logo

logo

logo

logo

logo

الإستروجينات

استروجينات

Estrogens - Oestrogènes

 الإستروجينات

الإستروجينات

 

 

الإستروجينات estrogens مجموعة من الهرمونات الجنسية الأنثوية ذات الطبيعة الستيروئيدية (الليبيدية) التي تقوم بأدوار عدة في تنظيم عمل الأعضاء التناسلية الأنثوية. ارتبط اسمها بالدورية التناسلية reproductive cyclicity التي تحدث لدى الكثير من إناث الثدييات عندما تصل إلى البلوغ. ويرتبط بإفرازها ظهور الصفات الجنسية الأنثوية الثانوية، وتساهم في نضج الأعضاء التناسلية الأنثوية، وتحافظ على هذه الصفات وعلى بنية الأعضاء التناسلية ووظائفها، وتدخل في تنظيم الدارة التناسلية لإناث العديد من الكائنات الحية. ولا يقتصر اصطناع الإستروجينات على النساء وإناث الثدييات فقط، إذ يصنع الرجال وذكور الثدييات هذه المركبات ولكن بكميات أقل بكثير من الإناث. كما تقوم جميع أنواع الفقاريات، وكذلك بعض أنواع الحشرات والنباتات باصطناع جزيئات مشابهة لها.

البنية الكيميائية وأشكالها المختلفة:

تصطنع الإستروجينات في أجسام الكائنات الحية ابتداءً من الكولِستيرول الذي هو حجر الأساس لكل الستيروئيدات. والكولِسترول جزيء يتألف من 4 حلقات عطرية aromatic rings، ثلاث منها سداسية تعرف بالحلقات A و B و C، والحلقة الرابعة خماسية تعرف بالحلقة D ترتبط عادة بسلسلة كربونية فرعية (الشكل1).

الوصف: 16-1.psd
الشكل (1): البنية الكيميائية لجزيء الكولستيرول

تتألف جميع أنواع الإستروجينات التي يصطنعها جسم الإنسان من جزيئات مؤلفة من ثماني عشرة ذرة كربون، سبع عشرة منها موزعة على الحلقات العطرية الأربع A و B و C و D، في حين ترتبط ذرة الكربون رقم 18 بذرة الكربون 13 في الحلقة C. وتتصف هذه المركبات بوجود زمرة هدروكسيلية hydroxyl group مرتبطة بذرة الكربون 3 (C 3) للحلقة العطرية A (الشكل2 ) ما يجعل هذه الحلقة تعرف بالحلقة A الفينولية phenolic A ring.

الوصف: 16-2.psd
الشكل (2): الهيكل الكيميائي العام للإستروجينات

توجد الإستروجينات بشكل ثلاثة مركبات رئيسة هي الإسترونestrone والإستراديول 17 بيتا (17 β estradiol) والإستريول estriol. تشترك كلها - من حيث البنية - بعدد ذرات الكربون وبوجود الحلقة الفينولية A، ويختلف بعضها عن بعض بعدد ارتباطات الزمر الهدروكسيلية ومكانها، حيث يحوي الإسترون زمرة هدروكسيلية واحدة مرتبطة بالكربون 3؛ لذلك يرمز له بـ El   ( E نسبة إلى الإستروجين و 1 عدد زمر الهدروكسيل) وبوجود زمرة الكيتون على ذرة الكربون رقم 17، في حين يحمل الإستراديول زمرتين هدروكسيليتين، الأولى مرتبطة بالكربون3 والزمرة الثانية مرتبطة بالكربون 17 ويرمز له بـ E2، يضم الإستريول ثلاث زمر هدروكسيلية مرتبطة بذرات الكربون 3 و 16 و 17، ويرمز له بـ E3 (الشكل3).

الوصف: 16-3.psd
الشكل (3):البنية الكيميائية للإستروجينات الثلاثة الرئيسية في الدم

وتساهم الإستروجينات كذلك في زيادة نسبة الليبوبروتين عالي الكثافة high-density lipoprotein (HDL وفي خفض نسبة الليبوبروتين منخفض الكثافة low-density lipoprotein (LDL) الحامِلَين الرئيسيين للكولسترول وللشحوم الثلاثية في الدم؛ مما يساهم في رفع نسبة الكولِستِرول الجيد good cholesterol أو الصحي، وخفض نسبة الكولِستِرول السيئ مما يقلل من المشاكل الصحية وخاصة الأمراض القلبية الوعائية cardiovascular diseases، ويحافظ على سلامة الأوعية الدموية. 

