اضطرابات النقي التكاثرية: داء كثرة الكريات الحمر الحقيقية

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

اضطرابات النقي التكاثرية: داء كثرة الكريات الحمر الحقيقية

اضطرابات نقي تكاثريه: داء كثره كريات حمر حقيقيه

bone marrow proliferative disorders: polycythemia vera - troubles prolifératifs de moelle osseuse: polyglobulie essentielle

آفات الكريات البيض الخبيثة

اضطرابات النقي التكاثرية

داء كثرة الكريّات الحمر الحقيقية

محمد كلتا

الآلية الإمراضية

التظاهرات السريرية

التشخيص التفريقي

التشخيص

تطور المرض والإنذار

العلاج

الحمل وداء كَثْرَة الحُمْرِ الحقيقيَّة

يعدّ داء كثرة الكريّات الحمر الحقيقية polycythemia vera من أمراض النقي التكاثرية، يتميز بزيادة كتلة الكريّات الحمر في الدم من دون وجود سبب ثانوي لهذا الارتفاع، ويعتقد أن ازدياد إنتاج الكريّات الحمر ناجم عن خلل في بنية الخلايا الجذعية متعددة القدرات pluripotent. تراوح نسبة الحدوث بين 0.5 و 2.3 حالة لكل 100.000 شخص سنوياً، ويبلغ معدل العمر عند الإصابة 60 سنة، ويشكل من هم أقل من 40 سنة 5% فقط من مجموع الحالات. والتعرض للأشعة من دون غيره من العوامل البيئية قد يزيد نسبة حدوث المرض.

الآلية الإمراضية:

يؤدي اضطراب تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات إلى ازدياد تعداد الكريات الحمر والصفيحات والكريات البيض المحببة وبعض الخلايا اللمفاوية من النمط B؛ إذ تعدّ كلها طلائع لخلايا ذات صفات خبيثة، وتتميز العملية الانقسامية بأنها مستقلة عن التحريض بهرمون الإريثروبويتين erythropoietin اللازم لتمايز الكريات الحمر. وليس للمرض علاقة بعدد المستقبلات الهرمونية أو وظيفتها. إن وجود مستويات مرتفعة للعامل BcL- XL المانع لاستماتة الخلايا anti apoptotic يفسر زيادة عمر الكريات الحمر عند المرضى إضافة إلى أن الكريات الحمر مرتفعة العدد.

التظاهرات السريرية:

يعاني نحو 80% من المصابين أعراضاً مختلفة، ويشكو نحو 50% من صداع أو حكة (ولاسيما بعد حمام ساخن) أو تعب وضعف. ويعاني الثلث تقريباً الزلة التنفسية والدوار والاضطرابات الصدرية، وفقدان الوزن، والآلام البطنية، وزيادة التعرق، وحس الخدر وألماً في أصابع اليدين أو القدمين أو ما يسمى احمرار الأطراف المؤلم erythromelalgia. غالباً ما يكون سبب الأعراض زيادة لزوجة الدم وفرط الاستقلاب وارتفاع الهيستامين أو حوادث وعائية في الأوعية الشعرية أو اضطراباً وعائياً حركياً. يكشف عند 15% من المصابين بالمرض خثرات شريانية وأقل من ذلك خثرات وريدية خلال السنتين السابقتين لتشخيص المرض. يتظاهر المرض في خمس المرضى بنقص تروية دماغي عابر transient ischemic attack أو حوادث وعائية دماغية أو احتشاء عضلة القلب أو الخثار الوريدي العميق أو خثرة الوريد الكبدي.

ويحدث الرعاف عند 17% من المرضى؛ والنزوف الهضمية عند 3-6% منهم.

وبالفحص السريري تبدو ضخامة طحال في 50-80%، واحتقان الوجه أو الملتحمة في 70%، وارتفاع الضغط الشرياني في 50%، وضخامة الكبد في 50%، وقد يرافق المرض ارتفاع الضغط الرئوي في مراحله النهائية؛ إذ يقدر معدل البقيا بعد حدوثه بنحو 18 شهراً.

