَّةُ الهِرِّيَّة Toxocara cati				دي إيتيل كاربامازين أو البيندازول أو ميبيندازول	الزيادة التدريجية للجرعة يقلل من الحساسية تجاه اليرقات الميتة ؛ يمنع البريدنيزولون prednisolone التفاعلات الالتهابية في المرض العيني.
داء الخيطيات اللمفاوي Lymphatic filariasis الفُخَرِيَّةُ البنكروفتية Wuchereria bancrofti البروجِيَّةُ المَلاَوِيَّة Brugia malayi البروجِيَّةُ التِّيمورِيَّة Brugia timori				دي إيتيل كاربامازين	موت الخييطيات قد يسبب تأثيرات أرجية مناعية.
داءُ كُلاَّبِيَّةِ الذَّنَب Onchocerciasis (العَمَى النَّهْرِيّriver blindness) كُلاَّبِيَّةِ الذَّنَب المُلتَوية Onchocerca volvulus				إيفرميكتين	المعالجة بجرعة وحيدة قامعة للمرض، وتقي جرعة وحيدة سنوياً من الاختلاطات المهمة.
الديدان الممسودة النسيجية (غير الجلدية) Nematodes (tissue)—cont’d
داءُ البِلْهارْسِيَّات (داء المنشقات الجسم) Schistosomiasis - المعوية (intestinal)
البِلْهارْسِيَّةُ المَنْسونِيَّة Schistosoma mansoni البِلْهارْسِيَّةُ اليابانِيَّة Schistosoma japonicum	برازيكوانتيل				أُكسام نيكوين Oxamniquine للمنشقة المنسونية فقط.
داءُ البِلْهارْسِيَّات Schistosomiasis - البولية(urinary)
البِلْهارْسِيَّةُ Schistosoma haematobium	برازيكوانتيل				ميتريفونات Metriphonate للمنشقة الدموية فقط.
الديدان المَثْقوبَة Flukes (المعوية، والرئوية، والكبدية)	برازيكوانتيل				البدائل: نيكلوزاميد للوريقة المعوية، والبيتانول bithionol للوريقة الرئوية.

الأَخْمَاجُ الفِطْرِية:

ساهم الاستخدام الواسع للعلاج الكيميائي المثبط للمناعة، وظهور مرض الأيدز بارتفاع معدل الأخماج الفطرية Fungal infections الانتهازية والتي تراوح من أخماج جلدية خفيفة إلى أمراض جهازية تتطلب علاجاً طويلاً.

الفُطارات الجلدية السطحية:

ما تزال العلاجات القديمة- كمرهم حمض البنزويك- مقبولة للفطارات الجلدية السطحيةSuperficial mycoses المعتدلة (العُقْبُولة المُقوَّسة ringworm، السَّعْفَة tinea)، لكن الإيمِيدَازول Imidazole هو الآن العلاج المفضل (مثل: كُلوتريمازول Clotrimazole، والإيكونازول Econazole، والميكونازول Miconazole، والسولكونازول Sulconazole)، وهو فعال أيضاً ضد فطر المبيضّات. وإن التيوكونازول Tioconazole فعال موضعياً في أخماج الأظفار. ويُستخدم الإيتراكونازول Itraconazole أو التيربنافين Terbinafine فموياً عندما تتعدد الآفات، وتشمل فروة الرأس والأظفار خاصة، أو عندما يفشل العلاج الموضعي.

أخماج المُبْيَضَّات:

