الفصل السادس ـ أدوية الالتهاب وأدوية المفاصل

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

الفصل السادس ـ أدوية الالتهاب وأدوية المفاصل

فصل سادس ادويه التهاب وادويه مفاصل

-

أدوية الالتهاب وأدوية المفاصل

الأسبرين (حمض الأستيل سالسيليك)	الالتهاب
الكولشيسين	الأدوية المستعملة في مواجهة الوسائط الالتهابية
الأدوية المعدلة للمناعة	الستيروئيدات السكرية
تدبير الأمراض المفصلية	مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية (NSAIDS)
	الباراسيتامول (أسيتامينافين)

يعد الالتهاب جزءاً رئيساً من الأمراض التي تضطرب فيها الاستجابة المناعية؛ مما يتطلب تثبيط هذه الاستجابة أو تعديلها، وفي الصفحات التالية الأدوية التي تمكن من تحقيق ذلك:

تتشكل المناعة من عناصر متعددة جينية، جزيئية، خلوية، تعمل بطريقة معقدة على حماية الجسم من الميكروبات الدقيقة التي تهاجمه، ومن الخلايا الغريبة عنه، كما تساهم في إصلاح الأنسجة المصابة. ويشمل الالتهاب عمليات اكتشاف العامل المهاجم، واستدعاء الخلايا المناعية، والقضاء على العنصر الغريب، وإصلاح الأنسجة المصابة. ويكون الالتهاب مناسباً إذا كان استجابة لأذية فيزيائية أو عدوى أو خلايا مسرطنة، ولكن الاستجابة المناعية قد تقود إلى إصابة مرضية إذا طالت مدتها، أو كان التفعيل شديداً. وهذا ما يحدث عادة في الأمراض التحسسية (حمى العلف، الربو)، أو المناعية الذاتية (الداء الروماتوئيدي، الذئبة الحمامية الجهازية)، أو رفض الطعوم.

تعمل مضادات الالتهاب على تعديل الاستجابة المناعية الخلقية، وكثيراً ما تنجح في تخفيف حدة هذه الاستجابة. وتعمل الأدوية المعدلة للمناعة على التأثير على الاستجابة المناعية المكتسبة (التلاؤمية)، وبذلك تنجح في السيطرة على كثير من الأمراض المناعية الذاتية، وعلى رفض الطعوم عبر آليات عمل معقدة ومتعددة ما يزال بعضها مجهولاً.

لقد تطورت المعرفة بالجهاز المناعي والآلية الإمراضية لكثير من الأمراض المناعية الذاتية في العقود الأخيرة بسبب البحوث العلمية العديدة في هذا المجال، لكن العامل الذي يجعل الالتهاب مستمراً ما يزال غير معروف، على الرغم من كشف الكثير من الوسائط التي تؤدي دوراً رئيسياً في أمراض معينة.

وقد ساعد تطوير تقنية الأضداد وحيدة النسيلة على إنتاج الكثير من الأدوية البيولوجية الموجهة إلى عناصر محددة من عناصر الاستجابة المناعية، مغيرة بذلك آفاق معالجة الكثير من الأمراض الروماتيزمية.

الالتهاب:

يبدأ الالتهاب الحاد عندما تلتقط كريات الدم البيضاء المقيمة في الأنسجة (البلاعم الكبيرة والخلايا البدينة) إشارة وجود جسم غريب (بكتريا، بلورات حمض بول)، تفعّل هذه الإشارة شلالاً من الإشارات داخل الخلية تقود إلى تفعيل هذه الخلية وإطلاق ستيوكينات، مثل العامل المنخر للأورام (TNFa)، الانترلوكين (IL-1) I وإنترلوكين ٦ (IL-6)، ووسائط أخرى كالهيستامين والبروستاغلاندين.

يعمل TNFa مع (IL-1) و (IL-6) على تحريض الخلايا الأندوثليالية (البطانية) في مكان الأذية للتعبير عن جزيئات الالتصاق على سطوحها، وهذه الجزيئات قادرة على جذب الكريات البيض الجوالة وخاصة العدلات، ثم الارتباط بها، ومغادرة الدورة الدموية باتجاه المنطقة المصابة. كما أن لهذه السيتوكينات تأثيرات جهازية، كارتفاع الحرارة والبروتين الارتكاسي C (CRP). وتبلعم العدلات والبلاعم الكبيرة العامل الممرض وتخربه.

تحرر العدلات والبلاعم الكبيرة في أثناء مهاجمتها للعنصر الغريب؛ إنزيمات هاضمة، مثل الكولاجيناز والمتيالوبروتياز، وقد تسبب أذية في الأنسجة السليمة المجاورة؛ ولذلك يجب إيقاف العملية الالتهابية من فور القضاء على العامل الممرض. ويتم ذلك اعتماداً على قصر حياة الكريات البيض بعد تركها للدوران، وتحرر وسائط مضادة للالتهاب.

ويتوفر حالياً عدّة أدوية تعمل على مراحل مختلفة من العملية الالتهابية، فهنالك أضداد للـ TNF والـ IL-١ وIL-٦، وبتدخل الكولشيسين في تجمع الكريات البيض في أماكن الالتهاب؛ ولذلك يستعمل في النقرس.

تستطيع بعض الكريات البيض، مثل البلاعم الكبيرة والخلايا البدينة، والخلايا الأندوثليالية (البطانية) تركيب الإيكوساندوئيدات Eicosanoid، والعامل المفعل للصفيحات (PAF) المحرضة للالتهاب (الشكل١).

الشكل (١) تركيب الإيكوسانوئيد العامل المفعل للصفيحات والأدوية المؤثرة على هذا الطريق.

تنشأ هذه المحرضات المؤلفة من حموض دسمة غير مشبعة تحتوي على ٢٠ جزيئة فحم بتأثير إنزيم الفوسفوليباز A2 وإنزيمات السيكلواكسجيناز COX والليبواكسجيناز (التحريض بـ IL-1) على الفوسفولبيدات الموجودة في الغشاء الخلوي. وتتحول هذه الفوسفولبيدات إلى بروستاغلاندينات، وثرومبوكسان A ولوكوتريين. ولهذه الوسائط أدوار مختلفة محرضة للالتهاب؛ إذ تحرض اللوكوتريين تفعيل الكريات البيض وتجمعها في أماكن الالتهاب، على حين تسبب البروستاغلاندينات توسع الأوعية الدقيقة وإطلاق إشارات الألم من الأنسجة الملتهبة، أما العامل المفعل للصفيحات والثرومبوكسان A فتتداخل في شلال التخثر وانحلال الخثرة. تثبط مضادات الالتهاب اللاستروئيدية COX؛ وبالتالي تثبط إنتاج البروستاغلاندين والثرومبوكسان A، على حين تحرض الستيروئيدات السكرية تركيب الليبوكروتين I، وهو عديد ببتيد قادر على تثبيط الفوسفوليباز A2؛ مما يفسر دوره في معاكسة الالتهاب. أما أضداد مستقبل اللوكوتريين (المونتولوكاستMontelukast والزافيرلوكاست Zafirlukast) فتسبب توسع القصبات، وهذا سبب استعمالها في الربو.

يتداخل إنزيم الفوسفوليباز A2 وإنزيم السيكلوأوكسيجيناز والليبوأكسجيناز في تركيب البروستاغلاندين والثرومبوكسان واللوكوترين والعامل المفعل للصفيحات. وكل هذه المواد مشتقة من الفوسفولبيد الموجودة في جدار الخلية. تحرض الستيروئيدات ليبوكورتين I، وهذا بدوره يثبط الفوسفوليباز A2، على حين تثبط مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية السيكلوأكسجيناز I وII؛ مما يمنع تكون البروستاغلاين والثرومبوكسان.

الاستجابة المناعية التلاؤمية (المكتسبة):

مع أن الاستجابة المناعية تتداخل في عملية الالتهاب فإن دورها يصبح أكثر فعالية في المراحل المتأخرة. وتتميز هذه المناعة بأنها:

١- نوعية: إذ تتعرف كل خلية بائية وتائية تسلسلاً ببتيدياً محدداً.

٢- ذات ذاكرة: عندما تتعرف عاملاً ممرضاً مرة تبقى بعض الخلايا النوعية لهذا العامل كامنة في العقد اللمفاوية لسنوات، وتبقى قادرة على تكوين استجابة سريعة في دخوله الثاني، وغالباً ما تنجح هذه الاستجابة في القضاء عليه قبل ظهور الأعراض السريرية.

تبدأ الاستجابة المناعية عندما تتعرف خلية تائية مساعدة مستضداً ببتيدياً مقدماً لها على سطح خلية مقدمة للمستضد فتتفعل كما في الشكل (٢). وتصبح هذه الخلايا قادرة على تفعيل خلايا تائية وبائية أخرى؛ مما يقود إلى تكاثر الخلايا، وتحرير السيتوكينات، وإنتاج الأضداد من الخلايا البلازمية. وتحدث الأمراض المناعية المزمنة باستمرارية هذه الأحداث من دون توقف.

الشكل (٢): الاستجابة المناعية المكتسبة تفعل الإنترلوكينات، والعامل المنخر للأورام، ومعقد التوافق النسيجي، و BLys، والعامل المحرض للبائيات عبر التداخل مع الخلية المقدمة للمستضد؛ فتحرر السيتوكينات وتفعل التائيات والبائيات القاتلة. ترتبط البائيات بمستضدات نوعية وتنضج إلى خلايا بلازمية.

تعمل كثير من الأدوية المعدلة للمناعة - مثل مثبطات الكالسينورين Calcineurin- على إيقاف هذه الدارة الذاتية بتثبيط تكاثر اللمفاويات، على حين تستهدف المعالجات الأحدث جزءاً محدداً من الجهاز المناعي، فمثلاً يرتبط الريتكسيماب Rituimab بجزيئة CD2O على سطح الخلية البائية (وليس خلية الذاكرة)؛ مما يفسر استعماله في معالجة الأمراض التي يكثر فيها تكوين الأضداد، كالداء الروماتوئيدي، والذئبة الحمامية الجهازية. ويستعمل الأباتاسبت Abatacept الذي يمنع الإشارة التائية اللازمة لتفعيل الخلية التائية والتي تأتي من الجزيئات المساعدة في الداء الروماتوئيدي بسبب أهمية هذه الآلية في إمراضية الداء.

الأدوية المستعملة في مواجهة الوسائط الالتهابية:

أولاً- الستيروئيدات السكرية:

هي أكثر الأدوية استعمالاً مضادات التهاب؛ وذلك لفعاليتها والخبرة الطويلة باستعمالها. ولهذه الأدوية أيضاً تأثير على استقلاب السكريات والبروتينات والدسم؛ مما يفسر تأثيراتها غير المرغوبة.

تستعمل الستيروئيدات في كثير من الآفات الالتهابية الحادة والمزمنة، مثل الربو والتحسس، ورفض الطعوم، والداء الروماتوئيدي، والتهاب الأوعية. ونظراً لسرعة تأثيرها (بدء التأثير أقل من ٢٤ ساعة) وفعاليتها فقد أصبحت العلاج المفضل في الإصابات الالتهابية الشديدة، أما في الإصابات المزمنة فيفضل تخفيف جرعتها أو إيقافها بمساعدة معدلات المناعة الأخرى لتجنب تأثيراتها غير المرغوبة، كتخلخل العظام.

آلية عمل الستيروئيدات:

تمر الستيروئيدات السكرية Glucosteroid (GC) عبر جدار الخلية لكونها محبة للدسم، وترتبط بمستقبلها الموجود في السيتوبلازما الشكل (٣). وإن التبدلات الشكلية لهذا المستقبل تؤثر في قدرته على الارتباط، وتفسر اختلاف الحساسية للستيروئيدات بين شخص وآخر.