التشخيص التفريقي:

قد يرتفع الهيماتوكريت إما بسبب ازدياد كتلة الكريات الحمر red blood cell mass نسبياً وإما بسبب نقص حجم البلازما كما في حالة تناول المدرات أو الكحول وخلال فترة الكرب والتجفاف، وفي هذه الحالة يسمى احمرار الدم الكاذب أو النسبي، والمثال الذي يذكر هو متلازمة غيسبوك Gaisbock التي يترافق فيها ارتفاع الضغط الشرياني ونقص حجم البلازما وزيادة الهيماتوكريت. وكذلك الحال عند المدخنين الذين يعاني 15-25% منهم نقص أكسجة وزيادة إنتاج الكريات الحمر.

يساعد قياس كتلة الكريات الحمر على التفريق بين كثرة الحمر النسبية وكثرة الحمر المطلقة، ويتم ذلك عن طريق استخدام النظائر المشعة لقياس حجم كلٍّ من الكريات الحمر والبلازما، وتشخص كثرة الحمر المطلقة إذا كان حجم الكريات الحمر < 36 مل/كغ من وزن الجسم عند الرجال أو < 32 مل/كغ عند النساء، أو إذا كانت مستويات الهيموغلوبين أعلى من 18.5 غ/دل عند الرجال أو أكثر من 17غ/دل عند النساء. إذا كان قياس الهيماتوكريت عند الرجال < 60% وعند النساء < 56% فلا حاجة إلى قياس حجم الكريات الحمر. عند التأكد من ارتفاع كتلة الكريات الحمر تكون الخطوة التالية بقياس مستوى هرمون الإريثروبويتين الذي يكون طبيعياً أو منخفضاً في كثرة الحمر الحقيقية، ويكون طبيعياً أو مرتفعاً في كثرة الحمر الثانوية (بسبب نقص أكسجة الأنسجة أو بسبب إفراز الأورام في الكلية أو الكبد).

يجب السؤال عن التدخين أو التعرض للدخان؛ وكذلك قياس غازات الدم الشرياني ومستوى كاربوكسي هيموغلوبين عند المدخنين والأشخاص المعرضين للغازات المنبعثة من الآليات. فإذا كان إشباع الأكسجين أقل من 92% تأكدت العلاقة بين نقص أكسجة الأنسجة وارتفاع مستوى الإريثروبويتين المؤدي إلى كثرة الحمر المطلقة، وكذلك يجب التحري عن الأمراض القلبية والرئوية وحالات انقطاع النفس في أثناء النوم sleep apnea.

قد يكشف التصوير بالأمواج فوق الصوتية وجود كيسات كبدية أو كلوية أو ضخامة الطحال. أما إذا كان ارتفاع الإريثروبويتين غير مفسر، ورافقه معدل إشباع أكسجين طبيعي؛ فيجب تحديد منحنى تفكيك الأكسجين (p50) لاحتمال وجود اعتلال الهيموغلوبين الناجم عن زيادة قوة ارتباطه بالأكسجين (high- oxygen- affinity hemoglobinopathy)، وغالباً ما تكون القصة العائلية إيجابية في مثل هذه الحالات. ويشمل التشخيص التفريقي أيضاً الحالات المرافقة لكثرة الحمر الثانوية مثل أورام المخيخ، وأورام الرحم الليفية، وأورام المبيض، وأورام الغدة النكفية، وأورام العقد اللمفاوية، وأورام غدة الكظر.

وقد يؤدي الإفراط في إعطاء الأندروجين إلى كثرة الحمر، وقد تحدث كثرة الحمر المطلقة عند 15% من المرضى الذين أجري لهم زراعة الكلية بعد 8-24 شهراً من الزراعة، وتتحسن الحالة تلقائياً في ربع الحالات، أو قد تحتاج إلى العلاج بمثبطات الإنزيمات الضرورية في تحويل الـ angiotensin أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. يترافق داء كثرة الحمر الخلقي أو العائلي وانخفاض نسبة الإريثروبويتين ويعتقد أن 10% من الحالات ينجم عن طفرات في مستقبلات الإريثروبويتين.

تكون الأعراض المصاحبة متشابهة سواء في حالة احمرار الدم الحقيقي أم الثانوي، وتنجم عن زيادة لزوجة الدم إذ تنقص تروية الدماغ بتزايد مستويات الهيماتوكريت.

التشخيص:

حين غياب الأسباب الثانوية لكثرة الحمر يؤكد ارتفاع كتلة الكريات الحمر مع انخفاض مستوى الإريثروبويتين الإصابة بكثرة الحمر الحقيقية. وقد وضعت منظمة الصحة العالمية المعايير التشخيصية للمرض؛ كي يتم اعتمادها، وهي كالتالي:

1- المعايير الرئيسة:

A1- ارتفاع كتلة الكريات الحمر < 25% فوق المعدل الطبيعي أو ارتفاع مستوى هيموغلوبين < 18.5غ/دل عند الرجال و< 16.5غ/دل عند النساء.

A2- عدم وجود أسباب ثانوية لكثرة الحمر، وتشمل:

غياب القصة العائلية.
عدم ارتفاع مستوى الإريثروبويتين.

A3- ضخامة الطحال.

A4- اضطرابات صبغية مرافقة ماعدا (صبغي فيلادلفيا أو الالتحام الجيني BCR - ABLفي خلايا نقي العظم).

A5- تكاثر طلائع الكريات الحمر من دون تحريض على مستوى أنابيب الاختبار.

2- المعايير الثانوية:

B1- تعداد صفيحات < 400.000/ميكرولتر.

B2- تعداد كريات بيض < 12.000/ميكرولتر.

B3- تظهر خزعة نخاع العظم ازدياد خلوية النخاع وخاصة فرط التنسّج الحمرائي وفرط تنسج النواءات erythroid and megakaryocytic hyperplasia.

B4- انخفاض مستوى الإريثروبويتين.

ويتم التشخيص إما بوجود A1 + A2 وأي من A3 أو A4 أو A5 وإما بوجود A1 + A2 وأي عاملين من B. وقياس كتلة الكريات الحمر من الأمور غير الأساسية بحسب رأي بعض الباحثين؛ إذ يكفي ملاحظة ارتفاع الهيماتوكريت على نحو مستمر مع إريثروبويتين منخفض أو طبيعي إضافة إلى التغيرات النموذجية في عينة نقي العظم.

الفحوص المخبرية:

مستوى الإريثروبويتين منخفض في حين يكون طبيعياً في المراحل المبكرة للمرض أو بعد الفصادة. وكذلك يلاحظ ارتفاع الفوسفاتاز القلوية في الكريات البيضleucocyte alkaline phosphatase (LAP score( وارتفاع LDH وحمض البول.

عينة نخاع العظم ليست ضرورية لتأكيد التشخيص، ولكن وجود فرط التنسّج الحَمرائي وفرط تنسج النواءات (خلايا كبيرة مع زيادة تفصص النواة) وتجمعها بشكل مجموعات إضافة إلى وجود التليف؛ كلها تؤكد التشخيص مع ما سبق من الاختبارات.

- طفرات :exon 12 تبين في إحدى الدراسات أن 97% من حالات كثرة الحمر الحقيقية تترافق وطفرات الـexon 14 في حين تترافق طفرات exon 12 و3% من حالات كثرة الحمر الحقيقية. ويعتقد أن طفرات الجين JAK2 تؤدي إلى تنشيط فسفرة التيروزين؛ مما يزيد استجابة الكريات الحمر لهرمون الإريثروبويتين. وينصح بتحري هذه الطفرة في آفات النقي التكاثرية myeloproliferative disorders وفي الحالات غير المفسرة من متلازمة Budd- Chiari أو خثرة وريد الباب.

تطور المرض والإنذار:

عند تشخيص المرض يبدأ بالفصادة، وتناول الأسبرين والأدوية المخفضة للصفيحات حين ارتفاع تعدادها؛ مما يؤدي إلى حياة المريض الحياة الطبيعية؛ إذا شُخص المرض بعمر 65 سنة. إن معدل البقيا للأشخاص المصابين بعمر 40 سنة يتجاوز الـ 15سنة، ويراوح ما بين 10-18 سنة عند الأشخاص غير المعمرين.

يتميز التطور المرضي بانتقاله من مرحلة تكاثرية تتميز بضخامة الطحال وفرط نشاط نخاع العظم وارتفاع كتلة الكريات الحمر والصفيحات الدموية؛ إلى طور يتميز بتليف النخاع مع ما يرافقه من ضخامة عرطلة في الكبد والطحال ناجمة عن تصنيع مكونات الدم خارج النخاع extramedullary hematopoiesis، ثم يحدث نقص خلايا شامل ناجم عن ازدياد تليف نخاع العظم، ويتحول 25 - 50% من الحالات المتقدمة إلى ابيضاض دم نقوي حاد، ويقدر حدوث التحول إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد بـ 1-3.5% من المرضى المعالجين بالفصادة وحدها.

ويعدّ العلاج بالفوسفور المشع 32P من العوامل المؤهبة للإصابة بالسرطان وكذلك الكلورامبوسيل chlorambucil ومجموعة الأدوية المؤلكلة alkylating agents التي تزيد الخطورة بمقدار 15 مثلاً. وفي السنوات التالية للتشخيص يصاب 40% من المرضى بالخثرات و15% بالنزيف ونحو 20-40% سيموتون من الخثرات و5-10% من النزوف. وتكون نحو ثلثي الخثرات شريانية؛ والثلث وريدية، وتزداد نسب الحدوث عند كبار السن والمدخنين والسكريين والمصابين بقصور القلب الاحتقاني، وأخطرها على الإطلاق خثرات الوريد الكبدي والوريد المساريقي .mesenteric vein ويعتقد أن لزيادة اللزوجة (الناجمة عن زيادة الكريات الحمر إضافة إلى اضطراب وظائف الصفيحات وزيادة نشاط الكريات المحببة) دوراً في حدوث الخثرات.

تؤدي الفصادة إضافة إلى الأسبرين والأدوية الخافضة للصفيحات (حين ارتفاعها) إلى إنقاص حدوث الخثرات وتحسين الصورة السريرية للمرض والتخفيف من الأعراض مثل الصداع والدوار واحمرار الأطراف المؤلم، ويعد الـ anagrelide دواءً فعالاً في تخفيض عدد الصفيحات الدموية، ولذلك يؤدي إلى تخفيف الأعراض الناجمة عن الأذية الوعائية بسبب ارتفاع الصفيحات.

العلاج:

الفَصد phlebotomy يهدف للحفاظ على مستوى فيزيولوجي للهيماتوكريت أقل من 45% للرجال وأقل من 42% للنساء وأقل من 37% للنساء الحوامل في الثلث الأخير من الحمل إضافة إلى الهيدروكسي يوريا أو الأدوية المثبطة لعدد الصفيحات أو وظيفتها. وفي المرضى الأصغر سناً قد يحتاج المريض إلى الفَصد مرّة أو مرتين أسبوعياً للسيطرة السريعة على الأعراض المصاحبة، وبعد الوصول إلى حالة عوز الحديد تجرى الفصادة مرّة كل 3-6 أشهر. أشارت الدراسات المبكرة إلى أن الفَصد المتكرر قد يزيد نسبة حدوث الخثرات ولاسيما عند كبار السن أو الأشخاص المصابين سابقاً بالخثرات؛ لذلك ينصح مع بدء الفصادة بإضافة الأدوية المثبطة لنخاع العظم ولاسيما عند المرضى فوق الـ 60 سنة وكذلك عند الشباب المؤهبين - بسبب عوامل خطورة إضافية - لحدوث الخثرات أو لمن أصيبوا سابقاً بالخثرات.

الوقاية ضد الخثرات والعلاج العرضي:

للأسبرين بجرعة 100ملغ يومياً شأن أساسي في إنقاص معدل الخثرات والموت من أسباب قلبية وعائية عند المرضى المصابين، وقد بينت الدراسات السريرية التي أجراها Esclap على مجموعة مؤلفة من 518 مريضاً أن إعطاء الأسبرين قد خفض من نسبة الخثرات والموت من أسباب قلبية وعائية بنسبة 60% بعد 3 سنوات من المتابعة. وللأسبرين أيضاً أثر مهم في علاج حالات احمرار الأطراف المؤلم المصاحب والأعراض الوعائية الحركية المرافقة. وينصح كذلك بإضافة دواء هيدروكسي يوريا حين البدء بالفصادة للمرضى ذوي الخطورة العالية. ويجب تجنب التدخين واستخدام حبوب منع الحمل أو الهرمونات المعيضة. قد تعدّ الحكة عرضاً مزعجاً ينصح معه باستخدام مضادات الهيستامين أو الكوليسترامين أو المثبطات النوعية لإعادة التقاط السيروتونين serotonin reuptake inhibitors، ويستخدم الهيدروكسي يوريا والألفا إنترفيرون في الحالات المعندة. وكذلك تستخدم هذه الأدوية في حالة ضخامة الطحال المؤلمة، وقد يلجأ إلى إشعاع الطحال في حالات فشل العلاجات الدوائية أو عدم تحمّلها.

علاج الخثرات الحادة:

يشمل العلاج مضادات التخثر الجهازية كما في الخثرات غير المرافقة لكثرة الحمر. ويجب السيطرة على ارتفاع الهيماتوكريت والصفيحات، ويتم العلاج لذلك بالفَصد سواء للكريات الحمر أم الصفيحات على نحو إسعافي لتخفيض مستوياتها لحدود مقبولة خلال فترة قصيرة. إضافة إلى مضادات التخثر الجهازية تعطى مضادات الصفيحات في الخثرات الشريانية، ويجب الانتباه لاحتمال زيادة النزوف مع هذه العلاجات.

العلاج بمضادات الانقسام الخلوي:

يعتمد استخدام هذه الأدوية على عمر المريض، ووجود ضخامة طحال مؤلمة، والحاجة إلى علاج ارتفاع الصفيحات.

إن استخدام هيدروكسي يوريا hydroxyurea يخفض نسبة الإصابة بالخثرات، ويسيطر على ارتفاع الصفيحات، ولكن بسبب الخوف من التأثيرات المسرطنة (وهي غير مؤكدة) لهذا العلاج لا ينصح باستخدامه بأعمار تحت الـ 60 سنة.

يحسن استخدام ألفا إنترفيرون aα interferon - تحت الجلد بجرعة 3- 5 ملايين وحدة 3 مرات في الأسبوع - للأعراض السابقة، ويعدّ من الأدوية السليمة للاستخدام في أثناء الحمل. وبسبب الآثار الجانبية العديدة للإنترفيرون يجب أن يُحصر استخدامه في النساء الحوامل أو الأشخاص غير القادرين على تحمل الأدوية الأخرى.

والأناغراليد anagrelide مثبط لصنع البروستاغلاندين، ولا يعدّ مسرطناً، ويؤثر على نحو نوعي في تعداد الصفيحات الدموية من دون أن يؤثر في الكريات الحمر، وهو فعال في تخفيض نسبة الخثرات والنزوف والأعراض الوعائية الحركية من 17% إلى 3% بعد سنة من الاستخدام. وإلى 0% بعد سنتين. ومن الجدير بالذكر أن ثمنه يعادل عشرة أمثال ثمن الهيدروكسي يوريا، وهو كذلك لا يستخدم في أثناء الحمل بسبب احتمال التشوهات الجنينية. يعدّ الدواء موسعاً وعائياً؛ لذلك يجب استخدامه بحذر عند كبار السن والمصابين بأمراض قلبية. ومع التأثيرات الجانبية لهذا الدواء يرى بعضهم أنه الدواء الذي يجب اختياره عند علاج المرضى الشباب.

يستخدم pipobroman (مشتق الأميد المعتدل للببرازين) في أوربا، وله خصائص مشابهة للهيدروكسي يوريا؛ إذ تشير الدراسات في أثناء عشر سنوات من المتابعة إلى أنه ينقص احتمال التحول إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد لـ 5% وحدوث الخثرات لـ 15% والتحول لتليف النخاع لـ 9%. وكذلك يؤدي الفوسفور المشع 32P إلى زيادة خطورة السرطانات الدموية وغير الدموية ولاسيما عند إشراكه مع العوامل المؤلكلة أو الهيدروكسي يوريا؛ ولذلك ينصح باستخدامه بصفة علاج تلطيفي عند المرضى فوق الـ 70 سنة من العمر.

زراعة نخاع العظم من متبرع:

يعتقد أن زراعة نخاع العظم تستبدل الخلايا الخبيثة، وتخفف تليف النقي، وتستعيد النشاط الطبيعي لمكونات النخاع. ويعتقد أن تحقيق الهوادة الكاملة مع زيادة معدل الأعمار أمر ممكن تحقيقه؛ ولاسيما في الحالات المتقدمة حيث يلجأ إلى الزراعة بديلاً علاجياً فعّالاً، وتختلف النتائج بحسب خبرة المركز وبحسب نوع العلاجات التحضيرية المستخدمة قبل الزراعة وكذلك بحسب مرحلة المرض.

ويهدف التوجه الحالي إلى استخدام الزراعة بديلاً علاجياً فقط عند المرضى الأصغر سناً ولديهم مرض ذو إنذار سيئ.

علاج ابيضاض الدم النقوي الثانوي:

يعالج بالطرق التقليدية لعلاج سرطانات الدم مع العلم أن نسب الاستجابة قليلة كما أن المضاعفات والوفيات عالية الحدوث، ولما كانت الاستجابة قصيرة فإنه ينصح بزراعة نخاع العظم بعد الهوادة عند المرضى الشباب الذين يتوافر لهم متبرع مناسب.

الحمل وداء كَثْرَة الحُمْرِ الحقيقيَّة:

يجب استخدام الهيبارين ذي الوزن الجزيئي المنخفض (LMWH) خلال فترات الحمل ومدة ستة أسابيع بعد الولادة عند النساء اللواتي في سوابقهن إسقاط أو تخثر وعائي، وينصح في بعض الحالات الأخرى باستخدام جرعات منخفضة من الأسبرين في أثناء الحمل واستخدام الهيبارين (LMWH) بعد الولادة. وبسبب عوز الحديد فغالباً ما ينصح باستخدام مركّبات الحديد؛ ولاسيما خلال الثلث الأخير من الحمل لتجنب الولادة بطفل ناقص الوزن. وبسبب فقر الدم الناجم عن تمدد البلازما في أثناء الحمل يجب الحفاظ على مستوى هيماتوكريت بمعدل 36% في الثلث الأخير من الحمل؛ وذلك لإنقاص اللزوجة والمضاعفات النزفية والتخثرية. وعند الحاجة إلى الأدوية المضادة للانقسام يجب استخدام ألفاإنترفيرون دون غيره من الأدوية، ويفضل هذا الدواء عند الحوامل على الفصادة المتكرّرة.