تُعالَج أخماج المُبْيَضَّات Candida infectionsالجلدية عامةً باستخدام الأمفوتريسين amphotreicin الموضعي، أو الكلوتريمازول، أو الإيكونازول أو الميكونازول، أو النيستاتين nystatin. وهناك توجيهات خاصة لحالات الضعف المناعي كالداء السكري، أو استخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف أو الأدوية المثبطة للمناعة. ويستجيب داء المُبْيَضَّات الهضمي للأمفوتريسين، أو الفلوكونازول fluconazole، أو الكيتوكونازول Ketoconazole، أو الميكونازول، أو النستاتين كحبوب محلاة (للمص في الإصابة الفموية)، وهلام (يبقى بالفم قبل البلع)، ومعلق أو أقراص بلع. ويُعالج داء المبيضات المهبلي بوساطة كلوتريمازول، أو إيكونازول، أو إيزوكونازول، أو كيتوكونازول، أو ميكونازول، أو نيستاتين كتحاميل مهبلية، أو أقراص، أو كريم يُستعمل مرّة واحدة أو مرتين يومياً مع استخدام كريم أو مرهم على الجلد المحيط بالفرج، وقد يعزى فشل المعالجة في الجهاز التناسلي لعدوى معوية متزامنة تسبب النكس. ويمكن إعطاء أقراص نيستاتين عن طريق الفم كل ٨ ساعات مع العلاج الموضعي، أو بدلاً من ذلك يمكن استخدام فلوكونازول فموياً. ولمنع تكرار العدوى يستخدم الشريك الجنسي مرهماً مضاداً للفطريات مماثلاً. يُعطَى الفلوكونازول غالباً فموياً أو وريدياً لمرضى نقص المناعة الشديد كقِلَّة المُحَبَّبات granulocytopenia، والمرضى المصابين بأمراض شديدة في وحدات العناية المشددة للوقاية من داء المُبْيَضَّات الجهازي. نادراً ما تكون المُبْيَضّات البيضاء Candida albicans (١٪ من الحالات السريرية) مقاومة للفلوكونازول، لكن أنواع المبيضات الأخرى قد تكون أكثر شيوعاً في المشافي بسبب استخدام الفلوكونازول وقائياً.

يُعدّ عزل المُبْيَضّات من الدم أو من أنابيب القثاطر الوريدية عند مرضى العوامل المؤهبة للإصابة بداء المُبْيَضّات الجهازي (كوضع القثاطر الوريدية لفترة طويلة وقِلة العَدِلات neutropenia) خطراً كبيراً، ويجب معالجتها بمضادات فطرية فعّالة لمدة ٣ أسابيع على الأقل؛ كالفلوكونازول، أو الأمفوتريسين أو أي من المضادات الفطرية، الإكينوكاندين echinocandins سيكون مناسباً.

داءُ المُتَكَيِّس الرِّئَوِيَّ:

يُعدّ داءُ المُتَكَيِّس الرِّئَوِيَّ Pneumocystosis الناجم عن المُتَكَيِّس الرِّئَوِيَّ الجِرُفِيسيّ Pneumocystis jirovecii من الأسباب المهمة لذات الرئة المميتة عند المثبطين مناعياً، ولاسيما مرضى الأيدز، ويُعالج بجرعة كبيرة من التريموكسازول trimoxazole المشارك بمعدل١٢٠ ملغ/كغ يومياً مقسمة على ٢-٤ جرعات لمدة ٢١ يوماً فموياً أو وريدياً، ويجب مراقبة التراكيز البلازمية لهذه الأدوية، ويُعطَى المرضى ذوو أشد الأمراض خطورة ستروئيدات قشرية. ومع أن المقاومة على التريموكسازول المشترك نادرة الحدوث؛ فإن المرضى الذين يبدون فشلاً أو عدم استجابة له قد يستفيدون من البنتاميدين pentamidine، أو بريماكين primaquine، مع الكليندامايسين clindamycin. وتشمل الخيارات الأخرى أتوفاكون atovaquone للأمراض الخفيفة. ويُستخدَم للوقاية الأولية أو الثانوية عند مرضى الأيدز التريموكسازول، والدابسون dapsone (مع البيريميتامين للوقاية من المُقَوسَات Toxopasma) أو أتوفاكون فموياً، أو بنتاميدين بالاستنشاق المتقطع.

الفُطارات الجهازية:

تُلخَّص خيارات العلاج الرئيسية للفُطارات الجهازية Systemic mycoses في الجدول (٤):