الشكل (٣): آلية عمل الستيروئيدات مضادات للالتهاب. للستيروئيدات تأثيرات متعددة على الاستقلاب الخلوي. تزيد نسخ عدد من الجينات المرمزة للبروتينات المضادة للالتهاب، وتنقص نسخ الجينات المحرضة للالتهاب.

عندما يتم الارتباط بين الستيروئيد ومستقبله يتكون معقد يهاجر إلى النواة حيث يعمل على تغيير النسخ الجيني عبر إحدى آليتين على الأقل:

١- إما أن يرتبط هذا المعقد بعنصر استجابة الستيروئيد (glucocorticoid response element) داخل محرض الجين الهدف (gene promoter) مؤدياً إلى زيادة نسخ عدد من الجينات المضادة للالتهاب، مثل I-KB الذي يثبط تفعيل العامل النووي Nuclear factor NF)-KB) والسيتوكينات TGFB،IL-13،IL-10،IL-4، وكلها ذات فعالية مثبطة للمناعة ومضادة للالتهاب.

٢- وإما أن يتداخل المعقد المكون من الستيروئيد السكري ومستقبله في ارتباط ونسخ البروتين المفعل لعوامل النسخ AP)-1) و NF-KB؛ مما يقود إلى نقص نسخ كثير من الوسائط الالتهابية، مثل IL- 2 وTNFa و IL-IB التي تحرض تكاثر التائيات والكيموكينات وجزيئات الالتصاق والميتالوبروتيناز و COX-2 وسينثاتاز أكسيد النيتريك.

٣- تزيد الستيروئيدات السكرية تركيب الليبوكورتين I الذي يثبط الفوسفوليباز A2، وبالتالي يثبط تركيب البروستاغلاندين والثرومبوكسان A2 وPAF (الشكل ١).

أما على المستوى الخلوي فإن الستيروئيدات تنقص عدد اللمفاويات واليوزينيات والوحيدات الجوالة، ويتم ذلك خلال ٤-٦ ساعات من أخذ الدواء، وذلك بتحريض الموت الخلوي المبرمج، وتثبيط تكاثر الخلايا الهدف. ويرافق الاستعمال المزمن للستيروئيدات زيادة العدلات، وذلك بتحريض إطلاقها من نقي العظم، وإنقاص التصاقها بجدار الأوعية.

إن اختيار نوع الستيروئيدات المستعمل يعتمد على شدة الالتهاب ومكانه، فمثلاً تعطى فقط الأشكال الفموية والحقن بوجود إصابة جهازية، على حين تستعمل المستحضرات المستنشقة في الربو، ويمكن استعمالها موضعياً في الإصابات الجلدية والعينية والشرجية.

ثانياً- مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية (NSAIDS):

مجموعة من الأدوية شائعة الاستعمال بسبب مفعولها المسكن. ويعتمد عملها على قدرتها على تثبيط إنزيم السيكلوأكسجيناز COX مما ينقص تركيب البروستاغلاندين. وهي الآلية نفسها التي يعمل بها كل من الباراسيتامول والأسبرين.

وقد أثارت هذه الأدوية مؤخراً بعض القلق بسبب تأثير أشكالها التقليدية، وكذلك مثبطات COX-٢ الانتقائية على الجهاز القلبي الوعائي؛ إذ تبين بتحليل دراسة VIGOR أن الروفيكوكسيب Rofecoxib يزيد خطر حدوث احتشاء القلب (تم سحب الروفيكوكسيب من الأسواق). وبناءً على ذلك - وعلى الرغم من فعالية هذه الأدوية في علاج النقرس الحاد والإصابة المفصلية الالتهابية، والتهاب الفقار المقسط، وعسرة الطمث- يجب أن يخضع استعمالها المزمن لتقييم الفوائد والمخاطر، ومناقشتها مع المريض.

آلية التأثير:

تثبط مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية إنزيم السيكلوأكسجيناز COX التي تتواسط تركيب البروستاغلاندين والثرمبوكسان من حمض الأرشيدوني (الشكل١). ولإنزيم COX نظيران:

-COX1: الموجود في كل الخلايا ودائماً.

-COX2: الذي يتحرض عندما تتفعل الخلايا الالتهابية (صانعات الليف، الخلايا البطانية، البلاعم الكبيرة) بالسيتوكينات، متل IL-IB و TNF-a، كما يزيد التعبير عنها في الخلايا السرطانية، وهي دائماً موجودة في الكلية والدماغ.

ويتم تركيب البروستاغلاندين من النظيرين بوجود التهاب. ونظراً لأن تركيب البروستاغلاندين بفعل COX-1 ضروري لاستتباب الأنسجة، فإن التأثيرات غير المرغوبة (الضارة) لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية ناجمة عن نقص إنتاج البروستاغلاندين المفيد في مخاطية المعدة (PGE2،PGI2)، وفي لب الكلية على سبيل المثال. وقد قادت هذه المعرفة إلى تطوير مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية بحسب نوعية تأثيرها على COX كما يلي:

• المركبات الانتقائية مثبطات COX-2: تثبط هذه المركبات COX-2 5 أضعاف تثبيطها لـ COX1 على الأقل وتشمل هذه المجموعة: (سيليكوكسيب Celecoxib، إيتروكوكسيب، لوميراكوكسيب، ميلوكسيكام، ايتودولاك).

• المركبات غير الانتقائية: وتشمل كل مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الأخرى. وهذه المركبات تثبط COX-1 وCOX-2 معاً.

الحركيات الدوائية:

تمتص مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية بوجه تام تقريباً في القناة الهضمية، ولا تطرح عادة بالمرور الأول، وهي شديدة الارتباط بالبروتين، وتوزعها محدود. وتقسم هذه الأدوية وفق نصف حياتها في البلازما إلى سريعة التأثير (١-٥ ساعات)، أو مديدة التأثير (١٠-٦٠ سا).

ولا يرتبط نصف حياتها في البلازما ارتباطاً وثيقاً بالتأثير السريري للدواء؛ وذلك لأن تركيزها في الأنسجة الهدف بعد الوصول إلى مرحلة الثبات أقل بكثير من تركيزها في البلازما. إنّ معظم مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية حموض عضوية ضعيفة، وتفضل الأنسجة المفصلية الملتهبة.

الاستعمالات:

١- تسكين الألم: لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية مفعول مسكن، وهي فعالة في الحالات الالتهابية؛ وذلك بتثبيطها لإنزيم السيكلوأكسجيناز في الدماغ وفي مكان الالتهاب. ولمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الانتقائية واللانتقائية مفعول مسكن متساو تقريباً.

٢- التأثير المضاد للالتهاب: تعمل معظم مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية على تثبيط الالتهاب، وذلك بتثبيطها إنزيم السيكلوأكسجيناز في المحيط، وعلى الرغم من فائدتها في تخفيف الأعراض إلا أنها لا تغير من سير الأمراض الالتهابية المزمنة.

٣- التأثير الخافض للحرارة: تخفض مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية والباراسيتامول تركيب البروستاغلاندين المحرض بالسيتوكينات في الوطاء، وبذلك تخفض الحرارة.

٤- التأثير المضاد للصفيحات: يؤستل Acetylate الأسبرين بشكل غير عكوس جزيء السيرين في إنزيم COX-1، وفي الصفيحات ينجم عن ذلك تثبيط الثرومبوكسان A (الذي يحرض التصاق الصفيحات والتخثر وتقبض الأوعية)، ويستمر هذا التأثير حتى نهاية عمر الصفيحات (٧ أيام). وهذا هو مبدأ استعمال الأسبرين للوقاية ولعلاج الخثارات الشريانية العصيدية، والإصابات المؤهبة للخثار كمتلازمة أضداد الفوسفولبيد.

أما بقية مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية فيكون ارتباطها بالسيكلوأكسجيناز عكوساً، مما يقود إلى تأثير متباين على الصفيحات. وقد يمنع الإيبوبروفين الأسبرين من الوصول إلى المنطقة الفعالة من الصفيحات وبالتالي يتدخل في تأثيره القلبي الوعائي إذا استعمل استعمالاً منتظماً (ولا يحدث هذا بالاستعمال المتقطع للإيبوبروفين، ولا عند أخذ الأسبرين قبل ساعتين من أخذ الإيبوبروفين)، ولا يبدو أن مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الأخرى قادرة على إحداث هذا التأثير.

٥- سرطان القولون والمستقيم: إن الاستعمال المديد لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية ينقص من حدوث سرطان القولون بنحو ٥٠٪، ويبدو أن هذا التأثير ناجم عن تثبيط COX-2 التي يزيد تعبيرها في أورام القولون.

التأثيرات الضارة (غير المرغوبة):

١- الجهاز الهضمي:

يعد عسر الهضم أحد أشيع التأثيرات الجانبية لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، وأن الميل لحدوث القرحات الهضمية قد يقود إلى فقدان الدم الخفي أو الصريح. يحدث النزف الهضمي الشديد بنسبة ٤ أضعاف حدوثه في الحالات الشاهدة، ويقود إلى ٧٠٠- ٢٠٠٠ حالة وفاة في المملكة المتحدة/ سنة. كما أن القرحات والتضيقات في الأمعاء الدقيقة قد تسبب فقر الدم أو الإسهال أو سوء الامتصاص المشابهة لما يحدث في داء كرون. ويحدث النزف الهضمي عادة باستعمال الجرعات العالية من مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، وفي الاستعمال المديد، وفي من تجاوز الـ٦٥ عاماً، ومن لديه قصة قرحة سابقة، وفي حال استعمال هذه الأدوية مع الستيروئيدات، أو استعمل كثر من مضاد التهاب لاستيروئيدي في الوقت ذاته، وكذلك بوجود التدخين أو الكحول، أو العدوى بالهيليكوباكتر.

تحدث التأثيرات الهضمية غير المرغوبة بسبب تثبيط إنتاج البروستاغلاندين للواقية المخاطية المعدية، مثل PGI 2 ، PGE 2المتواسطة بالسيكلوأكسجيناز. تثبط هذه البروستاغلاندينات إفراز الحمض في المعدة، وتحرض إنتاج المخاط، وتزيد تروية المخاطية. وقد قارنت عدة دراسات مضبوطة ومعشاة التأثيرات الجانبية الهضمية لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الانتقائية واللاانتقائية. وقد توصلت دراسات مثل (VIGOR وCLASS وTARGET) إلى أن التأثيرات الجانبية الهضمية أقل بـ ٥٠٪ باستعمال مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الانتقائية مقارنة بالأشكال غير الانتقائية. إن التأثيرات الهضمية غير المرغوبة يمكن تخفيفها بإضافة حاصرات مضخة البروتون (الأوميبرازول)، أو حاصرات مستقبل H2 (رانيتيدين)، أو مضاهيات البروستاغلاندين (ميزوبروستول). وأكثر هذه الأدوية فعالية هي مثبطات مضخة البروتون؛ ولذلك يجب مشاركتها مع مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية بوجود أي من عوامل الخطر المذكورة سابقاً. والحقيقة أن الهيئة العامة للصحة والفعالية السريرية البريطانية (NICE) توصي بأن كل مريض تجاوز عمره الـ ٤٥ عاماً يجب أن يستعمل مثبطات مضخة البروترون عندما يستعمل مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الانتقائية أو اللانتقائية.

٢- الجهاز القلبي الوعائي:

لقد أشارت دراسات VIGOR والـ APPROVE إلى ازدياد الحوادث الخثارية القلبية الوعائية في المرضى المعالجين بالروفيكوكسيب. واقترح أن تثبيط COX-2 انتقائياً يقود إلى عدم توازن بين إنتاج البروستاسيكلين والثرومبوكسان، على حين لا يحدث هذا الاضطراب باستعمال الأشكال التقليدية التي تثبط COX-1 وCOX-2 معاً.

