المعالجة ب-مضادات التولد الوعائي

معالجه بمضادات تولد وعايي

anti angiogenesis therapy - thérapie par les anti angiogenèses

المعالجة بمضادات التولد الوعائي

وعد الشيخ

يحدث انتشار الورم وحدوث النقائل بعبور الخلايا السرطانية للأوعية اللمفاوية والدموية ودورانها في المجرى الدموي؛ لتغزو وتنمو ضمن الأنسجة الطبيعية في أماكن أخرى، وقد بيَّنت أبحاث السرطان المبكرة تشكل شبكة جديدة من الأوعية الدموية ضرورية لنمو الورم، وتسمى هذه العملية التولد الوعائي angiogenesis، وإن هناك عوامل مشتقة من الورم مسؤولة عن تحريض نمو أوعية جديدة.

وافترض الباحثون أن تثبيط التولد الوعائي قد يفيد لعلاج الأورام؛ مما شجع البحث عن أدوية مضادة للتولد الوعائي anti angiogenesis agent.

عملية التولد الوعائي  :angiogenic process

يعتمد تطور الورم وتقدمه على تولد الأوعية الدموية اللازمة لإيصال الغذاء والأكسجين للنمو السرطاني والتخلص من الفضلات، وتحرض الخلايا السرطانية التولد الوعائي في مرحلة باكرة من نشوء الورم بادئةً بتحرير جزيئات تدخل الأنسجة الطبيعية المحيطة تؤدي إلى هجرة الخلايا البطانية الوعائية باتجاه الورم، وتتواسط عواملُ التولد الوعائي هذه أيضاً تكاثر الخلايا البطانية الوعائية وتولد أوعية جديدة للورم.

يتحكم بعملية التولد الوعائي عوامل منظمة إيجابياً أو سلبياً.

تتضمن العوامل المنظمة إيجابياً للتولد الوعائي proangiogenic factors: عامل النمو الوعائي البطاني vascular endothelial growth factor (VEGF) وعامل النمو الليفي الأساسي basic fibroblast growth factor (BFGF) وعامل النمو المشتق من الصفيحات .platelet-derived growth factor (PDGF)

وللجينات الورمية المحرضة للتولد الوعائي proangiogenic oncogenes شأن في زيادة التعبير عن العوامل المحرضة للتولد الوعائي وفي نقص العوامل المثبطة للتولد الوعائي.

مثبطات التولد الوعائي :angiogenesis inhibitors

سجلت أول مثبطات التولد الوعائي عام 1980، وتضمنت استخدام جرعات منخفضة من الإنترفيرون، وكشف في العقد التالي العديد من المركّبات التي لها خواص مضادة للتولد الوعائي، وإضافة إلى ذلك تم تحديد 28 عاملاً داخلياً مثبطاً للتولد الوعائي.

1- مثبطات التولد الوعائي الداخلية  :endogenous inhibitors of angiogenesis

يمكن لمثبطات تولد الأوعية أن تولد جزءاً من بروتينات لا تملك أصلاً هذه الخاصية مثل الـ angiostatin الذي هو جزء داخلي من الـ plasminogen، وكذلك endostatin الذي هو جزء من collagen XVIII. ومن المثبطات الداخلية أيضاً الـ  thrombospondin-1 والـ Tumstatin. وقد أظهرت التجارب أن المستويات الطبيعية من هذه المثبطات قد تؤخر نمو الورم، كما يؤدي غيابها إلى تعزيز التولد الوعائي وزيادة نمو الورم حتى مثلين أو ثلاثة أمثال.

تعتمد المعالجة بمضادات تولد الأوعية على أن كلاً من نمو الورم والغزو الموضعي والنقائل تعتمد على التولد الوعائي، وأصبحت الخلايا البطانية للأوعية والمتجددة بالورم هدفاً مهماً في علاج السرطان.