الجدول (٤) الأدوية المختارة لمعالجة بعض الأخماج الفطرية
الخمج	الدواء: الخيار الأول	الدواء: البديل
داءُ الرَّشَّاشِيَّات Aspergillosis	أمفوتريسين أو فوريكونازول voriconazole	كاسبوفنجين، ايتراكونازول، بوساكونازول
داء الفُطار البُرْعُمِيّ أ Blastomycosis a	إيتراكونازول أو أمفوتريسين.	فلوكونازول.
داءُ المُبْيَضَّات Candidiasis
المُخاطِيَّة Mucosal	فلوكونازول أو أمفوتريسين.	كاسبوفنجين، فوريكونازول، فلوكونازول
الجِهَازيَّة Systemic	فلوكونازول أو أمفوتريسين ± فلوسيتوزين	كاسبوفنجين، ميكافنجين، انيدولافنجين، فوريكونازول.
داء الفُطار الكُرَوانِيّ أ Coccidioidomycosisa	فلوكونازول ، أمفوتريسين أو إيتراكونازول.
داءُ المُسْتَخْفِيات Cryptococcosis	أمفوتريسين + فلوسيتوزين (يتبع بالفلوكونازول).	فلوكونازول.
داء الفطور المِغْزَلاوِيَّة Fusariosis	فوريكونازول.	أمفوتريسين.
داءُ النَّوسَجات Histoplasmosis	إيتراكونازول أو أمفوتريسين.	فلوكونازول.
الأمراض الكابِتة المُزمِنة ب chronic suppression	إيتراكونازول.	أمفوتريسين.
داء الفُطَار العَفَنِيّ Mucormycosis	أمفوتريسين.	بوساكونازول.
داء الفُطار النَظير الكُرَوانِيّ Paracoccidioidomycosis	إيتراكونازول أو أمفوتريسين.	كيتوكونازول ج.
داءُ الشَّعْرِيَّاتِ المُبَوَّغَة Sporotrichosis
الجِلديَّة cutaneous	إيتراكونازول.	يوديد البوتاسيوم Potassium iodide.
العَميقَة Deep	أمفوتريسين.	إيتراكونازول أو فلوكونازول.
سَعْفَةُ القَدَم Tinea pedis	كريم التيربينافين أو مركّبات الأزول موضعياً (ميكونازول، كلوتريمازول، ايكونازول.	فلوكونازول.
أ- مرضى حالات خطرة: التهاب سحايا، أو أيدز، أو أي حالات مثبطة للمناعة تتطلب الأمفوتريسين. ب- مرضى الأيدز. ج- معالجة مستمرة لمدة ٦-١٢ شهراً.

تصنيف العوامل المضادة للفطريات تبعاً لآلية تأثيرها:

- الأدوية التي تثبط تركيب غشاء الخلية الفطرية:

- البولينات Polyenes: مثال الأمفوتريسين.

- الأزولات azoles: مثال إيميدازول (الكيتوكونازول) والتريازول (فلوكونازول).

- أليلامين allylamine: تيربينافين.

- الأدوية التي تثبط تركيب جدار الخلية الفطرية:

- إكينوكاندين Echinocandins: الكاسبوفنجين caspofungin، الأنيدولفنجين anidulafungin، الميكافنجين micafungin.

- الأدوية التي تمنع الانقسام الخلوي: الغريزوفولفين griseofulvin.

- الأدوية التي تمنع تركيب الحمض النووي DNA: فلوسايتوزين flucytosine.

الأدوية التي تثبط تركيب غشاء الخلية الفطرية:

١- البولينات Polyenes:

تعمل بوساطة الارتباط بإحكام انتقائي مع الستيرول sterols الموجود في غشاء الخلية الفطرية (الإرغوستيرول ergosterol -لا يوجد عند الثدييات)؛ مما يؤدي إلى تشوه الغشاء وتسرّب الشوارد والإنزيمات من الخلية مسبباً موتها.