إلا إنّ دراسات مستقبلية لاحقة اقترحت أن استعمال مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية انتقائية كانت أم تقليدية تزيد بشكل قليلاً الخطر القلبي الوعائي، ويرتبط هذا الخطر بالجرعة المستعملة. كما استنتجت دراسة حديثة على أكثر من مليون مريض قارنت فيهم حدوث الموت القلبي، واحتشاء القلب غير القاتل، والاحتشاء الدماغي القاتل أن عدّة أنواع من مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية - مثل الديكلوفيناك والروفيكوكسيب - هي أكثر الأدوية إحداثاً للحوادث القلبية الوعائية، على حين كان النابروكسين، وعلى الأغلب السيليوكسيب بجرعات أقل من ٢٠٠ ملغ/يوم الأقل إحداثاً للحوادث القلبية الوعائية. وقد نصحت NICE أن مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية يجب ألا تستعمل للمرضى المعرضين لخثار، أو للمصابين بإصابات قلبية أو دماغية وعائية. أما بقية المرضى فيناقش استعمالها كل مريض على حدة. وفي كل الأحوال يجب أن تستعمل لأقصر مدة ممكنة، وأن يخضع استعمالها لمراقبة حثيثة.

٣- الجهاز البولي:

تنقص مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الرشح الكبي في المصابين بقصور القلب الاحتقاني، والأمراض الكلوية المزمنة، وتشمع الكبد مع حبن. ويعتمد الرشح الكبي في الحالات المذكورة على توسع الأوعية المعتمد على البروستاغلاندين. كما أن هذه الأدوية قد تحرض احتباس الصوديوم والماء مسببة الوذمات، وارتفاع الضغط. أما النخر الحليمي والتهاب الكلية الخلالي فهما مضاعفتان نادرتان، وتحدثان غالباً بالاستعمال المزمن والمبالغ به لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية.

٤- الربو:

يظهر عدم تحمل المصابين بالربو مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تحول استقلاب حمض الأرشيدوني إلى الطريق الاستقلابي عبر إنزيم الليبوأكسجيناز. ومع أن هذا التأثير ليس متواسطاً بالمناعة فإنه يشابه فرط التحسس، ويرافقه التهاب أنف، وشرى، وتقبض قصبات، واحمرار وجه، وهبوط الضغط، والصدمة.

تأثيرات أخرى:

تسبب مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية صداعاً، وتخليطاً ذهنياً، وحساسية ضيائية، وحمامى عديدة الأشكال، ونخراً جلدياً انسمامياً. كما قد تسبب تراجع وظائف الكبد، ونقص عناصر الدم، وانحلال الدم، وتثبيط الإباضة.

التداخلات الدوائية الأساسية:

إن تداخلات مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية بالأدوية الأخرى عديدة، ومنها:

- مثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين (ACE)، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II: يحمل هذا التداخل خطر القصور الكلوي، وزيادة البوتاسيوم.

- المضادات الحيوية الكينولونية: قد يسبب الاستعمال المتزامن اختلاجات.

- مضادات التخثر (الوارفارين)، ومضادات التصاق الصفيحات (ديبيريدامول، كلوبيدوغريل): يزيد استعمال هذه الأدوية مع مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية خطر النزوف الهضمية.

- أدوية الضغط: إن قدرة مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية على تثبيط اصطناع البروستاغلاندين الكلوي يقود إلى حبس الصوديوم، وبالتالي ينقص مفعول أدوية الضغط.

- السيكلوسبورين والتاكروليموس: يزيدان مفعولها السام للكلية.

- سامات الخلايا: ينقص الطرح الأنبوبي الكلوي للميثوترويكسات بالتنافس مع مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية؛ مما يقود إلى الانسمام بالميثوتريكسات (لا يحدث هذا عادة باستعمال الجرعات الصغيرة مرة/ أسبوع).

- المدرات: تسبب مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية احتباس الصوديوم، وبالتالي تنقص مفعول المدرات التي لا تطرح البوتاسيوم.

- الليثيوم: تؤخر مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية طرح الليثيوم الكلوي؛ ولذلك قد تقود إلى الانسمام بهذا الدواء.

ثالثاً- الباراسيتامول (أسيتامينافين):

آلية التأثير والاستعمالات:

إن الباراسيتامول مسكن خفيف- متوسط ، وخافض للحرارة. وهو لا يؤثر في وظيفة الصفيحات، ولا يخرب مخاطية المعدة. يعادل مفعوله المسكن المفعول المسكن للأسبرين، ولكن تأثيره المضاد للالتهاب ضعيف بالجرعات العلاجية، ونظراً لتثبيطه المتباين على الإنزيمات المسؤولة عن تركيب البروستاغلاندين لا يقبل بعض الأطباء تصنيفه مع مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية.

الحركيات الدوائية:

يُمتص الباراسيتامول (2h 1/2t) جيداً من الجهاز الهضمي، ويتحول في الكبد إلى شكل غير فعال، مع تشكل مستقلبات صغيرة، منها مستقلب ناتج من الأكسدة هو N-acetyl-p-Benzoquinone imine (NAPQI) الفعال كيميائياً والقادر على أكسدة مجموعة الثيول (SH) في إنزيمات مهمة؛ مما يقود إلى موت الخلية. وهو المسؤول عن النخر الكبدي بالانسمام بالباراسيتامول.

الجرعة الدوائية: الجرعة الفموية هي٠.٥ غ كل ٤-٦ ساعات بحيث لا تتجاوز الجرعة اليومية ٤غ.

التأثيرات الضارة (غير المرغوبة):

تحمل الباراسيتامول جيد عادة، وقد يحدث تحسس دوائي وطفح جلدي. وإن استعمال المقادير العلاجية العظمى مدة طويلة قد يؤدي إلى إصابة كلوية مزمنة.

الانسمام الحاد بالباراسيتامول:

إن استعمال جرعة ١٥٠ ملغ/كغ (١٠-٢٠ مضغوطة) في جرعة واحدة، قد يقود إلى أذية نسيجية كبدية شديدة، وإلى نخز أنبوبي حاد. ويحدث هذا عادة بوجود أحد عوامل الخطر التالية:

- المرضى الذين يستعملون الكحول والأدوية المحرضة للإنزيمات الكبدية.

- المصابين بسوء التغذية.

تظهر علامات الأذية الكبدية (اليرقان، الألم البطني، المضض الكبدي) وارتفاع الإنزيمات خلال ٢٤-٤٨ ساعة من أخذ الجرعة السامة. وقد يحدث قصور الكبد خلال ٢-٧ أيام، وأفضل طريقة للمتابعة هي بإجراء زمن البروترومبين.

يفيد تركيز الباراسيتامول في البلازما في توقع الخطر؛ فإن كان بين ٢٠٠ ملغ/ ل (١.٣٢ ميلي مول/ل) بعد ٤ ساعات من أخذ الدواء و ٥٠ ملغ/ ل (٠.٣٣ ميلي مول/ل) بعد ١٢ ساعة فإن الإصابة الكبدية الشديدة متوقعة.

يعامل المصاب بالانسمام الحاد بالباراسيتامول كما في التوصيات الواردة بالانسمامات الأخرى، فيعطى الفحم الفعال بالفم إذا تمت مشاهدة المريض خلال الساعات الأربع الأولى لأخذ الدواء. ويستعمل في حال كان الاستهلاك أكثر من ١٥٠ ملغ/ كغ، أو كانت الكمية المستعملة ١٢غ خلال الساعة الماضية.

تقوم المعالجة النوعية على إعادة تزويد مخازن الكبد بالغلوتاتيون الذي يرتبط بالـ NAPQI ويمنع تأثيراته المؤذية، لكن لا يمكن إعطاء الغلوتاتيون مباشرة بسبب سوء اختراقه للخلايا، ولكن يمكن استعمال N-acetylcysteine (NAC) والميثيونين، وهي طلائع لتركيب الغلوتاثيون. يعطى الأستيل سيستين (NAC) وريدياً، وهذه ميزة إذا كان المريض مصاباً بالإقياء. الجرعة المعتادة هي ١٥٠ ملغ/كغ في ٥٠٠ مل من ديكستروز ٥٪ خلال ٤ ساعات، ثم ١٠٠ ملغ/ كغ في ١٠٠٠مل ديكستروز ٥٪ خلال الست عشرة ساعة التالية. ومع أن هذه الطريقة تعطي أفضل النتائج إذا استعملت خلال الساعات الثماني الأولى من الانسمام تشير الدلائل إلى فائدة الاستمرار بالاستعمال حتى ٧٢ ساعة.

رابعاً- الأسبرين (حمض الأستيل سالسيليك):

في القرن الثامن عشر كتب «أدمون ستون» عن فائدة خلاصة لحاء شجرة الصفصاف في تخفيف الألم وخفض الحرارة. وقد عرف لاحقاً أن المادة الفعّالة هي السالسين SALICIN التي تُستقلب إلى حمض الصفصاف (السالسيليك). وفي عام ١٨٩٧ قام الكيميائي فيليكس هوفمان بإنتاج حمض السالسيليك، وكانت هذه هي بداية إنتاج الأسبرين.

آلية التأثير:

يشابه الأسبرين مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية من ناحية تأثيره المضاد للالتهاب، والمسكن للألم والخافض للحرارة، إضافة إلى ما يلي:

- يؤستل الأسبرين خميرة السيكلو أكسجيناز (I) بشكل غير عكوس في الصفيحات فيمنع تركيب الثرومبوكسان A2. ويعتمد إعادة إنتاج الإنزيم دخول صفيحات جديدة إلى الدورة الدموية (تقدر حياة الصفيحات بسبعة أيام)، ومن هنا كان تأثير الأسبرين المضاد للصفيحات واضحاً باستعمال مقادير قليلة منه.

- تحريض التنفس من صفات الانسمام بالأسبرين ويحدث إما بطريقة مباشرة بتنبيه مركز التنفس، وإما بطريقة غير مباشرة بزيادة إنتاج ثاني أكسيد الكربون.

- ينقص الأسبرين بالمقادير الكبيرة إعادة امتصاص حمض البول من الأنابيب الكلوية، وبالتالي يزداد طرح حمض البول، على حين تنقص الجرعات الصغيرة إفرازه، وبالتالي ينقص إطراح حمض البول؛ مما يستدعي تجنبه في المصابين بالنقرس.

الاستعمال:

إن الاستعمال الرئيسي للأسبرين هو منع الخثرات الشريانية في سياق التصلب العصيدي، كما يستعمل بجرعات كبيرة مضاداً للالتهاب في داء كاوازاكي Kawasaki مع الغلوبولينات المناعية الوريدية. أما الاستعمالات الأخرى (مسكناً وخافضاً للحرارة) فقد تراجعت لمصلحة أدوية أخرى أكثر تأثيراً وأقل ضرراً.

الحركيات الدوائية:

يمتص الأسبرين (١٥دقيقة 15m،1/2t) جيداً من المعدة والقسم العلوي من الجهاز الهضمي. وتزال مجموعة الأستيل منه بفعل الهدرلة Hydrolysis، على حين ترتبط شاردة الساليسلات المتبقية بالغليسين متحولة إلى شكل غير فعّال.

الجرعة:

يستعمل الأسبرين بجرعة تراوح بين ٧٥ و١٥٠ ملغ /يوم لمنع الخثار الوعائي، وبجرعة فورية ٣٠٠ ملغ عند حدوث احتشاء القلب، وبين ٣٠٠ و ٩٠٠ ملغ كل ٤-٦ ساعات للتسكين.