تصنيف العوامل المثبطة للتولد الوعائي: تمت الموافقة على أول مثبط للتولد الوعائي، وهو bevacizumab من قبل FDA بعد دراسة أظهرت فائدته في إطالة البقيا، ومن بعدها وافقت FDA على عدة عوامل مضادة للتولد الوعائي لعلاج السرطان يعرضها الجدول 1.

يمكن تصنيف هذه العوامل في عدة فئات اعتماداً على آلية عملها:

·   يثبط بعضها الخلايا البطانية مباشرة، في حين يثبط بعضها الآخر شلال إشارات النقل الخلوي المؤدية إلى التولد الوعائي، أو يحصر قدرة الخلايا البطانية على تحطيم اللحمة خارج الخلوية (ECM).

·   تستهدف بعض مضادات التولد الوعائي مباشرة عامل النمو الوعائي(VEGF)  من خلال تحييد neutralizing البروتين أو إبطاله. أو تمنع تعبير الورم للعوامل المكونة الوعائية. أو تحصر block مستقبل عامل التولد الوعائي على الخلايا البطانية.

·        أخيراً يمكن أن تصنف هذه العوامل المدروسة بحسب درجة قدرتها على المنع: فهناك أدوية تحصر block بروتيناً واحداً مكوناً للأوعية، وأدوية تحصر بروتينين أو ثلاثة بروتينات مكونة للأوعية، أو أدوية تملك طيف تأثير واسع تحصر العديد من منظمات التولد الوعائي. تتمكن هذه الأدوية واسعة الطيف من استهداف منظمات التولد الوعائي أو طرق نقل الإشارة في كل من الورم والخلايا البطانية أو كليهما معاً.

لبعض الأدوية المثبطة للتولد الوعائي وظيفة واحدة فقط مثل الـ bevacizumab. وفي بعضها الآخر تولد الفعالية المضادة للتولد الوعائي واحدة من خصائص أخرى للدواء مثل bortezomib وهو مثبط للـ proteasome ووفق عليه لعلاج الورم النقوي العديد، ووجد مؤخراً أن له فعالية مضادة للتولد الوعائي مثبطة للـ VEGF.

ولبعض الأدوية الفموية الفعالية المضادة للتولد الوعائي من خلال التعبير عن مثبطات التولد الوعائي الداخلية مثل celecoxib الذي يؤدي إلى زيادة مستوى endostatin.

2- مثبطات التولد الوعائي المباشرة:

تمنع هذه الفئة من المثبطات الخلايا البطانية الوعائية من الهجرة والانقسام، وتقلل من بقياها بوصفها استجابة للبروتينات المحرضة للتولد الوعائي، وهي أقل احتمالاً لاكتساب مقاومة دوائية؛ لأنها تستهدف الخلايا البطانية الثابتة جينياً.

ومن الأمثلة على هذه الفئة ABT-510 وهو TSP-1 analog مشابه للـ thrombospondin، وتجرى دراسة مثله في سرطان الرأس والعنق. إضافة إلى أدوية أخرى تتداخل مع integrin (جزيئات التصاق مسؤولة عن نقل إشارات مهمة لهجرة الخلايا البطانية للأوعية) التي يمكن لها أن تعزز تحطم الخلايا البطانية الوعائية المتكاثرة.

3- مثبطات التولد الوعائي غير المباشرة:

تحصر block مثبطات التولد الوعائي غير المباشرة التعبير عن منتجات الخلية الورمية؛ عن طريق تحييد neutralize  العامل الذي ينتجه الورم، أو إحصار المستقبل على الخلايا البطانية للأوعية.

وإن معظم مثبطات التولد الوعائي غير المباشرة مصممة لاستهداف سبل نقل الإشارة، ويمكن أن تحصر فعالية واحدة أو اثنتين أو طيفاً واسعاً من البروتينات المحرضة للتولد الوعائي أو مستقبلاتها أو الاثنين معاً.