أ- الأمفوتريسين Amphotericin (الأمفوتريسين ب): يُمتَص بكميات قليلة جداً في الأمعاء، لذا يجب أن يُعطَى بالتسريب الوريدي لعلاج الأخماج الفطرية الجهازية. يظل نحو ١٠٪ منه في الدم، ومصير المتبقي غير معروف؛ ولكن من المحتمل أن يكون مرتبطاً بالأنسجة. وبعد إيقاف العلاج به يبقى في الجسم لعدة أسابيع. ويُعدّ الأمفوتريسين حالياً الدواء المختار لعلاج معظم الأخماج الفطرية الجهازية (انظر الجدول٤). ويجب أن يكون تشخيص الخمج الجهازي مؤكداً بإجراء خزعة نسيجية أو زرع فطري، كما أن الطرائق التي تَستخدِم PCR للكشف عن DNA الفطر الرشاشي قد تؤدي إلى إحداث ثورة في تدبير الخمج الغازي. تستمر فترة العلاج للأخماج الفطرية الخيطية من ٦-١٢ أسبوعاً، يُعطَى خلالها ما لا يقل عن غرامين من الأمفوتريسين (عادةً يراوح بين ٠,٧-١ ملغ/كغ يومياً، ويصل إلى ١٠ ملغ/كغ يومياً من الأمفوتريسين الشحمي لأشد الأخماج الغازية)، وتُستَخدم جرعات كليّة ويومية أقل (٠,٦ ملغ/كغ يومياً) في حالات أخماج المبيضات. ويمكن مشاركة الأدوية المضادة للفطريات مع عوامل محفزة للمناعة. وتوفر تراكيب الأمفوتريسين الشحمي liposomal احتمالاً أقل لخطر التسمم مع الحفاظ على الفعالية العلاجية، تشكل الشحوم ذات الخواص المحبة للماء والكارهة له في وسط مائي حويصلات شحمية liposomes تشتمل على طبقة شحمية ثنائية خارجية تحيط بمركز مائي. وتشتمل تركيبة AmBisome على الأمفوتريسين في طبقة ثنائية الشحوم (قطرها ٥٥-٧٥ نانومتر) ينطلق منها الدواء. تشتمل المركّبات الأخرى المرتبطة بالدهون على Abelcet (مركّب الأمفوتريسين الشحمي Blipid) والأمفوسيل (الأمفوتريسين B الانتشار الغروي). وقد تكون المستحضرات المرتبطة بالشحوم أكثر فعالية في بعض الحالات لأنه يمكن إعطاء جرعات أعلى (٣ ملغ/كغ يومياً) بسرعة وأمان، وهي الخيار الأول عند اضطراب وظائف الكلية.

التأثيرات الضارة: تَحدّ الزيادة التدريجية لجرعة الأمفوتريسين من الآثار السامة له، وهي مسوّغة في الأخماج المهددة للحياة. وتجمع استراتيجية التسريب الوريدي المستمر بين الفعالية العلاجية والتحمل. وإن القصور الكلوي ثابت مع أنه يمكن إنقاصه بالإماهة؛ لعكس السمية الكلوية خاصةً في مراحلها المبكرة. وقد يتطلب نقص البوتاسيوم والمغنيزيوم في الدم (الناجم عن الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد) العلاج التعويضي. ومن التأثيرات الضارة الأخرى نقص الشهية، والغثيان، والإقياء، والوهن العام، وآلام البطن والعضلات والمفاصل، ونقص الوزن، وفقر الدم، والحمى. وتُخفَّف هذه الأعراض باستخدام الأسبرين، ومضادات الهيستامين أو مضادات القيء. تُخفَّف الارتكاسات الحموية الشديدة بوساطة الهيدروكورتيزون ٢٥-٥٠ ملغ قبل كل عملية تسريب. إن الآثار الجانبية لمركّبات الأمفوتريسين الشحمية أقل بكثير من التقليدية، مع ذلك قد يحدث حمى، وقشعريرة، وغثيان، وإقياء واضطرابات كلوية وشاردية، وسمية كبدية.

ب- النيستاتينNystatin : إنه شديد السمية للاستخدام الجهازي حقناً. لا يُمتَصّ من القناة الهضمية، ويُستخدَم لعلاج داء المبيضات السطحي في الفم أو المريء أو القناة الهضمية (كمعلق، أو أقراص بلع، أو أقراص مص) أو داء المبيضات المهبلي (تحاميل مهبلية) وفي الأخماج الجلدية (كريم، أو مرهم، أو بودرة).

٢- الأزولات: وتشمل:

- إيميدازول (الكيتوكونازول، والميكونازول، والفينتيكونازول fenticonazole، والكلوتريمازول، والإيزوكونازول، والتيكونازول)، تتداخل مع إنزيمات الأكسدة الفطرية مسببة تراكماً مميتاً لبيروكسيد الهدروجين؛ كما أنها تقلل من تركيب الإرغوستيرول.

- التريازول (فلوكونازول، وإيتراكونازول، وفوريكونازول voricnazole، وبوساكونازول posacnazole)، يتلف غشاء الخلية الفطرية بوساطة تثبيط اللانوستيرول ١٤ ألفا ديميثيلاز (lanosterol 14-α-demethylase)، وهو إنزيم أساسي لتركيب الإرغوستيرول. وإن فعالية التريازول أكبر ضد الفطريات، وله قدرة على العبور إلى الجهاز العصبي المركزي عبوراً أفضل، وتأثيراته الجانبية الغدية أقل.