التأثيرات الضارة (غير المرغوبة):

تشابه التأثيرات الجانبية الهضمية للأسبرين التأثيرات الملاحظة باستعمال مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، وفيما يلي التأثيرات الجانبية الخاصة بالأسبرين:

١- يسبب استعمال جرعة كبيرة من الأسبرين طنيناً، ونقص سمع، مع صداع ودوخة وتخليط ذهني.

٢- الأسبرين سبب معروف لظهور تحسس وتحسس كاذب، يتظاهران بسيلان أنف شديد، شرى، وذمة عرقية عصبية، ربو أو صدمة. وتعد الإصابة السابقة بالربو أو الشرى أو البوليبات الأنفية عوامل خطورة للتحسس بالأسبرين.

٣- يجب ألا يستعمل الأسبرين في الأطفال الذين هم أقل من ١٥ سنة في فترة إصاباتهم أو نقاهتهم من عدوى بالفيروسات؛ وذلك بسبب ارتباط استعماله في هذه الحالات بحالات من متلازمة راي Reye (أذية كبدية حادة مع اعتلال دماغ).

الانسمام الحاد:

إن الجرعات الانسمامية المتوسطة (ساليسلات البلازما ٥٠٠-٧٥٠ ملغ/ل) تسبب الغثيان والقياء والألم الشرسوفي والطنين والصمم والتعرق والحمى والأرق والزلة التنفسية ونقص البوتاسيوم. أما عندما يكون الانسمام بجرعات عالية (ساليسلات البلازما أكثر من ٧٥٠ ملغ/ل) فقد تحدث وذمة رئة واختلاجات وسبات مع تجفف شديد وتخلون. ومع تأثير الأسبرين المضاد للصفيحات فإن النزف غير معتاد في حالات الانسمام.

يصاب البالغون الذين حدث لديهم الانسمام بجرعة واحدة كبيرة بالقلاء التنفسي. وإن ظهور الحماض الاستقلابي يشير إلى شدة الانسمام. وأحياناً يلاحظ الحماض الاستقلابي والقلاء التنفسي معاً خاصة في الأطفال الذين هم أقل من ٤ سنوات. ويبقى الحماض الاستقلابي أكثر شيوعاً خاصة إذا أخذ الدواء على مدى ساعات (كاعتقاد الطفل أنه حلوى).

تتطلب متابعة المريض عيار تركيز الساليسلات بصورة متكررة، إذ قد يزداد ارتفاعاً في الساعات الأولى.

- يمنع الفحم المفعل بجرعة ٥٠غ فموياً الامتصاص الهضمي للساليسلات، ولا ينصح بغسيل المعدة أو إثارة القياء.

- يجب تصحيح التجفاف باستعمال ٥٪ من الديكستروز وريدياً.

- يعالج الحماض الاستقلابي بالبيكربونات، وهذا يُقَلوِن البول، ويُسرع طرح الساليسلات عن طريق الكلية. وتطبق القواعد العامة المعروفة في علاج الاضطراب الاستقلابي الموجود.

- إذا تجاوز مستوى الساليسلات ٩٠٠ ملغ/ل فغالباً ما يحدث قصور كلوي يتطلب الديال الدموي.

خامساً- الكولشيسين:

يشتق الكولشيسين من نبات Colchicum autumnale. ويستعمل اليوم - إضافة إلى معالجة النقرس- في معالجة أمراض التهابية أخرى، كداء بهجت، ومتلازمات الحرارة الدورية، مثل حمى البحر الأبيض المتوسط. وعلى الرغم من الجهل بالآلية الدقيقة التي تجعله مضاداً للالتهاب إلا فمن المعروف أنّ له تأثيراً على العدلات (التي تؤدي دوراً مُهماً في الآلية الالتهابية)، وأنّه يثبط النبيبات Tubules؛ فيتداخل في تكوين مغزل الانقسام، فيتوقف انقسام الخلية، كما أنّه يثبط هجرة الخلايا إلى مكان الالتهاب.

إنّ التأثير غير المرغوب الأشيع باستعمال الكولشيسين هو الإسهال، وذلك بتأثيره على الخلايا الإبثليالية الهضمية السريعة التكاثر. وإذا أهمل تدبير هذا المرض فقد يتبعه نقص عدلات شديد؛ ولذلك ينصح عند حدوث الإسهال بإيقاف الدواء ثم إعادته بجرعات أصغر. ويمكن حدوث فقد عدلات وفقر دم لا تنسجي بالاستعمال المزمن للكولشيسين.

سادساً- الأدوية المعدلة للمناعة Immunomodulator:

تستعمل الأدوية المعدلة للمناعة للسيطرة على الأعراض، ولإيقاف ترقي الأمراض الالتهابية المزمنة. تثبط هذه الأدوية الالتهاب بطرق متعددة، وتنقص تفعيل اللمفاويات وتكاثرها.

ومع أن قواعد استعمال هذه الأدوية متشابهة في كل الاختصاصات فإن تسمية عملها مختلفة في حالات مختلفة. فمثلاً يستعمل أطباء المفاصل تعبير الأدوية المهجعة للمرض DMARD لوصف الأدوية التي تنقص فعالية الأمراض الالتهابية، وتمنع تطور الإصابة الشعاعية في أمراض، كالداء الروماتوئيدي، أو الصداف المفصلي. وعندما تستعمل هذه الأدوية في علاج التهاب الأوعية فإن أطباء المفاصل يستعملون تعابير مأخوذة من علاج الأورام، مثل إحداث الهجوع، ثم صيانة المرض. كما توصف معظم هذه الأدوية بأنها أدوية تساعد على خفض جرعة الستيروئيدات اللازمة للسيطرة على الالتهاب.

يمكن استعمال هذه الأدوية مشاركة مع الستيروئيدات، أو مع بعضها، أو مع المعالجات الحيوية.

وإن اختيار الدواء المعدل للمناعة، أو مشاركة هذه الأدوية معاً يعتمدان على الأمور التالية:

١- شدة المرض: وذلك لتحديد نسبة الفائدة أو الخطر، فمثلاً الإصابة الكلوية والعصبية في الذئبة فيها خطورة أكبر على حياة المريض من الاندفاعات الجلدية أو التهاب المفاصل؛ ولذلك يمكن استعمال أدوية أكثر سميّة في الحالة الأولى.

٢- التأثيرات الجانبية: يجب الأخذ في الحسبان احتمال حدوث التأثيرات غير المرغوبة وشدتها.

٣- الاعتماد على الدليل: تستعمل هذه الأدوية عندما يتوفر الدليل العلمي على فائدتها.

٤- العمر: إن خطر الخباث Malignancy المستقبلي أقل في كبار العمر باستعمال هذه الأدوية.

٥- الإصابات المرافقة: يجب تجنب الأدوية التي تسبب ارتفاع الضغط، أو اضطراب الشحوم، أو بوجود خطورة قلبية وعائية.

٦- الحمل / الإرضاع: عادة هما مضادا استطباب لاستعمال معظم هذه الأدوية.

٧- الإنجاب المستقبلي: ينقص السيكلوفوسفاميد القدرة المستقبلية على الإنجاب. ويتطلب اللفلوناميد Leflunomide فترة طويلة للتخلص من الدواء قبل السماح بالحمل.

إن أكثر معدلات المناعة المستعملة هي أدوية مضادة للاستقلاب، تثبط تركيب البورينات والبيريميدينات، وهي ممرات أساسية تعتمد عليها اللمفاويات المفعلة. ويبدو أن آلية تأثير السلفاسالازين والهيدروكسي كلوروكين والثاليدومايد تتضمن تثبيط تعبير السيتوكينات الالتهابية، أما مثبطات الكالسينورين والسيروليموس Sirolimus فتتداخل إما بتعبير مستقبل IL-2 وإما بالتأثير الناجم عنه، وهذه التبدلات تستهدف التائيات المفعلة. السيكلوفوسفاميد هو مادة قاتلة للخلايا يستهدف الخلايا المتكاثرة. أما العوامل البيولوجية فتستهدف سيتوكيناً التهابياً محدداً، ويتوفر منها حالياً أدوية تستهدف TNFa ،IL-1 ، IL-6.

تؤثر معظم معدلات المناعة التقليدية بتثبيط تفعيل اللمفاويات أو إنقاص تكاثرها. ولمعظمها أكثر من آلية للعمل، وغالباً ما تكون آلية عملها مجهولة. وإن قدرتها القاتلة للخلايا والمضادة لتكاثر اللمفاويات غير نوعية، تصيب أي خلايا سريعة الانقسام؛ وهذا السبب الرئيسي بسميتها.

إن الميثوتريكسات والأزاثيوبريين والميكوفينولات موفوتيل واللفلونومايد مضادات للاستقلاب antimetabolites، تتداخل في التركيب الأولي للبورين والبريميدن اللذين تعتمد عليهما اللمفاويات المتكاثرة (وليس المستريحة). ويعتقد أنّ للميثوتريكسات تأثيراً إضافياً مضاداً للالتهاب. تثبط مناهضات الكالسينورين (السيكلوسبورين، التاكروليموس) والسيروليموس انتقائياً تفعيل التائيات وتكاثرها المعتمد على السيتوكينات. أما السيكلوفوسفاميد فهو عامل مؤلكل Alkylating سام للخلايا قيد الانقسام وخاصةً اللمفاويات المتكاثرة بسرعة.

للغلولوبينات المناعية الوريدية تأثيرات معدلة للمناعة تعتمد على تدخلها بتأشير مستقبل Fcy ضمن تأثيرات أخرى، أما الآليات الدقيقة لعمل كل من السلفاسلازين، الهيدروكسي كلوروكين، الثاليدوميد، الدابسون، والذهب فهي أقل وضوحاً، لكن الدراسات أظهرت أنها تؤثر في تعبير كثير من السيتوكينات الالتهابية.

الشكل (٤): آلية تأثير معدلات المناعة

للأدوية المعدلة للمناعة تأثيرات غير ضارة، وأحياناً سامة، ولكنها تزول عادة بإيقاف الدواء، كما أن تأثيرها على نوعية الحياة أقل سوءاً من الاستعمال المزمن لجرعات عالية من الستيروئيدات.

يتطلب وصف هذه الأدوية ومتابعتها تعاوناً بين الطبيب العام وعدة اختصاصيّين، وشرح الأمور للمريض، وابقاءه قيد المراقبة الحثيثة لنقي العظام، الكبد، الكلية بحسب الدواء المستعمل، ولا يجوز استعمال اللقاحات الحية في هؤلاء المرضى؛ إذ إنها تحمل خطر انتشار الخمج.

١- الميثوتريكسات:

استعمل الميثوتريكسات منذ خمسين عاماً في علاج السرطان، وفي عام ١٩٨٠ تمكنت الدراسات من تأكيد فائدته في الداء الروماتوئيدي، وهو الآن حجر أساسي في علاج هذا المرض، كما يستعمل في كثير من الأمراض الالتهابية الاخرى، مثل التهاب المفاصل في الصدفية، ودواء صيانة في التهاب الأوعية.

آلية التأثير: إن الميثوتريكسات نظير للفولات، ولذلك يثبط الإنزيمات المعتمدة على الفولات ذات العلاقة بالتركيب الحيوي للبورين، وبذلك ينقص تكاثر اللمفاويات. وتبين في السنوات الحديثة أن للميثوتريكسات تأثيرات مضادة أخرى للالتهاب، كما تبين أن الميثوتريكسات يثبط إنزيم ٥- أمينواميدازول ٤- كاربوكسي ميد ريبونيكليوتيد ترانس فورميلاز (AICAR) المعتمد على الفولات أيضاً. ويكون تثبيط هذا الإنزيم هو الأساس في تأثير هذا الدواء في الإصابات الالتهابية المزمنة، ويعتقد أن زيادة تركيب الأدينوزين في البلازما هو الذي يتوسط كثيراً من التأثيرات المضادة للالتهابات، مثل نقص إنتاج TNFa وIFNy.