كما يمكن الكشف عن شكلين رئيسين من أشكال هرمون الإستروجين في بول الأمهات الحوامل هما الإكويلين equilin والإكويلينين equilenin، ويتصفان بحلقتهما العطرية B غير المشبعةunsaturated؛ إذ تحوي رابطة ثنائية بين ذرتي الكربون 7 و 8 في الإكويلين، ورابطتين ثنائيتين في الإكويلينين، الأولى بين ذرتي الكربون 6 و7 والثانية بين ذرتي الكربون 8 و 9 (الشكل4).

الوصف: 16-4.psd
الشكل (4): البنية الكيميائية للإستروجينات الرئيسية في البول وللستيلبسترول

كما يعرف مركب كيميائي صنعي غير ستيروئيدي له فعالية بيولوجية تماثل فعالية هرمون الإستروجين هو الستيلبِسترول stilbestrol (الشكل4)، يستخدم بكثرة لأغراض طبية علاجية.

يعد الإستراديول الشكل السائد للإستروجين المُفرَز في دم النساء غير الحوامل، وذلك منذ سن البلوغ حتى سن اليأس menopause. وتختلف نسبة الإستراديول في الدم المحيطي باختلاف أطوار الدورة الحيضية menstrual cycle، في حين تنخفض نسبته انخفاضاً كبيراً بعد سن اليأس وتصبح ثابتة، وتزداد في المقابل نسبة الإسترون ازدياداً ملموساً نتيجة إنتاجه بكثرة من قِبَل المبيض والأعضاء الأخرى بعد انقطاع الطمث، ويكون الإستريول المركب الإستروجيني الأوفر في دم الأمهات الحوامل حيث تنتجه المشيمة بكميات كبيرة، وخاصة ابتداءً من الأسبوع التاسع من الحمل. ويكون فعل الإستراديول الإستروجيني أقوى بعشر مرات من الإسترون وأقوى من الإستريول بثمانين مرة.

الاصطناع الحيوي للإستروجينات

يعرف المبيض بجريباته المتنامية وأجسامه الصفرcorpus luteum ، والمشيمة - لدى المرأة- بكونهما المصنع الرئيس للإستروجينات الثلاثة: الإستراديول والإسترون والإستريول، في حين يساهم كل من الثدي وقشر الكظر adrenal cortex والخلايا الشحمية fat cells بإنتاج هذه المواد ولكن بكميات أقل. علماً أن الخصية تُنتِجُ - إضافة إلى قشر الكظر والخلايا الشحمية - لدى الذكر، كميات قليلة جداً من الإستروجينات.

يبدأ اصطناع الإستروجينات كغيرها من الهرمونات الستيروئيدية ابتداءً من الكولستيرول، حيث يعطي هذا الجزيء عند قطع سلسلته الجانبية جزيء البرِغنِنولون pregnenolone، الذي يعرف بطليعة هرمون البروجسترون. يتحول هذا البرِغنِنولون بسلسلة من التفاعلات الكيميائية المتلاحقة إلى طليعة الأندروجين الذي يُعرف بأندروستِنِديون androstenedione التي يمكنها أن تعطي الإستروجينات الأنثوية والهرمون الذكري التِستوستِرون، وذلك بحسب المسلك الاستقلابي metabolic pathway الذي تدخل فيه. ويعد الأروماتاز aromatase الإنزيم الوحيد في الفقاريات القادر على تحويل الأندروجِين إلى الإستروجينات وذلك بإزالة زمرة المتيل المرتبطة بالكربون 19 بخطوتي أكسدة متتاليتين. ويشترك مسلكان في اصطناع الإستروجينات، ابتداءً من طليعة الأندروجين، الأول مباشر تعطي فيه طليعةُ الإندروجين الإسترون بتفاعل كيميائي يحفزه إنزيم الأروماتاز الذي يمكن أن يتحول بدوره إلى الإستراديول، والثاني غير مباشر يمكن أن تعطي طليعةُ الأندروجين عبره الإستراديول بإرجاعها إلى هرمون التِستوستِرون وذلك بوساطة إنزيمي هدروكسي ستيرويد 17 بيتا ديهدروجيناز من النمط 2 hydroxysteroid 17B dehydrogenase 2(HSD17B2) وديهدروجيناز من النمط 3 hydroxysteroid 17B dehydrogenase 3 (HSD17B3)، ومن ثم يتحول التِستوستِرون إلى الإستراديول بوساطة إنزيم الأروماتاز (الشكل5).

الوصف: 16-5.psd
الشكل (5): مسالك الاصطناع الحيوي للإستروجينات

 

يمكن أن يتحول كل من الإسترون والإستراديول إلى الآخر بتفاعل كيميائي عكوس تتواسطه ثلاثة إنزيمات هي هدروكسي ستيرويد 17 بيتا ديهدروجيناز1 (HSD17B1) وهدروكسي ستيرويد 17 بيتا ديهدروجيناز 7 (HSD17B7) وهدروكسي ستيرويد 17 بيتا ديهدروجيناز 8 (HSD17B8). كما يمكن أن يتحول الإستراديول إلى إستريول بوساطة إنزيم 16 ألفا هدروكسيلاز 16-α-hydroxylase.

ثمة مسالك أخرى يمكن أن تدخل في اصطناع الإستروجينات، كما في مسلك الِتستوستِرون الذي يمكن أن يُصنَع مباشرةً من الكولستيرول ومن ثم يدخل في اصطناع الإستراديول (الشكل5).

استقلاب الإستروجينات:

تعد الكبد المكان الرئيسي للاستقلاب الهدمي metabolic breakdown للإستروجِينات ولتحولها الحيوي biotransformation إلى مركبات أخرى تغادر الجسم عبر جهاز الإطراح، إذ تعاني الإستروجيِنات في الكبد - ولاسيما الإستراديول والإسترون - من تفاعلات تتمثل بإضافة زمرة الهدروكسيل OH hydroxylation إلى مواقع خاصة من الحلقات العطرية، فتعطي نتيجة ذلك الإستروجينات الكاتيكولية catechol estrogens.

أشارت أغلب الدراسات إلى أن نواتج الاستقلاب الأكثر وفرة للإستراديول والإسترون هي النواتج المضاف إليها زمرة الهدروكسيل إلى الكربون 2 والكربون 16، في حين تكون كمية نواتج الاستقلاب التي أضيفت إليها زمرة الهدروكسيل إلى الكربون 4 أقل وفرة. وتحفز عدةُ إنزيمات أكسدة من مجموعة السيتوكروم P450 - ومنهاCYP1A1 وCYP3A وCYP1B1 - تفاعلاتِ إضافةِ زمرةُ الهدروكسيل إلى الإستروجِينات المختلفة. وتعرف مستقلَبات metabolites الإسترون بـ C 2 أو C 4 أو C 16 هدروكسي الإسترون أو كاتيكول الإسترون بحسب مكان ارتباط زمرة الهدروكسيل، وتعرف مسـتقلَبات الإسـتراديول بـ C 2 أو C 4 أو C 16 هدروكسي الإستراديول أو كاتيكول الإستراديول. تدخل بعدها المشتقات الهدروكسيلية للإستروجِينات في أحد المسلكين الاستقلابيين، الأول يؤدي إلى مَتْيَلَة methylation هذه المركبات بوساطة إنزيم يعرف بالكاتيكول-O-ميتيل ترانسفيراز catechol-O-methyltransferase، ويرمز له اختصاراً COMT، والثاني يؤدي إلى أكسدتها مرة أخرى بوساطة إنزيمات السيتوكروم s (CYPs)، إلى ما يعرف بالسِميكوينون semiquinones (SQ)، ومن ثم إلى الكوينين quinines (Q). وفي آخر الأمر يطرأ على المستقلَبات الإستروجينية المختلفة سَلْفَنتَة sulfation بوساطة إنزيمات السلفوترانسفِراز sulfotransferases (SULTs)، حيث تتخلص الكبد من هذه المركبات المسلفنة (الشكل6).

الوصف: 16-6.psd
الشكل (6): أهم المسالك الاستقلابية للإستراديول

آلية عمل الإستروجِينات:

تتجول الإستروجينات مثل باقي الهرمونات في الدم، ويمكنها أن تعبر أغشيةَ كل الأنماط الخلوية بسهولة بسبب طبيعتها الستيروئيدية التي تسمح لها باجتياز طبقتي الفسفولبيدات المكونتين للغشاء البلاسمي. وعلى الرغم من ذلك لا تؤثر هذه المركبات إلا في الخلايا المستهدفة targeted cells التي تتميز باحتواء نواها على مستقبِلٍ لها يعرف بمستقبِل الإستروجين (ER) estrogen receptor. يقوم مستقبِل الإستروجين بإنجاز الفعل الهرموني، وبغياب هذا المستقبِل تعجز الخلايا عن الاستجابة للتحريض الهرموني. ويوجد ضمن الخلايا المستهدفة نمطان من مستقبلات الإستروجينات: النمط ألفا α والنمط بيتا β، وهما بروتينان يُرَمِّزهما جينَان genes مختلفان، يعرف الأول بـ ESR1 يتوضع على الصبغي رقم 6، ويعرف الثاني بـ ESR2 ويتوضع على الصبغي رقم 14. وعلى الرغم من التعبير الواسع عن نمطي مستقبل الإستروجين ضمن خلايا الأنسجة المختلفة تتميز بعض الأنماط الخلوية بالتعبير عن أحد النمطين فقط، مثلاً تُعَبِّرُ خلايا المبيض وخلايا المهاد hypothalamus عن النمط α فقط، في حين تُعَبِّر خلايا الكلية والبروستات عن النمط β فقط.

تختلف إلفة affinity الإستروجينات إلى هذين النمطين من المستقبلات، ففي حين يرتبط الإستراديول بالنمطين α و β بالإلفة ذاتها، فإن الإسترون يرتبط بالنمط α بإلفة أعلى من النمط β، ويفضل الإستريول الارتباط بالمستقبل من النمط β.

إن ارتباط الإستروجين بمستقبله السيتوبلاسمي يُفَعِّل المستقبِل ويؤدي إلى ارتباطه بمستقبِل آخر مرتبط بدوره بالإستروجين مشكلاً ما يعرف بقُسَيم ثنائي dimer، وهذا الارتباط يكون إما بشكل قُسَيم ثنائي مثلي homodimer ( ERαα أو ERββ) وإما بشكل قُسَيم ثنائي مغاير heterodimer (ERαβ). ينتقل بعدها معقد (هرمون- مستقبل) بشكله ثنائي القُسَيم من السيتوبلاسما إلى النواة ليُفَعِّل انتساخ transcription مجموعة من الجينات تعرف بجينات الاستجابة للإستروجين. ويبلغ عدد الجينات التي يُفَعَّل انتساخُها بوساطة معقد الإستروجين-المستقبل 137 جيناً، منها 89 جيناً هدف مباشر direct target genes. وعند دخول معقد الإستروجين-المستقبل إلى النواة يرتبط مستقبل الإستروجين البروتيني بفضل امتلاكه مجالاً رابطاً لدنا (DNA-binding domain) بمتسلسلات محددة من مُعَزِّزات promoters الجينات الهدف، تعرف هذه المتسلسلات بعناصر الاستجابة الهرمونية hormone response elements (HREs). يقوم المعقد بعد ارتباطه بالمعزز بدور عامل انتساخ transcription factor، إذ يتآثر interact مع بروتينات أخرى كالمُفَعِّلات activators، مثل البروتين المفعّل-1 activator protein-1 ومساعِدات المُفَعِّلات coactivators، مثل البروتين-1 PELP-1 المسؤول مباشرة عن تفعيل انتساخ الجينات الهدف وبالتالي التعبير عنها (الشكل7).

الوصف: 16-7.psd
الشكل (7): آلية عمل هرمون الإستروجين

وظائف الإستروجينات:

تقوم الإستروجينات ولاسيما الإستراديول بدور أساسي في ظهور الصفات الجنسية الأنثوية الثانوية، مثل نمو الثديين والوركين وزيادة ثخانة الأرداف ومنع نمو الشعر في منطقة الوجه ومعظم أنحاء الجسم، كما تضبط وظائف الأعضاء التناسلية الأنثوية بوصفها احد الهرمونات الجنسية المحافِظة على الخلايا البيضية oocytes في المبيض والمنظِّمة لدورة الحيض لدى المرأة، حيث تتغير نسبة الإستروجينات في الدم وفق الأطوار المختلفة للدورة الحيضية، إذ تكون هذه النسبة منخفضة في بداية الدورة ولاسيما الإستراديول، ثم لا تلبث أن تزداد تدريجياً في الطور الجريبي follicular phase وخاصة ابتداءً من اليوم الثامن، وتنجم هذه الزيادة عن تطور جريبات المبيض التي تعد المصنع الرئيس للإستراديول. وتصبح نسبة الإستراديول عظمى في الدم في اليوم 14 للدورة، وفي هذه اللحظة الحرجة يُحَرِّض التركيز العالي للإستراديول المهادَ - من خلال عملية تغذية راجعة إيجابية positive feedback - على منطقة الوطاء hypothalamus وتحريضه لإنتاج الهرمون المحرر للهرمون الملوتن (LHRH)، الذي بدوره ينتقل إلى النخامية الغدية adenohypophysis ليحرضها على إنتاج هرمون الإباضة (الهرمون المُلَوْتِن) (LH) luteinizing hormone، مساهماً في الإباضة ovulation. وتنخفض نسبة الإستراديول بعد تحرر الخلية البيضية من الجريب الناضج انخفاضاً كبيراً لتعود وترتفع من جديد عند تطور الجسم الأصفر من بقايا الجريب الناضج، حيث يقوم الإستراديول المُفرَز في هذا الطور من الدارة (الطور الأصفري luteal phase) بمؤازرة هرمون البروجِستِرون بتهيئة الرحم لتعشيش nidation البيضة الملقحة، إذ يساهم في زيادة ثخانة بطانة الرحم ونمو عضلاته، وفي زيادة ثخانة جدار المهبل. وتزداد نسبة الإستروجين المفرَز في أثناء الحمل ازدياداً كبيراً إذ تصبح المشيمة المصنع الرئيس للإستريول الذي يقوم بدور رئيسي في المحافظة على الحمل.

تقوم الإستروجينات - إضافة إلى كونها هرمونات جنسية ضرورية لظهور الصفات الجنسية الثانوية ولتنظيم الدارة الجنسية - بأدوارٍ أخرى على مستوى الجسم بوجه عام، حيث تقوم بدور أساسي في زيادة الاستقلاب العام لخلايا الجسم، وفي خفض حجم الكتلة العضلية، كما تساهم في زيادة خزن الشحوم في أماكن مختلفة من الجسم كالوركين والفخذين.

وتحافظ الإستروجينات على نضارة بشرة الجلد ونعومتها وتجددها. كما تحافظ على الكتلة العظمية للمرأة بآليتين متكاملتين: الأولى تزيد من التشكل العظمي، والثانية تخفض الارتشاف العظمي. وبعد سن اليأس، ومع انخفاض نسبة الإستروجينات في الدم تزداد سرعة فقدان الكتلة العظمية؛ مما يؤدي إلى حدوث مرض هشاشة العظام osteoporosis عند عدد كبير من النساء.

وللإستروجينات تأثيرات عديدة ومعقدة في خلايا الكبد، إذ تحفز الخلايا الكبدية على إنتاج مجموعة كبيرة من البروتينات المتنوعة، منها البروتينات الرابطة binding proteins أو البروتينات الحاملة carrier proteins، وهي بروتينات غشائية تساهم في حركة الإيونات والجزيئات بمختلف أنواعها عبر الأغشية الخلوية، وذلك بآليات مختلفة كالانتشار المُسَهَّل facilitated diffusion والنقل الفاعل active transport، وكذلك البروتينات التي تساهم في عملية تخثر الدم وتلك التي تقوم بنقل الكولسترول والشحوم الثلاثية في الدم.

تُسَرِّع الإستروجينات أيضاً عملية التخثر، وذلك بتدخلها في مراحل عدة من هذه الآلية، فهي تزيد إنتاج عوامل التخثر التي تجول في الدم، كالعامل 2 و7 و9 و10، وترفع مستوى مولِّد البلاسمين plasminogen، وهو البروتين الذي تحرره خلايا الكبد في الدم المحيطي حيث يتحول إلى إنزيم البلاسمين plasmin، وهو إنزيم رئيسي في تفعيل عملية التخثر. كما تزيد الإستروجينات إنتاج الصفيحات الدموية الأساسية في عملية التخثر، في حين أنها تخفض نسبة مضاد الترومبين III (antithrombin III)، وهو بروتين سكري تنتجه الكبد ويثبط عمل عدة إنزيمات تساهم في عملية التخثر.

 

شادي سكرية

 

 

مراجع للاستزادة:

-R. I. Dorfman,  “Estrogen,” in AccessScience, McGraw-Hill Companies, 2008.

-S. Nussey and S. Whitehead, Endocrinology: An Integrated Approach, BIOS Scientific Publishers Limited, Oxford, 2001.

-E. Widmaier, H. Raff, and K. Strang, Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, McGraw-Hill Companies, 2010.


 


التصنيف : الفيزيولوجيا
النوع : الفيزيولوجيا
المجلد: المجلد الثاني
رقم الصفحة ضمن المجلد :
مشاركة :

اترك تعليقك



آخر أخبار الهيئة :

البحوث الأكثر قراءة

هل تعلم ؟؟

عدد الزوار حاليا : 30
الكل : 10414582
اليوم : 1206