• الكيتوكونازول Ketoconazole : يُمتَصّ جيداً في القناة الهضمية، وينتشر انتشاراً جيداً في الأنسجة؛ ولكن تركيزه في السائل الدماغي الشوكي والبول منخفض، يُنهي عمله باستقلابه بخميرة السيتوكروم P450 3A (عمره النصفي 8 ساعات). يستبدل به في الأخماج الجهازية الفلوكونازول أو الإيتراكونازول (انظر الجدول1) اعتماداً على الحرائك الدوائية المعدّلة والتحمل والفعالية. ويمكن الاستفادة من خاصيته المثبطة لتركيب الستيروئيد بتثبيط تركيب التستوستيرون؛ مما يقلل من آلام العظام عند مرضى سرطان البروستات في المراحل المتقدمة المعتمدة على الإندروجين.

التأثيرات الضارة: تشمل الغثيان، والدوار، والصداع، والحكة، ورهاب الضوء. وقد يسبب تثبيط إنتاج هرمون التستوستيرون التثدي والعنانة عند الرجال. ومن التأثيرات الجانبية المهمة اضطراب وظائف الكبد بين ارتفاع عابر في الخمائر الكبدية والفوسفاتاز القلوية وحتى الإصابات الشديدة والموت.

التداخلات الدوائية: تنقص الأدوية المعدلة لحموضة المعدة- كمضادات الحموضة، ومضادات مستقبلات الهيستامين H2- من امتصاص الكيتوكونازول هضمياً. وككل مركّبات الإيميدازول يرتبط الكيتوكونازول بقوة بإنزيمات السيتوكروم P450؛ مما يثبط عملها؛ ومن ثمّ يزيد من آثار مضادات التخثر الفموية والفينيتوين phenytoin وسيكلوسبورين ciclosporin، ويزيد من خطر الإصابة باضطرابات النظم القلبية مع تيرفينادين. ويحدث رد فعل مع الكحول يشبه أخذ ثنائي السيلفرام disulfiram (يؤخذ لعلاج الادمان الكحولي). وإن إعطاءه متزامناً مع الريفامبيسين يقلل من تركيزه البلازمي تقليلاً ملحوظاً عن طريق تحريض إنزيم CYP 3A.

مركّبات إيميدازول أخرى: يُستخدَم الميكونازول والكلوتريمازول كبدائل في التهاب الجلد الفطري؛ وذلك للفعالية الموضعية، وفي الأخماج الخميرية وغيرها (كالوَذَحintertrigo ، والقوباء، وقَدم الرِّياضِيّ athlete’s foot ، والعقبولة المقوسة، والنُّخالِيَّة المُبَرْقَشَة pityriasis versicolor، وطفح الإليتين الفطري fungal nappy rash). ويُستخدَم التيوكونازول في التهابات الأظفار الفطرية، وإيزوكونازول وفنتكونازول في داء المبيضات المهبلي.

• الفلوكونازول Fluconazole : يُمتصّ في الجهاز الهضمي، ويُفرَغ من دون تغيير من الكلية (عمره النصفي ٣٠ ساعة). وهو فعال فموياً في داء المبيضات الفموي والبلعومي؛ ووريدياً في داء المبيضات الجهازي وداء المستخفيات (ومنه: التهاب السحايا بالمستخفيات؛ حيث يخترق السائل الدماغي الشوكي جيداً). ويُستخدَم وقائياً في حالات مختلفة من أخماج المبيضات الجهازية، لكنه قد يسبب أحياناً قلة العدلات بعد زراعة نقي العظم، وعند مرضى العناية الذين لديهم قثاطر وريدية، والذين يتلقون علاجاً بالمضادات الحيوية بعد عملية أمعاء جراحية. وقد يسبب إزعاجاً في المعدة، وصداعاً، وسقوط أشعار عكوساً، وارتفاع إنزيمات الكبد، والطفح الجلدي التحسسي؛ لكنه عادة جيد التحمل. وأثبتت الدراسات المجراة على الحيوانات حدوث تشوه أجنة، وهناك تقارير عن تشوهات أجنة عند الحوامل اللائي عُولِجن بجرعات عالية من الفلوكونازول لمدة طويلة؛ ومن ثمّ يجب تجنبه عند الحوامل. وتزيد الجرعات العالية منه من تأثير الفينيتوين، والسيكلوسبورين، وزيدوفودينzidovudine ، والوارفارين warfarin.