الاستعمال: يعطى الميثوتريكسات عادة فموياً بجرعات تبدأ بـ ٧.٥ – ١٠ ملغ/ مرة بالأسبوع، وتزداد تدريجياً بحسب تحمل النقي والكبد حتى ٢٥ ملغ. ويمكن إعطاء الدواء تحت الجلد وخاصة في الأطفال. يعطى الفوليك أسيد مع الميثوتريكسات (٥ ملغ /أسبوع أو ٣ مرات/ أسبوع، أو في كل الأيام ما عدا الأيام التي يستعمل فيها الميثوتريكسات)؛ وذلك لتخفيف التأثيرات الجانبية. ويبدو أن لحمض الفولي تأثيراً قليلاً على منع تركيب البورين من الجزيئات البسيطة بخلاف حمض الفولينيك (حمض تتراهيدروفوليك).

التأثيرات الضارة: إنّ أخطر التأثيرات الجانبية للميثوتريكسات هي تثبط النقي، وتسمم الكبد، وذات الرئة؛ ولذلك ينصح بمراقبة تعداد الدم الكامل، ووظائف الكبد بانتظام في أثناء استعمال الدواء. كما ينصح بإجراء صورة صدر قبل البدء بالعلاج. ومن التأثيرات الجانبية أيضاً أنه مشوه للجنين، وقرحات الفم والغثيان شائعة، لكنها تتحسن باستعمال حمض الفولي.

التداخلات الدوائية: يزيد الاستعمال المتزامن للميثوتريكسات أو التريميثوبريم كوتريموكسازول خطر فقر الدم كبير الكريات، ونقص عناصر الدم بسبب معاكسة الأخيرة للفولات أيضاً. وفي حال حدوث هذه المضاعفات يجب استعمال حمض الفولينيك.

مضادات الاستطباب: لا يستعمل الميثوتريكسات بوجود قصور كلوي متوسط أو شديد، أو بوجود إصابات كبدية، أو خمج فعال، ولا يعطى في أثناء الإرضاع، ويفضل إيقافه في الرجال والنساء قبل التخطيط للحمل بستة أشهر.

٢- الأزاثيوبرين Azathioprine:

الأزاثيوبرين antimetabolite مضاد للاستقلاب يقوم بعمله عن طريق تثبيط البيورين؛ ولذلك يؤثر في اللمفاويات المتكاثرة، كما أنه يستعمل لمنع الرفض في ازدراع الأعضاء إضافة لدوره المؤكد في المساعدة على تخفيف جرعة الستيروئيدات في أثناء مرحلة الصيانة في الإصابات الالتهابية المزمنة، مثل الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب الأوعية الكبيرة، والتهاب الأوعية المترافقة بالأنكا ANCA، وإصابات الرئة الخلالية.

آلية التأثير: يتحول الأزاثيوبرين بوجود الغلوتاتيون إلى ٦ مركابتوبورين، مشكلاً نيكلوتيداً بورينياً كاذباً يدمج في الدنا مثبطاً استنساخه، وبذلك يثبط التكاثر الخلوي، وقد يحرض الموت الخلوي المبرمج. تقود هذه التأثيرات إلى نقص في اللمفاويات البائية والتائية الجوالة، ونقص في إفراز IL-2، وتركيب الغلوبولينات المناعية I g M وG ig.

الاستعمال: يعطى بطريق الفم بجرعات ٢٥-٥٠ ملغ، تزداد خلال عدة أسابيع إلى (1,5-2,5 ملغ/كغ/يوم). وإن تعدد أشكال الجين المرمِّز لـ TMPT يقود إلى اختلاف في تقويض الأزاثيوبرين وبالتالي سميته؛ ولذلك يعاير هذ الإنزيم في الكريات الحمر قبل البدء بالعلاج في كثير من المراكز لتحديد الجرعة تحديداً دقيقاً.

التأثيرات الضارة: إن أكثر التأثيرات غير المرغوبة جدية هي تثبيط النقي الذي يقود إلى فقر الدم، ونقص الكريات البيض، والصفيحات، وتسمم في الكبد، وزيادة التعرض للأخماج، وعلى المدى الطويل هناك خطر حدوث الأورام الخبيثة. وكما في بحث الميثوتريكسات يجب مراقبة تعداد الدم ووظائف الكبد دورياً. وتشمل التأثيرات الأخرى الغثيان وسقوط الأشعار، وفي حالات نادرة التحسس.

التداخلات الدوائية: يتدخل إنزيم الكسانثين أوكسيداز في تقويض الأزاثيوبرين. ويجب عدم استعمال مثبطات الكزانثين أوكسيداز مع الأزاثيوبرين لتجنب التثبيط النقوي الشديد. كما أن السلفاسالازين ومضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تثبط إنزيم TPMT وبالتالي تثبط استقلاب الأزاثيوبرين وتزيد خطر الانسمام به. وإن وصف مثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين مع الأزاثيوبرين يعرض لتثبط النقي بآلية غير معروفة تماماً. وقد أصبح هذا الأمر أكثر أهمية بعد انتشار استعمال هذه الأدوية بسبب المعرفة بحدوث التصلب العصيدي لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، والإصابات الالتهابية المزمنة الأخرى والحاجة إلى مشاركة هذه الأدوية.

مضادات الاستطباب: إن الخبرة الكبيرة التي تكونت باستعمال الأزاثيوبرين في حالات غرس الكلية تشير إلى سلامته النسبية في أثناء الحمل بسبب عدم قدرة الجنين على استقلاب ٦- مركابتوبورين. ولكن يفضل عدم عدّ الإرضاع آمناً في أثناء استعمال الأم للأزاثيوبرين.

٣- الميكوفينولات موفوتيل Mycophenolate mofetil:

تثبط الميكوفينولات موفوتيل تركيب البورين. وهي مرخصة للاستعمال في الوقاية من رفض غرسات الأعضاء، وفي معالجة التهاب الكلية الذأبي، وأمراض النسيج الضام الأخرى عندما ترافقها إصابة شديدة في أعضاء مهمة.

التأثيرات الضارة: تشابه التأثيرات الجانبية للميكوفينولات ما ذكر في الأزاثيوبرين من اضطرابات هضمية (الإسهال شائع)، تثبيط النقي، تسمم الكبد، اضطراب الشوارد، اضطراب الشاكلة الشحمية (Lipid profile)، زيادة خطر الخباثة، التهاب المعثلكة. الميكوفينولات مشوّه للجنين، وهو مضاد استطباب في أثناء الحمل.

٤- اللوفلونومايد (Leflunomide):

يثبط المستقبل الفعال من اللفلونومايد الإنزيم النازع لهيدروجين ديهيدروأوروتات Dihydro-orotate dehydrogenase. وهذا الإنزيم موجود في المتقدرات (الميتوكوندريا)، وهو ضروري لتركيب البريميدين. يوقف هذا الدواء تكاثر اللمفاويات المفعلة، وهو مرخص للاستعمال في الداء الروماتوئيدي والتهاب المفاصل في الصدفية.

التأثيرات الضارة: الإسهال هو أشيع التأثيرات الجانبية للوفلونومايد، وقد تحدث اضطرابات هضمية أخرى كتسمم الكبد، ونقص الكريات البيض، والصلع، وارتفاع الضغط والتحسس. وفي هذه الحالات يمكن تسريع إزالة اللوفلونومايد باستعمال الكوليسترامين (٨ غ ٣ مرات/ يوم).

مضادات الاستطباب: يمنع استعمال اللوفلونومايد بوجود مرض كبدي، أو نقص شديد في بروتينات الدم، أو عوز المناعة، أو في أثناء الإرضاع والحمل، أو في أثناء التخطيط للحمل. ويجب أن تمر سنتان على الأقل بين إيقاف الدواء وحدوث الحمل.

٥- مثبطات الكالسينورين Calcineurin inhibitors:

يثبط السيكلوسبورين والتاكروليموس (من مثبطات الكالسينورين) تكاثر اللمفاويات التائية المفعلة وتفعيلها المعتمد على السيتوكينات؛ وذلك بالتداخل في تركيب IL-2. تستعمل هذه الأدوية بطريق الفم في منع رفض الغرسات، وفي الأمراض الالتهابية المزمنة، مثل الصدفية الجلدية، وداء بهجت، والتهاب الأوعية، وأحياناً في الداء الروماتوئيدي. ويستعمل التاكروليموس الموضعي في الذئبة الجلدية، والتهاب الجلد التأتبي. ويتم الآن تحضير مركبات جديدة ضمن هذه المجموعة.

التأثيرات الضارة: لقد تقلص استعمال السيكلوسبورين في السنوات الأخيرة بسبب إحداثه لارتفاع الضغط، وتسمم الكلية في أثناء الاستعمال المديد، وبسبب ظهور أدوية أخرى فعالة وأقل سمية. يمكن لمثبطات الكالسينورين أن تثبط النقي، وأن تسبب تسمماً كبدياً، أو اضطرابات هضمية أخرى، وقد يحدث الإسهال باستعمال التاكروليموس؛ ولذلك يجب أن يخضع المرضى في أثناء استعمال هذه الأدوية للمراقبة المستمرة.

٦- السيروليموس Sirolimus:

إن السيروليموس (رابامايسين) هو من مجموعة المضادات الحيوية الماكروليدية، تشابه بنيته التاكروليموس. هذا الدواء مرخص للاستعمال في الوقاية من رفض الغرسات، وأحياناً (غير مرخص) في علاج بعض الأمراض الالتهابية المزمنة، مثل الذئبة الحمامية الجهازية، وداء بهجتK كما تستعمل الشبكات المغلفة بالسيروليموس في التداخلات القلبية الوعائية عبر الجلد؛ اذ ينقص وجود السيروليموس عودة البطانة الوعائية للتكاثر. وإن المعقد المتكون من السيروليموس ومستقبله يرتبط ويثبط (mTOR) (mammalian target of rapamycin)، وهي كيناز مهمة للتأشير الخلوي؛ مما يؤدي إلى تثبيط تكاثر البائيات والتائيات المعتمد على السيتوكينات، وينقص القدرة على إنتاج الأضداد. وإن تأثيرات الدواء غير المرغوبة تشابه ما ورد في التاكروليموس.

٧- السيكلوفوسفاميد (cyclophosphamide):

إن السيكلوفوسفاميد عامل مؤلكل سام للخلايا، يسبب أذية الدنا بإحداث وصلات cross-links تساهمية تحرض الموت الخلوي المبرمج في الخلايا قيد الانقسام. وفي المناعة الذاتية يكون السيكلوفوسفاميد ساماً ولاسيما للمفاويات المتكاثرة بسرعة، ولذلك استعمل في معالجة الخباثة. ويستعمل أيضاً لإحداث الهجوع في الإصابات الالتهابية المهددة للحياة، مثل التهاب الكلية الذأبي، والنزف الرئوي في التهاب الأوعية الذي ترافقه بالأنكا، وفي الإصابات الرئوية الخلالية المترقية بسرعة.

الاستعمال والتأثيرات الضارة: يعطى السيكلوفوسفاميد في الأمراض الروماتيزمية بشكل جرعات وريدية عادة، تكرر كل ٣-٤ أسابيع (٦ جرعات). أما الاستعمال الفموي فقد تراجع كثيراً بسبب التأثيرات السمية، مثل التهاب المثانة النزفي الناجم عن تراكم أحد مستقبلات السيكلوفوسفاميد (الأكرولين) على الإبثيليوم البولي. وقد يسبب السيكلوفوسفاميد أيضاً تثبيط النقي، وخمجاً بالعوامل الانتهازية، وعقماً، وتشوهات الجنين، وغثياناً، كما يؤدي إلى زيادة حدوث السرطان خاصة في المثانة.