ومما يحد من المثبطات غير المباشرة أنه مع مرور الزمن يمكن أن تكتسب الخلايا الورمية طفرات تؤدي إلى زيادة التعبير عن بروتينات أخرى محرضة للتولد الوعائي ليست مشمولة بالتأثير المثبط لهذه الأدوية غير المباشرة؛ مما ينجم عنه مقاومة دوائية. ومن الأدوية التي تستهدف سبل نقل الإشارة المؤدية إلى التولد الوعائي يُذكر الـ sorafenib وbenacizumab وsunitinib.

الأدوية الحاصرة لتدرك اللحمة خارج الخلوية drug that block extracellular matrix breakdown:

لما كان تحطم اللحمة خارج الخلايا أساسياً للسماح للخلايا البطانية الوعائية بالهجرة إلى الأنسجة المحيطة والتكاثر لتشكيل أوعية دموية جديدة؛ فإن مجموعة أخرى من الأدوية التي تستهدف إنزيمات MMPs والتي تتواسط تدرك اللحمة خارج الخلوية ECM يمكن أن تثبط التولد الوعائي. ويتم إجراء العديد من الدراسات السريرية على مثبطات هذه الإنزيمات (MMPI) بيد أن النتائج حتى الآن ما زالت مخيبة للآمال؛ والبحث ما زال جارياً.

العوامل المضادة للتولد الوعائي في علاج الأورام البشرية:

1-  :(Avastin) bevacizumab

هو من الأضداد وحيدة النسيلة الموجه ضد عامل النمو الوعائي البطاني VEGF-A بارتباطه بهذا العامل، ويمنع بذلك ارتباطه بمستقبلاته Flt-1s) و (KDR على سطح الخلايا البطانية الوعائية.

وافقت منظمة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة الأمريكية على استخدامه علاجاً مشاركاً مع الطرائق المعتمدة على الفلور في سرطان القولون الانتقالي. في عام 2006 امتد استخدامه بوصفه خطاً علاجياً أول أو ثانياً لسرطان القولون أو المستقيم الانتقالي، واعتمدت هذه التوصيات على تحسن البقيا المهم حين استخدامه مع طريقة FOLFOX مقارنة بـ  FOLFOX وحدها.

وفي عام 2006 تمت الموافقة على استعماله لعلاج أورام الرئة غير صغيرة الخلايا وغير شائكة الخلايا المتقدمة موضعياً وغير القابلة للجراحة أو الانتقالية كعلاج مشارك خطاً أول مع carboplatin وpaclitaxel اعتماداً على تحسن البقيا الإحصائي الواضح بين مشاركته وعدم مشاركته مع العلاج الكيميائي.

تأثيراته الجانبية: من هذه التأثيرات: ارتفاع الضغط الشرياني، والبيلة البروتينية وضعف شفاء الجروح في المرضى الذين يخضعون للجراحة خلال العلاج به، أما التأثيرات الجانبية المهددة للحياة (نفث دموي، انثقاب هضمي، حوادث خثارية شريانية)، فتحدث في نسبة قليلة من المرضى لذا يجب مراقبة المرضى الذين لديهم عامل خطورة كبيرة للتأثيرات الجانبية مراقبة دقيقة.

2-  :(nexavar) sorafenib

يثبط Raf Kinase كما أنه يثبط فعالية الكيناز لمستقبل عامل النمو الوعائي البطاني VEGFR2,VEGFR3، وأظهر طيفاً واسعاً من التأثيرات في العديد من الأهداف (PDGF,c-Kit, P38) والتي تؤثر في التولد الوعائي للورم.

وافقت FDA على استعماله لعلاج أورام الكلية المتقدمة بصفته أول مثبط عديد للكيناز. كما أنه يستخدم في علاج ورم الخلية الكبدية غير القابل للاستئصال الجراحي والانتقالي.