• الإيتراكونازول Itraconazole: مستحضرات فموية (معلق وكبسولة) ووريدية، (عمره النصفي 25 سا)، ويرتفع إلى ٤٠ ساعة مع العلاج المستمر، يُمتَصّ نحو ٥٥٪ منه هضمياً، ويزيد الطعام من امتصاصه، لكنه ينقص مع الوجبات الدسمة والعلاجات الخافضة لحموضة المعدة. ويجب مراقبة تركيزه في البلازما في أثناء استخدامه المطول لكشف التغيرات الحيوية. وأدت مستحضراته الفموية المعلقة إلى تحسين توفره الحيوي تحسناً كبيراً مقارنة بمستحضرات الكبسولات، وهي أقل تأثراً بنقص حموضة المعدة. ويرتبط الإيتراكونازول ارتباطاً كبيراً بالبروتين، ولا يعبر إلى السائل الدماغي الشوكي CSE. وهو يتأكسد بالكامل تقريباً في الكبد (بوساطة CYP 3A)، ويفرز في الصفراء. وقليل منه يُطرَح في البول من دون تغيير.

يُستخدَم إيتراكونازول لمعالجة مجموعة مختلفة من الأخماج الفطرية السطحية؛ وكعامل وقائي لداء الرشاشيات والمبيضات عند ناقصي المناعة؛ ووريدياً لعلاج داء النوسجات. ويُستخدَم كخط ثانٍ لعلاج أخماج المبيضات والرشاشيات والمستخفيات ويمكن استخدامه لمتابعة علاج داء الرشاشيات الجهازي بعد العلاج بالأمفوتريسين، وهو فعال لداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي.

التأثيرات الضارة: غير شائعة؛ ولكنه قد يسبب التهاب كبد عابراً ونقص بوتاسيوم الدم. وقد يؤدي استخدامه المطول إلى قصور قلب؛ ولاسيما عند مرضى القلب، ومشاركته مع حاصرات الكالسيوم يضاعف المخاطرة. إن الدكستران الحلقي Cyclodextrin (الذي يُستخدَم كناقل للمستحضر الوريدي) يتراكم، ويسبب زيادة حمل الصوديوم عند مرضى القصور الكلوي؛ ولكن المستحضرات الفموية تجنب هذه المشكلة.

التداخلات الدوائية: إن تحفيز إنزيم CYP 3A- مثلاً بالريفامبيسين- ينقص تركيز الإيتراكونازول البلازمي، إضافة إلى ذلك فإنه يؤدي إلى تثبيط أكسدة عدد من الأدوية؛ مما يزيد من فعاليتها كالفينيتوين، والسيكلوسبورين، والوارفارين والتاكروليموس tacrolimus والميدازولام midazolam والتريازولام triazolam والتيرفيندينterfenadin ، و/ أو مدة تأثيرها.

• الفوريكونازول Voriconazole: (عمره النصفي ٧ سا) وهو أكثر فعالية مخبرياً من الإيتراكونازول ضد الرشاشيات بسبب ألفته للارتباط بالإنزيمات التركيبية للفطور الخيطية؛ وهو فعال أيضاً ضد الخمائر وأكثر فعالية من الأمفوتريسين في داء الرشاشيات الغازي. لا يتأثر امتصاصه من طريق الفم بنقص حموضة المعدة. ولا يقل تركيزه في السائل الدماغي الشوكي والنسيج الدماغي عن ٥٠٪ من تركيزه البلازمي، وهو كافٍ وفعال لعلاج الأخماج الفطرية في العين والجهاز العصبي المركزي.

التأثيرات الضارة: يؤدي إعطاؤه وريدياً إلى اضطراب بصري عابر في ٣٠٪ من المرضى (تشويش، وهلوسة بصرية، ورهاب الضوء)، تحدث هذه الأعراض غالباً بعد الأسبوع الأول من العلاج، ويستطيع المتضررون عادة متابعة العلاج. وقد يؤدي تراكم الديكسترين الحلقي إلى احتباس الصوديوم عند مرضى القصور الكلوي بالاستعمال الوريدي للفوريكونازول، ويجب أن يُعطى مرضى تشمع الكبد جرعات قياسية، ويمكن أن ترتفع إنزيمات الكبد عند ٢٠٪ من المرضى، لكن قصور الكبد الشديد نادر الحدوث. ويبدو أن الطفح الجلدي والحساسية للضوء أكثر شيوعاً من التريازولات الأخرى. وقد يؤدي الاستقلاب المكثف له من قبل السيتوكروم P450 (غالباًCYP 2C19 ) إلى رد فعل مزعج عند المرضى المعالجين بالريفامبيسين أو سيكلوسبورين أو تاكروليمس tacrolimus.

• بوساكونازولposacnazole: (عمره النصفي ٢٠ ساعة)، يرتبط شكلياً بالإتراكونازول، ويملك فعالية مضادة للفطور مخبرياً كالفوريكونازول. إنه مثبط لنمو المبيضات؛ لكنه مبيد لأنواع الرشاشيات، ويوفّر وقاية فعالة ضد الأخماج الفطرية الغازية عند مرضى سرطان الدم ونقي العظام. يصل التركيز الفعال له من طريق الفم إلى ٩٠٪؛ خاصة عند تناوله مع وجبة دسمة، ويُطرَح أكثر من ٧٥ ٪ من الجرعة في البراز.

التأثيرات الضارة: غير شائعة؛ ولكن قد يُحدث اضطراباتٍ هضمية، ودواراً وتعباً، وقلة عدلات، واضطراباً عابراً في وظائف الكبد. إن تعديل الجرعة غير مطلوب في حالة القصور الكلوي أو الكبدي.

٣- أليلامين:

تيربينافين Terbinafine: يتدخل بالتركيب الحيوي للإرغوستيرول، ويُمتَصّ في الجهاز الهضمي، ويُستقلَب في الكبد (عمره النصفي ١٤ساعة). ويُستخدَم موضعياً في حالات الأخماج الفطرية الجلدية وفموياً في أخماج الأشعار والأظفار. وقد يتطلب علاج الآفات عدة أسابيع وقد يسبب الغثيان، والإسهال، وعسر الهضم، وآلام البطن، والصداع، وردود فعل جلدية.

الأدوية التي تثبط تركيب جدار الخلية الفطرية:

إكينوكاندينEchinocandins : هي جزيئات كبيرة من الببتيدات الشحمية، تمنع تكوين بيتا (١,٣) د-غلوكان β-(1,3)-d-glucan، وهو عنصر حيوي في جدار الخلايا الفطرية (ماعدا المستخفيات المحدثة، حيث لا يُعالَج بها). تتوفر الإكينوكاندينات على شكل حقن وريدية فقط، وتُعدّ مخبرياً وحيوياً مبيدات سريعة ضد معظم أنواع المبيضات، ومثبطة ضد أنواع الرشاشيات. وليس لها أي تأثير ضد فطور معدية كالمغزلاوية Fusarium sp.، والأبواغ الزقية Scedosporium sp.

أ- كاسبوفنجين Caspofungin: (عمره النصفي ١٠ سا)، وهو أول عضو في مجموعة الإكينوكاندين. رُخِّص لعلاج داء المبيضات الغازية وريدياً، وعلاج الأخماج الفطرية المتوقعة عند مرضى حُمى نقص العدلات، وأخماج الرشاشيات عند المرضى الذين لم يستجيبوا للأمفوتريسين أو إيتراكونازول. ويحتفظ الكاسبوفنجين بفعاليته ضد معظم الخمائر المقاومة للتروزولات والبولين، كما أنه فعال ضد المتكيس الرئوي الجرفيسي. ينتشر انتشاراً واسعاً في أنسجة الجسم، وارتباطه بالبروتين كبير. يعبر إلى السائل النخاعي عبوراً ضعيفاً، لكن سُجِّلت له استجابات سريرية في علاج أخماج الجهاز العصبي المركزي الفطرية. يُعدّ الكاسبوفنجين جيد التحمل عادة، لكنه قد يحدث صداعاً، وحمى وارتفاعاً في خمائر الكبد ونقص بوتاسيوم الدم، لذا يجب إعطاء جرعة منخفضة عند مرضى الاضطراب الكبدي. وقد يتعرض المرضى لردود فعل يسببها الهيستامين عند ضخ الدواء بسرعة كبيرة.

ب- ميكافانجين Micafungin: تأثيره مشابه لـلكاسبوفنجين، وهو مرخص لعلاج أخماج المبيضات الغازية (التهاب المريء، والتهاب الصفاق، ومبيضات الدم). والوقاية من أخماج المبيضات والرشاشيات عند مرضى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. وإن ارتباطه بالبروتين كبير، وبخلاف الكاسبوفنجين والأندولافنجين anidulafungin؛ فهو لا يتطلب جرعة تحميل. وقد وُجِد أنه يحرض على حدوث أورام كبدية في الفئران بعد العلاج لمدة ٣ أشهر وأكثر، لذا يُوصى بمراقبة دقيقة للمرضى لتلافي إصابة الكبد.

ج - الأندولافنجين Anidulafungin : هو إيكينوكاندين نصف تركيبي مشتق من فطر رشاشيات المعشعشة Nidulans Aspergillus، (عمره النصفي ٢٧ ساعة) ولا يُستقلَب في الكبد، ولكنه يخضع لتحلل كيميائي بطيء يحوله لمستقلبات غير فعالة. ليس لديه تداخلات دوائية مهمة، مع عدم ضرورة لتعديل جرعته المطلوبة في القصور الكلوي أو الكبدي. جرت الموافقة عليه لعلاج داء المبيضات الغازي في المرضى البالغين غير المصابين بقلة العدلات.

الأدوية التي تمنع الانقسام الخلوي:

الغريزوفولفين Griseofulvin: يمنع نمو الفطريات بوساطة ربط البروتينات الأنبوبية الدقيقة وتثبيط الانقسام. وتعتمد فعاليته العلاجية على قدرته على الارتباط بالكيراتين الذي يتم يُكوَّن في قاعدة الظفر والأجربة الشعرية والجلد. لا يقتل الغريزوفولفين الفطور التي نمت فعلاً؛ إذ إنه يمنع فقط إصابة الكيراتين الجديد. يعالج الشعر وأخماج الجلد، وسطياً لمدة ٤-٦ أسابيع، وقد تحتاج أظفار القدم إلى سنة أو أكثر. ويجب استمرار العلاج لبضعة أسابيع بعد اختفاء كل من الأعراض السريرية والفحوص المجهرية. ويعزز امتصاص الغريزوفولفين بوجبة الطعام الدسمة، ويُستقلَب في الكبد. (عمره النصفي ١٥سا). إن الغريزوفولفين فعال ضد جميع الإصابات الجلدية بالسعفة، ولكنه غير فعال ضد النخالية المبرقشة، وداء المبيضات السطحي، وجميع أنواع الفطريات الجهازية. وتشمل آثاره الضارة اضطراب الجهاز الهضمي، وطفحاً جلدياً وحساسية ضوئية، وصداعاً واضطرابات الجهاز العصبي المركزي.

الأدوية التي تمنع تركيب الحمض النووي:

الفلوسيتوزين Flucytosine: يتم تحول الـ٥ فلوروسيتوزين في الخلية الفطرية إلى٥- فلورويوراسيل 5-fluorouracil، الذي يمنع تركيب الحمض النووي. ويتم امتصاصه جيداً من الأمعاء، ويتغلغل بفعالية في الأنسجة، ويُطرَح كلياً في البول (عمره النصفي ٤سا)، يجب تخفيض الجرعة عند مرضى الاضطرابات الكلوية، ويجب مراقبة تركيزه في البلازما. وتقاوم المبيضات البيض الفلوسيتوزين سريعاً، لذا يجب ألا تُستخَدم وحدها؛ قد يُشارك مع الأمفوتريسين، لكن هذه المشاركة تزيد من خطر الآثار الضارة (كقلة الكريات البيض، وقلة الصفيحات، والتهاب الأمعاء والقولون)، ويجري عادة حصر استخدامه للأخماج الخطرة، كالتهاب السحايا بالمُسْتَخْفِيَة المورِمَة Cryptococcus neoformans.

عبير الكفري