٨- الهيدروكسي كلوروكين Hydroxychloroquine:

الهيدروكسي كلوروكين دواء لعلاج الملاريا، ويستعمل في الإصابات الجلدية والمفصلية في الذئبة الحمامية الجهازية، وأمراض النسيج الضام الأخرى، بجرعة ٢٠٠-٤٠٠ ملغ/يوم. كما يستعمل دواء مساعداً في علاج الداء الروماتوئيدي.

آلية التأثير: إن آلية تأثير الكلوروكين غير واضحة تماماً. وقد اقترحت الدراسات في الزجاج أن الكلوروكين قادر على تثبيط إنتاج السيتوكينات مثل TNFa وIL-IB، ويتركز كلاهما في اليحلول Lysosome؛ مما يثبط استقلاب الريبونيكليوتيدات المنزوعة الدنا.

التأثيرات الضارة: تحمل الكلوروكين جيد عادة، وتأثيراته الجانبية قليلة؛ اذ قد يسبب اضطرابات هضمية وطفحاً جلدياً، ونادراً اضطرابات دموية، وقد يحدث تسمم شبكية في حالات قليلة، وبالاستعمال المديد.

مضادات الاستطباب: يستعمل الكلوروكين بحذر في حال وجود قصور كبدي، أو كلوي، أو عوز غلوكوز ٦- فوسفات دي هيدروجيناز وبوجود البورفيريا. وتنصح الشركات المصنعة بعدم استعماله في الحمل والإرضاع.

٩- السلفاسالازين:

السلفاسالازين SSZ دواء يصنع بربط الميسالازين (٥ أمنيوسالاسيلك أسيد S-ASA) مع السلفابيريدين. ويستعمل في علاج الداء الروماتوئيدي منفرداً أو بالمشاركة مع الميثوتريكسات، كما يستعمل في علاج اعتلالات المفاصل المحيطية في سياق التهاب الفقار اللاصق، والتهاب المفاصل الارتكاسي.

آلية التأثير: يشطر السلفاسالازين في القولون بوساطة إنزيم جرثومي محرراً أمينوساليسيليك أسيد-٥، وسلفابيريدين (الشكل٥). يبقى ASA-5 في القولون حتى طرحه، ولكن ٣٠٪ من السلفاسالازين، وكل السلفا بيريدين تمتص إلى الدوران. يعمل الميسالازين على ظهارة القولون، وكريات الدم وحيدة النواة مضاداً للالتهاب؛ وذلك بتثبيط الليبوأكسجيناز والسيكلواكسجيناز، كما يزيل الجزيئات الحرة، ويثبط إنتاج السيتوكينات الالتهابية، والغلوبولينات المناعية. ويستعمل الميسالازين في إصابات الأمعاء الالتهابية، ومفعوله معادل للسلفاسالازين، لكن تأثيراته الضارة أقل حدوثاً. ويبدو أن السلفابيريدين هو الجزء الفعال من هذا الدواء في الداء الروماتوئيدي حيث ينقص عيار العامل الروماتوئيدي، ويثبط تكاثر التائيات المعتمد على IL-2، وإنتاج البلاعم الكبيرة المعتمد على IL-1 وIL-12. إن أهمية هذه التأثيرات غير واضحة في الوقت الحاضر.

التأثيرات الضارة: يسبب السلفابيريدين نقصاً في تعداد عناصر الدم، وارتفاعاً في الإنزيمات الكبدية، وقد تحدث متلازمة شبيهة بالذئبة الحمامية الجهازية في المصابين بالداء الروماتوئيدي مع إيجابية أضداد النوى.

الشكل (٥): استقلاب السلفاسالازين وفعاليته: يتم إرجاع السلفاسالازين إلى ميسالازين وسلفابيريدين في القولون بوساطة إنزيمات جرثومية. ولكل من هذين المركبين تأثيرات مميزة معاكسة للالتهاب.

١٠- الغلوبولينات المناعية الوريدية:

استعملت الغلوبولينات المناعية الوريدية للمرة الأولى عام ١٩٥٢ في المصابين بعوز المناعة. وتتألف هذه المستحضرات من IgG من ٣٠٠٠- ١٠.٠٠٠ متبرع للدم، وتحتوي على كل الأضداد الموجودة في الدم طبيعياً. ولهذه المستحضرات دور معدلٌ للمناعة، فعال في عدد من الأمراض المناعية الذاتية. وإلى الآن لا يوجد دراسات كافية لتقدير فائدتها وآلية عملها. ونظراً لصعوبة تحضيرها فقد أصدرت بريطانيا قواعد لقصر استعمالها على الحالات التي تكون الفائدة فيها أكثر تأكيداً، مثل داء كاوازاكي، ونقص الصفيحات المناعي، والتهاب الجلد والعضلات، وغيلان باريه، واعتلال الأعصاب العديد المزمن المزيل للنخاعين. وهناك كثير من الأمراض التي يمكن استعمال الغلوبولينات المناعية الوريدية فيها بوصفها مساعدة للأدوية الأخرى.

آلية التأثير: يعتقد أن التعديل المناعي الناجم عن هذه المستحضرات يتم عبر منطقة ارتباط المتممة Fc في جزئية الغلوبولين المناعي IgG) G). وإن ارتباط IgG بمستقبل الـ Fc يغير من الإشارة الصادرة عنه في البلاعم الكبيرة والبائيات. ولهذه الآلية دور مهم في علاج نقص الصفيحات، وعناصر الدم الأخرى المناعي، على حين يبدو تأثيره في تفعيل شلال المتممة هو التأثير المهم في داء كاوازاكي والتهاب الجلد والعضلات Dermatomyositis.

ترتبط الغلوبولينات المناعية الوريدية بـ C4b وC3b فتمنع تشكيل المعقد المهاجم للغشاء. كما تثبط إنتاج الأضداد والسيتوكينات والكيموكينات.

التأثيرات الضارة: قد يسبب إعطاء الغلوبولينات المناعية ارتكاساً تحسسياً في أثناء التسريب الوريدي أو بعده مباشرة، كما ذكرت حالات من القصور الكلوي الحاد، ونادراً زيادة في بروتينات الدم، وتجلط وعائي منتشر.

١١- التاليدوميد Thalidomide:

للتاليدوميد تأثيرات شديدة مشوهة للأجنة، إلا أن استعماله عاد مجدداً في بعض الإصابات الجلدية الالتهابية، مثل داء بهجت، الذئبة الحمامية القريصية، الحمامى العقدة في الجذام، داء الغرسات ضد المضيف graft-versus-host disease.

١٢- الدابسون Dapsone:

استعمل الدابسون في علاج المتفطرات Mycobacterium ولاسيما الجذام، وأحياناً الخمج بالأوالي بسبب خواصه المضادة للالتهاب، واستعمل في بعض الإصابات الجلدية ذات الارتشاح بالعدلات، والذئبة القريصية. ينجم تأثيره المضاد للجراثيم عن معاكسته لتركيب الفولات، أما تأثيره المضاد للالتهاب فغير مفهوم جيداً بعد.

تأثيراته الضارة تشمل الاندفاعات الجلدية، انحلال الدم، اضطراب وظائف الكبد. وفي حالات نادرة قد يسبب اضطرابات دموية، وارتفاع الميثهيموغلوبين الدموي. ويجب عدم استعماله بوجود عوز إنزيم غلوكوز-٦ فوسفات دي هيدروجيناز.

إن تطوير الأضداد وحيدة النسيلة وبروتينات الالتحام الموجهة إلى هدف نوعي من عناصر الاستجابة المناعية قد غيّر معالجة الإصابات الالتهابية في السنوات العشر الأخيرة. وقد سمحت هذه المركبات بتحوير نوعي للاستجابة المناعية الشاذة التي تعد الحدث الأساسي في معظم هذه الأمراض، مؤدية إلى فعالية أكبر وتأثيرات ضارة أقل مما يشاهد باستعمال مثبطات المناعة التقليدية. أول هذه المركبات كان أضداداً للـ TNF، التي ثبت فيما بعد دورها المهم في علاج الداء الروماتوئيدي الكهلي والشبابي، وفي التهاب الفقار اللاصق، وداء كرون، والصدفية. وقد تم إنتاج عدد كبير من هذه الأدوية لاستطبابات عديدة في السنوات الأخيرة، لكن هذه الأدوية غالية الثمن وتعرّض للأخماج؛ مما يجعل استعمالها محدوداً نسبياً.

أ- المعالجة بأضداد العامل المنخر للأورام TNFa:

الـ TNF هو سيتوكين محرض للالتهاب، إنتاجه الأساسي من البلاعم الكبيرة Macrophage، وقليلاً من التائيات من نوع Th1. يؤدي الـ TNF دوراً في تفعيل البلاعم الكبيرة للقضاء الأخماج داخل الخلوية بالبكتريا والفطور. وهو وسيط أساسي في الاستجابة الالتهابية الملاحظة في الحالات الحبيبومية المزمنة، مثل الداء الروماتوئيدي وداء كرون. إن حصر الـ TNF باستعمال المركبات الحيوية المضادة له أثبت فعاليته في كثير من الأمراض الالتهابية المزمنة، وقد تم إنتاج عدة أنواع من أضداد الـ TNF، وهناك الكثير قيد الإنتاج.

- إنفليكسيماب Infliximab: وهو ضد وحيد النسيلة من نوع IgG1، مختلط بشري وحيواني (الشكل٦). ويعطى هذا الدواء في الداء الروماتوئيدي وريدياً بجرعة ٣ ملغ/كغ، تكرر بعد ٢-٦ أسابيع، وتكون الجرعة ٥ ملغ/ كغ في التهاب الفقار اللاصق وداء كرون والصدفية. يعطى مع الميثوتريكسات عادة لتخفيف تكون الأضداد المعدلة.

- أداليموماب :Adalimumab وهو ضد وحيد النسيلة من نوع IgGI، لكنه بشري. جرعته ٤٠ ملغ تحت الجلد كل أسبوعين. ويعطى الميثوتريكسات معه أيضاً، كما أنه مرخص في التهاب الفقار اللاصق، والتهاب المفاصل في الصدفية.

- الإيتانرسبت Etanercept: وهو بروتين التحام يتألف من زوج من مستقبل للـ TNFa (p75) مرتبط بـ Fc من جزيئة IgGI. وهو مرخص للاستعمال حقناً تحت الجلد بجرعة ٥٠ ملغ/أسبوع في الداء الروماتوئيدي الكهلي، وفي التهاب المفاصل الشبابي عديد المفاصل بعمر أكبر من ٤ سنوات بجرعة ٤٠٠ ميكروغرام /كغ (لا تتجاوز الجرعة ٥٠ ملغ/أسبوع). كما رخص هذا الدواء لعلاج الصدفية والتهاب الفقار اللاصق.

تختلف آلية عمل الإيتانرسبت عن الأضداد وحيدة النسيلة بما يلي:

- لا يثبت المتممة، وبالتالي لا يسبب انحلال الخلايا التي تحمل TNFa على سطحها.

- يرتبط بالشكل الفعال من TNFa فقط بخلاف الإنفليكسيماب الذي يرتبط بالشكل الفعال وغير الفعال من TNF.

- يرتبط أيضاً باللمفوتوكسين (TNFb).

وهناك أيضاً مستحضرات أحدث من أضداد TNF: الغوليميوماب Golimumab، وهو مستحضر بشري كله، يُعطى شهرياً، والسيرتوليزيوماب Certolizumab pegol، وهو Fab بشرية مرتبطة بالبولي إيثيلين غليكول، موجهة ضدTNF.

التأثيرات الضارة: تُعرّض أضداد TNF للإصابة بالأخماج خاصة بالممرضات داخل الخلوية، مثل المتفطرات الدرنية (M.Tb)، وقد تحدث تفعيلاً لإصابة كامنة أو إصابة جديدة. كما تعرض للإصابة بالهسيتوبلازموز والكوكسيدوميكوز والنوكارديا. وقد وتم وضع توصيات لتحديد خطورة هذه الإصابات وتدبيرها. ويجب استعمال العلاج الوقائي من السل في المصابين بعدوى كامنة قبل البدء بهذه الأدوية.

قد تظهر أضداد النوى في المعالجين بهذه الأدوية في سياق داء روماتوئيدي. كما يزداد كشف أضداد الدنا، ولكن الإصابة السريرية بالذئبة الحمامية الجهازية نادرة.

قد يحدث ارتكاس للدواء في أثناء تسريب الإنفليكسيماب مسبباً حمى وحكة وشرى وألماً صدرياً وضيق تنفس وهبوط ضغط. تزول هذه الأعراض عادة بإبطاء التسريب أو إيقافه مدة، ثم العودة إلى التسريب بجرعة أقل.

تفاقم هذه الأدوية الأعراض السريرية والشعاعية للإصابات المزيلة للنخاعين ولقصور القلب. ونظرياً تعرض هذه الأدوية لخطر خباثات مستقبلية؛ فقد أظهرت الدراسات في الداء الروماتوئيدي احتمال زيادة خطر اللمفوما.

ب- نفاد البائيات B-Cell Depletion:

- ريتوكسيماب Rituximab: وهو ضد وحيد النسيلة من نوع IgGI، بشري وحيواني مختلط، موجه للـ CD20 الموجود على سطح الخلايا البائية، وغير الموجودة على سطح البلازميات. ابتدأ استعماله في اللمفوما، ولكنه يستعمل الآن في عدد من الأمراض الالتهابية، كالداء الروماتوئيدي والذئبة الحمامية الجهازية، حيث تؤدي الأضداد الذاتية دوراً في الأمراضية.

إن ارتباط هذا المركب بالـ CD20 على سطح الخلية البائية يستهدف الخلية المكونة للأضداد من دون استهداف خلايا الذاكرة التي تتفعل بدخول ممرض تعرفته سابقاً. ويُعطى هذا الدواء تسريباً وريدياً بجرعة ١غ تكرر بعد أسبوعين، ويمكن تكرار الجرعة إذا عادت اللمفاويات إلى عددها الطبيعي واستمرت أعراض الإصابة. ومن تأثيراته الجانبية ارتكاسات التسريب التحسسية والخمج.

- البليميوماب Belimumab وهو ضد وحيد النسيلة، موجه ضد BLyS (محرض البائيات)؛ وبذلك يمنع تكاثر هذه الخلايا، وقد تمت الموافقة على استعماله في الذئبة الحمامية الجهازية.

ج- تثبيط تفعيل التائياتin hibition of T-Cell Activation :

أباتاسبت Abatacept: الأباتاسبت بروتين التحام مكون من القسم خارج الخلوي لجزيئة CTLA4 البشرية (المستضد-4 للتائية القاتلة) مرتبط بالقسم FC من جزيئة IgGI. ترتبط CTLA-4 عادة بـ CD86،CD80 على الخلية المقدمة للمستضد لتأمين المساعدة اللازمة لتفعيل الخلية التائية بعد تعرفها المعقد المكون من المستضد، وجزيئة MHC، ومستقبل الخلية التائية. يتنافس الأباتاسبت مع CTLA-4 على الارتباط بـ CD80،CD86، وبذلك تفقد الخلية التائية الجزيئات المساعدة على تكاثرها وإنتاجها للسيتوكينات. هذا المستحضر قادر على السيطرة على فعالية الداء الروماتوئيدي ويستعمل تسريباً وريدياً.

د- أدوية حيوية مضادة للسيتوكينات:

- الإنترلوكين IL-1 هو سيتوكين محرض للالتهاب، له دور مركزي في تفعيل الاستجابة الالتهابية.

- الأناكينرا Anakinra هو ضد مأشوب موجه لمستقبل IL-1. وقد تبين أنه فعّال في مجموعة من الأمراض الوراثية النادرة التي تتميز بالحمى وزيادة IL-1. من هذه الأمراض المتلازمات الدورية التي يرافقها الكريوبيرين (البرين البردي CAPS)، ومنها متلازمة ميكل ويلس، وفرط الـ IgD. كما أن هذا المستحضر مفيد في علاج الشكل الجهازي لالتهاب المفاصل الشبابي والكهلي، وقد يكون مفيداً في النقرس الشديد.

- الإنترلوكين IL-6 هو ستيوكين آخر محرض للالتهاب، ذو دور أساسي في الاستجابة المناعية. وهو السيتوكين الأكثر تركيزاً في المفاصل الروماتوئيدية. والتوسيليزوماب Tocilizumab هو ضد وحيد النسيلة، يرتبط بمستقبل IL-6، ويثبط إشاراته إلى داخل الخلية. وقد تبين أنه قادر على السيطرة على فعالية الداء الروماتوئيدي بتسريب وريدي شهري، وهو مرخص لذلك في المملكة المتحدة.

وقد توفر في السنتين الأخيرتين أدوية أخرى للصدفية، والتهاب المفاصل في الصدفية، والتهاب الفقار اللاصق. ومن هذه الأدوية الـ Ustekinumab (Stelara) الذي يستهدف IL-12 وIL-23، وقد تم ترخيصه لعلاج الصدفية والتهاب المفاصل المرافقة لها، والـSecukinumab (cosentyx) الذي يستهدف IL-17 وقد تم ترخيصه لالتهاب المفاصل في الصدفية والتهاب الفقار اللاصق.

ه- استراتيجيات أخرى:

لقد تم استخدام أدوية أخرى في السنتين الأخيرتين مثل Apremilast (otezla) الذي يثبط الفوسفوديأسرتز-٤، ورخص للاستعمال في التهاب المفاصل في الصدفية، والـ Tofacitinib (Xeljanz) في الداء الروماتوئيدي. وهذان الدواءان يعطيان بطريق الفم، وقد يكون استعمالهما مع الأدوية التقليدية المهجعة للمرض خط المعالجة الذي يسبق استعمال الأدوية الحيوية في المستقبل.

تدبير الأمراض المفصلية:

١- التهاب المفاصل الاستحالي أو التنكسي Osteoarthritis:

التهاب المفاصل الاستحالي هو أشيع الأمراض المفصلية؛ إذ تلاحظ تبدلات استحالية على صورة الركبة في ١٥٪ من الأشخاص الذين تجازوا عمر ٥٥ عاماً، وتدل هذه الاصابة على استجابة العظم والغضروف الديناميكية للرضوض ولتقدم العمر. ويعد الداء التنكسي سبباً مهماً للإعاقة، كما أنه أهم استطباب لاستبدال المفاصل.

تهدف معالجة التهاب المفاصل الاستحالي إلى ضبط الألم، ومنع ترقي الأذية المفصلية، وتخفيف الإعاقة. ولا يوجد حتى الآن دواء مهجع للمرض. إن تثقيف المريض ضروري لتجنب التأثيرات الضارة للمسكنات. وقد أظهرت الدراسات أن مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية أكثر فعالية من الباراسيتامول، لكن تأثيراتها الضارة أكثر؛ ولذلك تبدأ المعالجة بالباراسيتامول مع كودئين أو من دونه، وتعطى مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية في حال إخفاق الخط الأول، كما يمكن استعمال مستحضرات هلامية gel من مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية موضعياً، ومفعولها متوسط وقصير الأمد، كما يمكن حقن المفاصل الكبيرة بالستيروئيدات التي يمكن أن تعطي بعض الراحة ولعدة أسابيع.

٢- النقرس Gout:

النقرس التهاب مفاصل حاد وناكس ناجم عن وجود بلورات البولات وحيدة الصوديوم في الغشاء الزليل. يرتفع حمض البول في الدم إما بسبب زيادة إنتاجه وإما بسبب نقص إطراحه، وقد يتآزر السببان معاً، إلا أن نقص الإطراح الكلوي هو السبب الأشيع. وتؤثر الأدوية في هذه الآليات كما يلي:

- يزداد إنتاج حمض البول في حال وجود تخرب خلوي سريع وواسع يحرر الحموض النووية، كما يحدث في آفات النقي واللمفاويات التكاثرية عند بدء معالجتها.

- تسبب المدرات الثيازيدية، ومدرات العروة، والجرعات الصغيرة من الأسبرين، والإيثامبوتول، وبيرازيناميد، وحمض النيكوتين والسيكلوسبورين والكحول نقصاً في إطراح حمض البول، وعلى النقيض من ذلك هنالك بعض الأدوية المدرة لحمض البول؛ مثل اللوزارتان Losartan والفينوفيبرات. تترسب بلورات حمض البول في الأنسجة عندما يتجاوز تركيزها درجة الترسب، وهذه البلورات تكون التوفوس Tophus تحت الجلد، وتثير ارتكاساً التهابياً حاداً في المفاصل.

- تهدف المعالجة في أثناء الهجمات إلى إزالة الألم وضبط الالتهاب، ويستعمل لذلك مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية أو الكولشيسين بجرعة ٠.٥ ملغ/٣ مرات/يوم، كما أن حقن الستيروئيدات ضمن المفصل أو إعطاء الستيروئيدات فموياً مدة قصيرة فعالة عادة. أما تدبير النقرس المزمن فيتطلب تدبير العوامل التي أدت إلى ارتفاع حمض البول في الدم مثل البدانة، ارتفاع الضغط، استهلاك الكحول، الحمية الغنية بالبروتين (مثل اللحم الأحمر، والبحريات وبعض الخضراوات) والأدوية. وتضاف الأدوية المثبطة لتكوين حمض البول في حال إخفاق الإجراءات السابقة (الألّوبورينول أو الفيبوكسوستات Lfebuxostat)، أو إعطاء الأدوية الطارحة لحمض البول (سلفينبيرازون Sulfinpyrazone، بروبنسيد Probenecid، بنزبرومارون Benzbromarone). ويلجأ إلى المعالجة الحيوية في الحالات المعندة باستعمال اليوريكاز Uricase. وإن الخفض السريع لحمض البول قد يؤدي إلى هجمة حادة على الأغلب بسبب ترسب البلورات؛ ولذلك يعطى الكولشيسين مع الأدوية الخافضة لحمض البول في أثناء الأشهر الستة الأولى للمعالجة.

أ- الألّوبورينول Allopurinol: يثبط الألّوبورينول إنزيم الكزانثين أوكسيداز الذي يستقلب الكزانثين إلى حمض البول فيزداد طرحه في البول. يمتص الألوبورينول جيداً من الجهاز الهضمي. يستطب الألوبورينول في هجمات النقرس المتكررة، وعند معالجة الإصابات النقوية التكاثرية Myeloproliferative، كما أنه يمنع ارتفاع حمض البول المرافق لاستعمال المدرات، ويمكن مشاركته مع الأدوية الطارحة لحمض البول. وإن أشيع التأثيرات الضارة للألوبورينول هي تحريض هجمة نقرس حادة وارتكاسات تحسسية، كما أنه قد يسبب التهاب الكبد، وارتفاع الحمضات، وأحياناً تراجع وظائف الكلية؛ ولذلك يجب عدم استعماله إلا بعد تأكيد التشخيص، وإخفاق المقاربات غير الدوائية.

ب- الفيبوكسوستات Febuxostat: هو مثبط انتقائي غير بوريني للكزانثين أوكسيداز. تقارب فعاليته أو تزيد على الأولوبورينول في تخفيض حمض البول في الدم. وقد يسبب هذا الدواء إسهالاً، واضطراباً في وظائف الكبد، واضطرابات هضمية.

ج- السلفين بيرازون Sulfinpyrazone: يثبط هذا الدواء النقل الفعّال للأيونات العضوية عبر الأنابيب الكلوية بالاتجاهين، وبالتنافس معها. ويرتبط هذا التأثير بالجرعة الدوائية؛ ففي المقادير القليلة يمنع إفراز حمض البول في الأنابيب الكلوية، على حين يمنع امتصاصه بالمقادير الكبيرة فيزداد طرحه الكلوي. يعطى بجرعة ١٠٠-٢٠٠ ملغ /يوم فموياً ومع الطعام. وتزاد هذه الجرعة إلى ٦٠٠ ملغ/ يوم خلال ٢-٣ أسابيع التالية، وتستمر هذه الجرعة حتى عودة حمض البول في الدم إلى السواء، ثم تخفض إلى ٢٠٠ ملغ/يوم. ويجب أن يرافق هذا الدواء تسريب ما لا يقل عن ٢ ل/يوم من السوائل لمنع ترسب بلورات حمض البول. ويسبب السلفين بيرازون اضطرابات هضمية، ويجب عدم استعماله بوجود قرحة هضمية.

د- راسبوريكاز Rasburicase: وهو يروكاز مأشوب يستقلب اليوزيكاز اليورات إلى الألانتوئين Allantoin، وهو مركب ثابت سريع الإطراح عن طريق الكلية. ويخفض هذا الدواء حمض البول في الدم بسرعة وبشدة، وهو مرخص للاستعمال في متلازمات انحلال الورم. كما يمكن استعماله في بعض المصابين بالنقرس، لكن تكون أضداد له بالاستعمال الوريدي المتكرر مما يجعل استعماله محدوداً في النقرس المزمن.

٣- الداء الروماتوئيدي:

الداء الروماتوئيدي RA هو التهاب زليل عديد، متناظر، مزمن، مناعي ذاتي. يصيب ١٪ من سكان المملكة المتحدة. ويصيب هذا المرض المفاصل مسبباً ألماً وتورماً ويبوسة وتأكلات شعاعية، وقد يترقى مسبباً تخرب المفصل. لا تقتصر أعراض الداء الروماتوئيدي على المفاصل؛ إذ قد يصيب الأوعية الدموية ونقي العظم والجهاز الهضمي والجلد والرئتين والعينين. كما تسبب الأدوية المستعملة في علاجه تأثيرات ضارة، مثل تخلخل العظام، والنزف الهضمي، والتصلب العصيدي المتسارع الذي يجعل الوفيات في المصابين ثلاثة أضعافها في السكان بوجه عام. وتهدف المعالجة إلى السيطرة على الالتهاب الجهازي، وتخفيف الألم واليبوسة حتى استكمال التشخيص. ويمكن تحقيق ذلك بشوط قصير من الستيروئيدات، مثل إعطاء الـDepo- Medrol ١٢٠ ملغ/ عضلياً، مع مسكنات ومضادات التهاب لاستيروئيدية (ديكلوفيناك ٥٠ ملغ/٣مرات/ يوم).

إن البدء بالأدوية المهجعة للمرض على الفور من تأكيد التشخيص يمنع ترقي الإصابة، ويعد الميثوتريكسات الدواء الأول في هذا السياق، مع تثقيف المريض، ومراقبته الحثيثة (وظائف النقي والكبد والرئة). كما يضاف حمض الفوليك ٥ ملغ (٦ مرات أسبوعياً) للحد من التأثيرات الجانبية للميثوتريكسات ولاسيما قرحات الفم.

يضاف الهيدروكسي كلوروكين للميثوتريكسات عادة، وقد يضاف السلفاسلازين إليهما. وفي حال عدم إمكان استعمال الميثوتريكسات يمكن استعمال السلفاسالازين وحده، أو استعمال اللوفلوناميد، أو أملاح الذهب. وفي أي وقت في أثناء الهجمات يمكن إضافة الستيروئيدات فموياً أو عضلياً أو مفصلياً.

أما في حال إخفاق هذه المقاربات في السيطرة على المرض فإن التوصيات المعمول بها في بعض الدول تستوجب إضافة أضداد الـ TNF-a، مثل الإنفليكسيماب أو الإيتانرسبت أو الأداليموماب. وفي حال عدم الاستجابة يمكن استعمال شكل آخر من أضداد TNF-a ذي آلية تأثير مختلفة، أو استعمال ريتوكسيماب أضداد (CD20)، أو أضداد IL-6، أو أباتاسبت abatacept (وهو مثبط الجزيئات المساعدة على التفعيل). ومن المهم تدبير عوامل الخطورة القلبية الوعائية في المصابين بآفات التهابية مزمنة، مثل الداء الروماتوئيدي. وقد تكون السيطرة الجيدة على الإصابة أهم هذه المقاربات، وأظهرت بعض التقارير أن الأتورفاستاتين Atorvastatin يخفض فعالية الإصابة.

تسبب الستيروئيدات حتى بمقادير أقل من ٧.٥ ملغ / يوم مدة تتجاوز ٣ أشهر زيادة في خطر الكسور، ويكون فقد العظم على أشده في الأشهر الأولى للمعالجة؛ ولذلك يجب أن تبدأ الوقاية في هذا الوقت، وذلك باستعمال أقل جرعة من الستيروئيدات كافية للسيطرة على الأعراض وإضافة الكالسيوم ١غ/يوم، والفيتامين D ٨٠٠ وحدة/ يوم، مع النصح بإيقاف التدخين والكحول، وتحسين الحمية، وممارسة التمارين الرياضية الشكل (٦). وتضاف البسفوسفونات إذا كان عمر المريض أكثر من ٦٥ سنة، أو مصاباً بكسور تخلخل سابقة. وتقاس الكثافة العظمية في المرضى الآخرين وتضاف البسفوسفونات إذا كان T score أقل من ١.٥ في الفقرات أو عنق الفخد.

الشكل(٦): الوقاية ومعالجة تخلخل العظام المسبب بالستيروئيدات.

وإن نسبة النزف الهضمي في المصابين بالداء الروماتوئيدي هي خمسة أضعافها في بقية السكان؛ وذلك بسبب الاستعمال المزمن لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، مع الستيروئيدات أو من دونها؛ ولذلك تضاف مثبطات مضخة البروتون أو واقيات المعدة الأخرى في هذه الحالة.

٤- التهاب المفاصل في الصدفية:

يصيب الصدف الجلدي ٢٪ من السكان ويحدث التهاب المفاصل في الصدفية في ١٠٪ منهم. الإصابة الالتهابية قد تقود إلى اتكالات عظمية وتخرب مفصلي، وتهدف المعالجة إلى إزالة الأعراض ومنع أذية المفصل.

وكما في الداء الروماتوئيدي تعتمد المعالجة العرضية على مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية والحقن المفصلي بالستيروئيدات. وإن الدليل على دور مهم للأدوية المهجعة للمرض ما يزال ضعيفاً، لكن الميثوتريكسات يستعمل في معظم المرضى، ويمكن تجربة السلفاسالازين واللوفلوناميد في حال إخفاق الميثوتريكسات. وإن أضداد الـ TNF فعالة في التهاب المفاصل في الصدفية، وفي الحالات الشديدة من الإصابات المقتصرة على الجلد، على حين أخفقت الأدوية البيولوجية من نوع إيفاليزيوماب Efalizumab وأليفاسبت Alefacept في السيطرة على الإصابة المفصلية على الرغم من فعاليتها في الإصابات الجلدية.

٥- التهاب الفقار المقسط (اللاصق):

التهاب الفقار المقسط إصابة التهابية في المفصلين العجزيين الحرقفيين والعمود الفقري، يرافقه أحياناً التهاب المفاصل المحيطة، والتهاب عنبة أمامي والتهاب الأبهر. يصيب هذا المرض ٠.١ من السكان. وتهدف معالجة هذه الإصابة إلى تخفيف الألم واليبوسة والمحافظة على حركة العمود الفقري؛ وذلك بمشاركة الاستعمال المنتظم لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية مع العلاج الفيزيائي. ومع أن السلفاسالازين مفيد في إصابة المفاصل المحيطة فإنه لا يتوفر حتى الآن دواء مهجع للإصابة الفقرية. وقد أدى استعمال أضداد الـ TNFa إلى ثورة في معالجة هذا المرض؛ إذ ثبت أنها تحسن الإصابة الفقرية، وأظهر التصوير بالرنين المغنطيسي تراجع الوذمة العظمية باستعمال هذه الأدوية.

٦- الذئبة الحمامية الجهازية:

الذئبة الحمامية الجهازية إصابة مناعة ذاتية مزمنة تصيب عدداً من الأجهزة، تراوح الإصابة بين اندفاعات جلدية وآلام مفصلية في الشابات، وقد تكون بعض مظاهرها مهددة للحياة، مثل إصابة الكلية، ونقص عناصر الدم الشديد، والتهاب أوعية الجملة العصبية. تعتمد المعالجة على الأجهزة المصابة وشدة الإصابة؛ إذ تعالج الإصابات الخفيفة بالهيدروكسي كلوروكين وتعديل نمط الحياة، مثل تجنب التعرض للشمس والشدة النفسية، ولكن كثيراً من الإصابات تحتاج إلى تعديل مناعي باستعمال الأزاثيوبرين والميكوفينولات موفوتيل MMF. تتطلب السيطرة على الهجمات استعمال الستيروئيدات بجرعات عالية وريدياً أو عضلياً، وقد تكون حاجة المريض إلى جرعة صيانة صغيرة دائمة. وتدعم المعالجة بالستيروئيدات موضعياً، أو ضمن المفصل بحسب الحاجة. تعالج الإصابة الكلوية الشديدة بالميثل بريدنيزولون مع السيكلوفوسفاميد وريدياً، وقد تزايد استعمال الميكوفينولات مؤخراً بسبب العقم الناجم عن السيكلوفوسفاميد. كما أن إنضاب البائيات باستعمال الريتوكسيماب قد يكون فعالاً. ويعاني مرضى الذئبة أيضاً من اختلاطات بسبب المرض والمعالجة؛ إذ تزداد لديهم الوفيات بأسباب قلبية وعائية، وهنالك احتمال حدوث إصابات مناعية أخرى، أو تخلخل عظام، أو أخماج انتهازية. ويجب نخل كل هؤلاء المرضى لأضداد الفوسفولبيد، واستعمال مضادات التصاق الصفيحات في حال كانت الأضداد إيجابية.

٧- الآلام العضلية الروماتيزمية العديدة PMR:

إصابة التهابية تصيب الكهول بعد ٦٠ سنة عادة. تتظاهر بآلام زنارية مع يبوسة، وحكة وتعرق ليلي أو صداع. أخطر المضاعفات في هذه الإصابة فقد الرؤية المفاجئ بإصابة الشريان العيني. هذا المرض سريع الاستجابة لـ ١٥ ملغ من البريدنيزولون، ولكن في حال رافقه التهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة ترفع جرعة البريدنيزولون إلى (١ملغ/ كغ/ يوم). ومع أن فائدة مثبطات المناعة الأخرى - مثل الأزاثيوبرين والميثوتريكسات- مشكوك بها فإنها تستعمل في بعض الحالات لتخفيف جرعة البريدنيزولون. ونظراً لأن المعالجة تستمر عادة قرابة سنتين فيجب إضافة ما يلزم للوقاية من تخلخل العظام والتأثيرات الهضمية غير المرغوبة.

سلوى الشيخ