تأثيراته الجانبية: إسهال وطفح وتوسف وتعب وحاصة وغثيان وقياء وتأثير جلدي في اليد والقدم.

3-  :(sutent) sunitinib

له فعالية مضادة للتولد الوعائي ومضادة للورم. يثبط العديد من مستقبلات التيروزين كيناز. منح موافقة الـ FDA لعلاج أورام اللحمة الهضمية GIST حين ترقي المرض أو عدم تحمل imatinib. كما تمت الموافقة على استعماله لعلاج كارسينوما الخلية الكلوية المتقدم. إضافة إلى فائدته السريرية في الأورام الغدية الصماوية، وورم الثدي، والقولون.

تأثيراته الجانبية: الإسهال، التهاب المخاطيات، تغير إحساس الذوق، تغيرات في الجلد، الوهن؛ إضافة إلى انخفاض (الجزء الانقذافي) EF للبطين الأيسر، وارتفاع الضغط الشرياني.

4-  :thalidomide & lenalidomide

استخدم التاليدوميد منذ خمسينيات القرن الماضي مهدئاً ومضاد قياء، ونظراً لتسببه بعيوب خلقية وتشوهات في الأطراف لدى حديثي الولادة؛ فقد تم سحبه من الاستخدام في أواخر الستينيات.

أثبت العديد من التجارب قدرة التاليدوميد على تثبيط التولد الوعائي إلا أن آلية عمله مختلفة عن مثبطات التولد الوعائي الأخرى. افترضت آليات عديدة تتضمن إنقاص السيتوكينات في الخلايا البطانية الوعائية وتثبيط تكاثرها وإنقاص معدل الخلايا البطانية الوعائية الجوالة في الدوران أو تعديل جزيئات الالتصاق بين خلايا الورم النقوي العديد وخلايا اللحمة في نقي العظم. كما أن لهذا الدواء خصائص مضادة للالتهاب وخصائص مؤثرة مناعياً immunomodulatory.

تأثيراته الجانبية: صمة وريدية خثارية VTE، واعتلال عصبي، ووسن، وإمساك، وطفح، كما يجب عدم استعماله في فترة الحمل بسبب تأثيراته المشوهة.

ليناليدوميد lenalidomide، وهو مشابه للتاليدوميد: وقد وافقت FDA على استخدامه بالمشاركة مع الديكساميتازون لعلاج المصابين بورم النقي المتعدد MM الذين تلقوا معالجة سابقة واحدة. كما تمت الموافقة على استعماله لعلاج عسر التصنع النقوي MDS.

مقاومة العلاج المثبط للتولد الوعائي:

قد تلاحظ مقاومة مثبطات VEGF في مراحل الورم المتأخرة؛ إذ يعاود الورم نموه في أثناء المعالجة بعد فترة بدئية من توقف النمو. تتضمن مقاومة مثبطات VEGF إعادة تفعيل التولد الوعائي للورم وزيادة التعبير عن عوامل أخرى محرضة للتولد الوعائي proangiogenic factors؛ مما يستدعي إضافة عامل ثانٍ مضاد للتولد الوعائي يستهدف عوامل النمو الثانوية أو مستقبلاتها المفعلة أو كلاهما.

إضافة إلى أن خلايا الورم التي تحمل تغيرات في الجين P53 قد تخضع لمعدل موت خلوي مبرمج أقل تحت ظرف نقص الأكسجة من الممكن أن يُنقص من الاعتماد على الصبيب الدموي؛ مما ينجم عنه نقص الاستفادة من العلاج المضاد للتولد الوعائي.

أخيراً ومع أنه من المفترض أن الخلايا البطانية ثابتة جينياً؛ فإنها قد تخضع - تحت بعض الظروف -  لتغيرات جينية، وتكتسب مقاومة دوائية.

التصنيف : الأورام

النوع : الأورام

المجلد: المجلدالثامن

رقم الصفحة ضمن المجلد : 383

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية