اضطرابات التخثر الوراثية

اضطرابات تخثر وراثيه

disorders of genetic coagulation - troubles génétiques de la coagulation

اضطرابات التخثر الوراثية

ليلى سلوم

أولاً- الناعور أ والناعور ب

ثانياً- داء ڤون ويليبراند von Willebrand disease (vWD)

ثالثاً- الاضطرابات النزفية لعوامل التخثر الأخرى

أولاً- الناعور أ والناعور ب:

هي أمراض نزفية خلقية وراثية مرتبطة بالجنس تتميز بانخفاض مستوى عامل التخثر الثامن في المصل (الناعور أ hemophilia A، الناعور المدرسي) أو انخفاض عامل التخثر التاسع (الناعور بhemophilia B ، داء عيد الميلاد Christmas disease). وفيها يصاب الذكور في حين تكون الإناث حاملة للمرض carrier، ونادراً ما تكون عرضية.

الوبائيات:

يعدّ الناعور أ ثاني أكثر الاضطرابات النزفية الوراثية شيوعاً. وتختلف نسبة حدوثه باختلاف الشعوب، فهو نادر بين الصينيين. يحدث بنسبة  1/10000-1/20000 ، وتغيب القصة العائلية لدى 30-40% من الحالات؛ ويفسّر ذلك بحدوث طفرات حديثة في جين العامل الثامن في المرحلة الجنينية لدى عائلة غير مصابة سابقاً. أما الناعور ب  فيحدث بنسبة 1/50000 (خمس حالات الناعور أ).

الفيزيولوجيا المرضية:

الشكل (1) يبين نمط الوراثة المرتبطة بالصبغي X لدى مرضى الناعور أ وب

•  العامل الثامن :FVIII بروتين، يصنع في الكبد، ويجول في الدوران مرتبطاً بعامل ڤون ويليبراند vWD. ويقع جينه على الذراع الطويلة للصبغي الجنسي X في الموقع Xq28.

•  العامل التاسع :FIX بروتين يصنّع في الكبد بتواسط ڤيتامين ك. ويقع جينه بجوار جين العامل الثامن في الموقع Xq26.

•   في الحالة الطبيعية يتفعّل العامل الثامن بالثرومبين، في حين يتفعّل العامل التاسع بوساطة معقد العامل النسيجي/العامل السابع المفعّل. ويفعّل كلا العاملين الثامن والتاسع العامل العاشر؛ مما يؤدي إلى توليد الثرومبين وتحويل مولد الليفين fibrinogen الحَلول إلى ليفينfibrin  غير حَلول.

•  يتميز مرض الناعور بنوعيه بعدم القدرة على توليد العامل العاشر المفعّل وإعاقة تشكل الخثرة. والسبب نقص عامل التخثر الثامن (الناعور أ) أو العامل التاسع (الناعور ب) أو غيابهما، أو وجود عامل تخثر غير وظيفي كما في ثلث مرضى الناعور ب (النمط الثاني من الناعور ب).

•  ينتقل المرض بوراثة سائدة مرتبطة بالجنس (الشكل 1)، والذكر المصاب لا ينقل المرض إلى أبنائه؛ لأنّ الصبغي الجنسي Y طبيعي، في حين تكون جميع بناته حاملة للمرض. وتنقل الأنثى الحاملة المرض إلى نصف أبنائها الذكور، وتكون نصف بناتها حاملة للمرض.

•  ومع أن القاعدة هي أن تكون الإناث حاملة للمرض وغير عرضيّة؛ فإنّ بعض الإناث اللواتي لديهن مستويات عامل ثامن أقل من 50% بكثير كنّ عرضيات، وقد تحدث لديهن نزوف طمثية أحياناً، أو تحدث نزوف في الجراحات الكبرى.

•  الشذوذات الجينية: شائعة في الناعور أ في حين أنها قليلة في الناعور ب، وربما كان هذا سبب قلّة وجود المثبطات في الناعور ب. الطفرات المسببة للناعور أ هي في الذكور ثلاثة أمثال ما في الإناث. وهي قابلة للكشف باستخدام PCR.

التظاهرات السريرية:

لا يمكن سريرياً التمييز بين الناعور أ والناعور ب. وتعتمد شدة الأعراض على مستوى عامل التخثر في المصل، وهي تبدو بنزوف قد تحدث في أي عضو أو نسيج في الجسم. وربما أدت إلى مضاعفات تشمل انضغاطات عصبية وانكماشات عضلية تؤدي إلى إعاقة حركية. يشكل الدم النازف ورماً دموياً يتوضع عادة في الأماكن التالية:

1- الورم الدموي hematoma تحت الجلد وضمن العضلات: هي نزوف شائعة في الناعور أ، وقد تنتشر لتشمل أكثر من نصف مساحة الجسم، ويكون الانتشار وصفياً من المركز الذي يمثل البؤرة الأولى للنزف إلى الاتجاهات كافة، تترافق هذه النزوف وفرط كريات بيض leukocytosis، وحمى وآلاماً شديدة، وقد ترافقها أعراض وعلامات سريرية ناجمة عن انضغاط إحدى البنى الأساسية في موقع النزف كالأعصاب والأوعية الدموية.

وتعدّ نزوف اللسان والبلعوم الأنفي والفموي والحنجري والعنق نزوفاً خطرةً قد تضغط السبيل الهوائي، وتهدد الحياة.

2- الورم الدموي في عضلة البسواس psoas وخلف الصفاق: هي نزوف شائعة في الناعور أ. قد يقلّد الورم الدموي في عضلة البسواس اليمنى التهاب الزائدة الحاد سريرياً، وإذا ضغط على العصب الفخذي سبّب ألماً ينتشر على الوجه الأمامي للفخذ يرافقه خدر ونمل، وقد يحدث ضعف عضلي أو حتى شلل في العضلات المعصَّبة بالعصب المضغوط، (وتكون علامة البسواس psoas sign إيجابية)، في حين يحافظ المريض على مفصل الورك بوضعية عطف جزئي. ويفيد التصوير المقطعي المحوسب في تشخيص هذه النزوف.

3- نزوف السبيل الهضمي: نزوف الفم واللثة واللسان شائعة. في حين يندر حدوث تغوط مدمى hematemesis أو تغوط زفتي melena في المصابين بالناعور، وقد يرافقها عند حدوثها ألم بطني، وتطبُّل البطن، والخزل المعوي، والحمى، وفرط الكريات البيض.

4- النزوف البولية التناسلية: البيلة الدموية شائعة، وغالباً ما تكون محددة لذاتها، ولا تحتاج إلى معالجة نوعية، وإنما يحتاج المريض إلى الراحة التامة في الفراش والإماهة الجيدة (3 لتر/م2 من مساحة الجسم يومياً) لمدة 48-72 ساعة. وترافق الإصابة إذا تشكلت خثرات دموية وقولنج كلوي.

5- التدمي المفصلي hemarthrosis والاعتلال المفصلي المزمن :chronic arthropathy التدمي المفصلي هو التظاهرة السريرية الأكثر شيوعاً وألماً، والمرضى كبار السن غالباً ما يحدث فيهم اعتلال مفصلي. فالدم مخرش بشدة للغشاء الزليل؛ مما يسبب فرط التصنع وزيادة التوعية ثم الميل لمعاودة النزف. كما يحرض الحديد المترسب في خلايا الغشاء الزليل الالتهاب المتواسط بالسيتوكينات، والنتيجة حدوث التهاب مفصلي تنكسي سريع له مظاهر كلّ من الفصال العظمي (OA) بألمه الميكانيكي المتقطّع الذي يسوء بالحركة، والتهاب المفاصل الرثياني (RA) بألمه الالتهابي المستمر المتبدّل الذي يسوء بالراحة، ويترافق واليبوسة المفصلية الصباحية. وأكثر ما يصيب الاعتلال المفصلي الوركين والركبتين والمرفقين.

6- الأورام الكيسية الكاذبة: هي ضخامة ورم دموي ضخامة كيسية مترقية غالباً ما تصيب العظام الطويلة في البالغين، وقد تصيب العضلات ولاسيما عضلة البسواس، وهي تنجم عن النزف المتكرر تحت السمحاق والتشكل العظمي الارتكاسي الجديد الذي يؤدي إلى تهدم عظمي.

7- النزوف لدى الولدان والأطفال: قد تحدث النزوف لدى الولدان بشكل ورم دموي في الفروة أو تطاول النزف من الحبل السري أو نزف ضمن الحجاج أو نزف ملتحمة، ومن النادر حدوث النزف ضمن المقلة. وقد يتمزّق الطحال تمزقاً تلقائياً.

8- النزوف الرضية: شائعة جداً لدى المصابين بالناعور، تبدأ مع بدء الطفل بالحركة والمشي. وتختلف في شدتها بحسب شدة الناعور والرض. وقد تكون مهددة للحياة (نزوف الجملة العصبية المركزية…).

التشخيص: يعتمد على:

1- تقييم طبيعة النزف ومدّته، والاستفسار عن التعرض لرض سابق أو جراحة، والقصة العائلية. والبحث عن النزوف النمشية والكدمات، وعن علامات باكرة للأذية المفصلية.

2- الفحوص المخبرية التالية:

أ- زمن البروثرومبين :PT طبيعي.

ب- زمن الثرومبوبلاستين الجزيئي المفعّل:aPTT  متطاول بحسب درجة نقص عامل التخثّر، مع أنّ العيار الطبيعي لا يستبعد الناعور الخفيف.

جـ- معايرة المستوى المصلي للعامل الثامن ثم العامل التاسع.

3- إجراء الفحوص الشعاعية: حين الشك بالنزف الحاد يفيد التصوير بالأمواج فوق الصوتية والتصوير المقطعي المحوسب في التحري عنه. وبالنسبة إلى الأذية المفصلية يتفوّق التصوير بالرنين المغنطيسي على التصوير الشعاعي البسيط أو المقطعي المحوسب في تقييم الاعتلال المفصلي الباكر.

المضاعفات:

1- مثبطات العامل الثامن: هي أضداد للعامل الثامن من نمط IgG. لها نمطان يختلفان حيوياً وسريرياً:

•  نمط :I يحدث بعد المعالجة بالعامل الثامن، وتكون الأضداد فيه مرتفعة، ويعالج باستخدام rVIIa أو FEIBA التي تتجاوز دور العامل الثامن في تشكل الخثرة.

•  نمط :II لا تتحرض أضداده بالتعرض للعامل الثامن، وتكون منخفضة، ويستجيب للمعالجة بعيارات عالية من العامل الثامن. كما يمكن استخدام rVIIa بوصفه علاجاً مرافقاً وداعماً في الحالات الشديدة منه أيضاً.

يشكّ بوجود المثبطات حين زيادة تواتر النزف أو نقص الاستجابة للمعالجة بركازات عوامل التخثر أو وجودها معاً. هناك ميل عائلي لحدوث المثبطات، وهي أكثر حدوثاً في المصابين بالناعور أ المصابين بطفرات أو خبن في جين العامل الثامن.

2- ويتم التشخيص بـ:

أ- تطاول aPTT مع فشل التصحيح بالبلازما الطبيعية.

ب- تحري المثبطات: عيار aPTT مباشرةً بعد مزج بلازما المريض ببلازما طبيعية وبعد  ساعتين من الحضن بدرجة حرارة 37.5 درجة مئوية.

ج- معايرة المثبطات كمياً.

يعالج النزف الحاد عند حامل مثبطات العامل الثامن بإعطاء العامل السابع المفعّل المأشوب rVIIa أو FEIBA.

أما المرضى الذين تكون لديهم كمية منخفضة من المثبطات فلا حاجة إلى معالجتهم، وإنما تكفي فيهم المراقبة ريثما تزول المثبطات تلقائياً.

3- انتقال الڤيروسات (HIV, HCV, HBV) في أثناء المعالجة: لا خطورة من استخدام المستحضرات الحديثة المأشوبة recombinant، أما المستحضرات المشتقة من البلازما الإنسانية؛ فإن إجراءات التثبيط الڤيروسي viral inactivation المتّبعة منذ العام 1984 قد حدّت من انتقال الڤيروسات عبر هذه المستحضرات.

4- عوز الحديد: مع تكرر النزوف في المصابين بالناعور، فإن إصابتهم بعوز الحديد غير شائع؛ وذلك لأن معظم النزوف داخلية، ويخضع الحديد الضائع فيها إلى إعادة تدوير واستخدام مرّة ثانية. في حين قد يحدث عوز الحديد في حالات الرعاف أو النزف الهضمي لدى بعض المرضى.

5- فقر دم انحلالي إيجابي كومس :Coombs يحدث لدى بعض المصابين بالناعور أ المعالجين بالركازات متوسطة النقاوة نتيجة وجود كميات ضئيلة من الأضداد anti-A و anti-B، ويكون فقر الدم عادة خفيف الشدة.

المعالجة:

1- مبادىء عامة:

من الأمور الأساسية في معالجة المصابين بالناعور توفير الرعاية الطبية المنتظمة والدعم الحياتي طويل الأمد. ولتحقيق ذلك يجب منذ مراجعة المريض الأولى القيام بالأمور التالية:

•  عيار المستوى المصلي لعامل التخثر.

•  تحري المثبطات ومعايرتها.

•  تحري الطفرات: الذي يفيد لكشف الحَمَلَة والتشخيص قبل الولادة، كما أن له قيمة توقعية لخطورة تطوّر المثبطات.

•  تعداد الدم الكامل: لاستبعاد فقر الدم نتيجة النزوف المتكررة وكشف عوز الحديد حين وجوده.

•  زمرة الدم.

•  فحوص الكبد المخبرية.

•  الفحوص المصلية لڤيروسات .HIV, HCV, HBV, HAV

•  المعالجة الباكرة للنزوف الفعالة، كما يفضَّل في حالات الناعور الشديد البدء بالمعالجة الوقائية التي يجب أن تبدأ منذ السنة الأولى من الحياة؛ مما يمنع معظم الأذيات المفصلية، وغالباً ما يقلل النزوف الشديدة. وقد تحتاج هذه المعالجة الوقائية إلى استخدام مأخذ وريدي طويل الأمد (Port-A-Cath). ويتم تطبيق هذه المعالجة بإعطاء ركازات العامل الناقص كل 2-3 أيام.

•  تحري المثبطات الدوري، ومراقبة تعداد الدم وفحوص الكبد المخبرية دورياً.

•  تجنُّب الأسبرين والأدوية المثبطة للصفيحات، والمعالجة بالحقن العضلية.

•  إعطاء اللقاح ضد HBV ما لم يكن معطى سابقاً.

2- المعالجة النوعية للناعور أ:

تعتمد على شدة النزف ومكانه وشدة الناعور لدى المريض.

أ- الديسموبريسين: (DDAVP) desmopressin  يستخدم هذا المركّب في حالات الناعور الخفيفة (كما في حالات النمط الأول من فون ويليبراند) لمعالجة النزوف الصغيرة التي لا تتوقف من دون معالجة وكذلك في الجراحات الصغرى. وهو يعطى تحت الجلد بجرعة 0.3 ميكروغرام/كغ (حتى جرعة كليّة قصوى 20-24 ميكروغرام) أو تسريباً وريدياً بطيئاً على مدى 20 دقيقة، ويمكن إعطاؤه عبر مرذاذ (بخاخ) أنفي. وعند الضرورة يمكن مراقبة الاستجابة للمعالجة بالديسموبريسين بعيار العامل الثامن في مصل المريض بعد 30 دقيقة من إعطاء الدواء إذ ترتفع العيارات المصلية. 

ب- المعالجة المثبطة لانحلال الليفين antifibrinolytic therapy: مفيدة في كل الحالات ولاسيما الخفيفة منها، وأكثر ما تستخدم في التداخلات السنية. تقوم هذه الأدوية بتثبيط مفعّلات مولد البلاسمين، وتعمل على استقرار تشكل الخثرة.

تضم هذه المعالجة دواءين؛ هما حمض الأمينوكابروئيك e- ε− aminocaproic acid (يعطى فموياً 6غ كل 6 ساعات للكبار وريدياً بجرعة تسريب 1غ/ساعة)، وحمض الترانكساميك tranexamic acid (يعطى فموياً 15-25 ملغ/كغ كل 6-8 ساعات)، ويستمر إعطاؤها حتى 3-4 أيام بعد التداخل السنّي.

يُحذّر من استخدام هذه الأدوية في حالات البيلة الدموية والنزف ضمن الخلط الزجاجي العيني والخثار المنتشر ضمن الأوعية DIC والتهاب الكبد الفعّال. ولا تعطى هذه الأدوية في أثناء الحمل؛ لأنها مشوّهة.

ج- المعالجة بالرسابة القرية: cryoprecipitate بطل استعمالها بعد توافر ركازات عوامل التخثر.

د- المعالجة بركازات العامل الثامن: المستحضرات المأشوبة هي المعالجة المختارة؛ إذ لا يحتوي الجيل الثاني من هذه المستحضرات أي مواد إنسانية. أما المستحضرات المشتقة من الإنسان فتخضع بدءاً من العام 1984 لمراحل متعددة للتثبيط الڤيروسي؛ مما أصبحت معه على درجة جيدة من الأمان. وتتوافر هذه المستحضرات عالية الانتقاء ومتوسطة النقاء لمعالجة المرضى الذين لا تتوافر لهم المستحضرات المأشوبة.

العمر النصفي للعامل الثامن 6-12 ساعة.

هـ- التدمي المفصلي: يعالج المريض بجرعات كافية من العامل الثامن، إضافة إلى المعالجة الداعمة التي ترتكز على عدم الحركة وتطبيق أربطة ضاغطة ورفع الطرف وتطبيق برودة موضعية، وإعطاء المسكنات.

أما البزل المفصلي فلا يوصى به إلا في حالات التورم الشديد أو التورم المديد الذي لا يتراجع بسرعة مع المعالجة، وهنا يجب البزل بعد رفع مستوى العامل الثامن. كما يجب البدء بالمعالجة الفيزيائية الخفيفة والفعالة باكراً قدر الإمكان.

وفي حالات النزف المفصلي المتكرر والإعاقة المفصلية الشديدة يمكن اللجوء إلى بدائل مفصلية صنعيّة (في مفصل الركبة خاصة).

و- الجراحة في المصابين بالناعور أ: قبل الجراحة يجب أن يخضع المريض لاختبارات تحري مثبطات العامل الثامن، وعند التأكد من غيابها يوضع المريض على برنامج معالجة بركازات العامل الثامن، يبدأ قبل الجراحة، ويستمر 10-14 يوماً بعد الجراحة مع مراقبة شبه يومية لعيار العامل الثامن للحفاظ على المستوى المطلوب.

ز- التداخلات السنية في المصابين بالناعور أ: لوضع الحشوات السنية يعالج المريض بجرعة وحيدة من العامل الثامن مع إعطاء 4-6غ من حمض الأمينوكابروئيك لمدة 3-4 أيام بعد التداخل السني. وتعدّ الغسول الفموية بحمض الأمينوكابروئيك فعالة أيضاً في هذه الحالات.

أما في النزوف والتداخلات السنية الكبيرة وقلع الأسنان فيجب قبول المريض في المستشفى؛ ليعالج بركازات العامل الثامن بدءاً من اليوم الذي يسبق التداخل، ويستمر 2-3 أيام على الأقل بعده.

ح- النزف داخل القحف: لا يزال سبباً رئيساً للوفيات في مرض الناعور. قد يكون النزف تحت الجافية أو فوق الجافية أو مستبطناً للدماغ، والنزف تحت العنكبوت أقل حدوثاً؛ ولكنه الأفضل إنذاراً. وقد يحدث النزف في النخاع الشوكي أو السحايا النخاعية.

لذلك يجب معالجة رضوض الرأس في المصابين بالناعور على الفور بإعطاء كميات كافية من ركازات عامل التخثر، وإذا ظهرت علامات توضع عصبي يجب الاستمرار بإعطاء ركازات العامل الناقص للحفاظ على المستوى المصلي المطلوب.

3- المعالجة النوعية للناعور ب:

أ- يخضع المريض لمبادئ المعالجة الأساسية المتبعة في الناعور أ نفسها.

ب- لا جدوى من استخدام الديسموبريسين.

ج- المعالجة بركازات العامل التاسع: المستحضرات المأشوبة هي المعالجة المختارة، وإذا لم تتوافر هذه المستحضرات يستخدم العامل التاسع عالي النقاء أو متوسط النقاء (يعرف المستحضر متوسط النقاء باسم ركازات معقد البروثرومبين (PCCs).

العمر النصفي للعامل التاسع 12-24 ساعة.

4- اعتبارات خاصة:

أ- تحري الحَمَلَة: يعتمد تحري الحملة على ثلاث ركائز أساسية:

(1)- القصة المرضية والعائلية.

(2)- الدراسة المخبرية للتخثر.

(3)- اختبار الدنا DNA.

ب- التشخيص قبل الولادة (في المرحلة الجنينية): يتم باستخلاص عينة من الزغابات الكوريونية (CVS) أو بزل السائل الأمنيوسي. وتتم الدراسة باستخدام تقنية PCR.

ج- المعالجة المنزلية: لقد حسّنت المعالجة المنزليّة نوعية حياة المريض والأهل والطبيب المعالج. حتى الطفل بعمر 6-7 سنوات يمكن أن يتدرّب على الإعطاء الوريدي لركازات العامل الثامن أو التاسع في المنزل. تبدأ هذه المعالجة في العام الأول والثاني من العمر. كمثال على المعالجة الوقائية يعطى العامل الناقص في المنزل بمعدل ثلاث حقن أسبوعياً وبجرعة وسطية 15-25 وحدة/كغ.

ثانياً- داء ڤون ويليبراند von Willebrand disease (vWD):

يعدّ داء ڤون ويليبراند vWD أكثر أنواع الأمراض النزفية الوراثية شيوعاً. وصفه فون ويليبراند للمرة الأولى عام 1926، لكن عزل العامل الممرض لم يتم حتى عام 1972، ويتميز المرض باضطراب التصاق الصفيحات ونقص مستوى عامل فون ويليبراند vWF أو نقص وظيفته، وهو يصيب كلا الجنسين، ولكنه أكثر ما يتظاهر سريرياً بين الإناث بسبب الطمث لديهن.

يبلغ معدل حدوثه 1% من مجموع السكان، ويصيب النمط الأول منه (vWD type1) نحو 70% من هؤلاء المرضى.

الفيزيولوجيا المرضية:

1- عامل ڤون ويليبراند الطبيعي بروتين يتألف من متعدد القسيمات multimers يراوح حجمها بين 500 و20 ألف كيلو دالتون، تنتجه الخلايا البطانية والنواءات، ويوجد معظمه ضمن الدوران بتركيز 10ميكروغرام/مل تقريباً، ويبلغ عمره النصفي (t1/2) 8-12 ساعة، ويوجد 15% من هذا العامل الجوال في المصل ضمن الصفيحات.

لهذا العامل وظيفتان أساسيتان، هما:

أ- دوره في الاستقرار الدموي؛ إذ يعمل بصفة رابط لالتصاق الصفيحات، وحين تنخفض هذه الفعالية يزداد الميل للنزف.

ب- دوره بصفة حامل للعامل الثامن FVIIIc؛ مما يحميه من التدرك البروتيني، لذلك يترافق داء ڤون ويليبراند وعوز العامل الثامن، ولكن مستوى فون ويليبراند المنخفض هو المسؤول الأساسي عن النزف لدى معظم المرضى.

وعدا ذلك فإن عامل فون ويليبراند هو أحد بروتينات الطور الارتكاسي الحاد؛ لذلك يرتفع مستواه في حالات الشدة والحمل والخباثة وفرط نشاط الدرق، والمعالجة بالإستروجينات.

2- يعود العديد من حالات داء ڤون ويليبراند الوراثية في الوقت الحالي إلى طفرات جينية على الصبغي الجسمي 12، في حين تعزى حالات أخرى إلى طفرات في جينات أخرى تؤثر في مستويات عامل فون ويليبراند مثل الزمر الدموية ABO. بالنتيجة يحدث عوز كمي جزئي في عامل فون ويليبراند (النمط الأول) أو عوز كمي تام فيه (النمط الثالث) أو عوز نوعي فيه (النمط الثاني).

3- الدراسة الوراثية: ينتقل داء ڤون ويليبراند بوراثة جسمية سائدة ذات نفوذية penetrance عالية وتعبير expression مورثي مختلف من عائلة إلى أخرى وضمن العائلة الواحدة، في حين ينتقل النمط الثالث من داء ڤون ويليبراند بوراثة جسمية متنحية.

4- يندر حدوث أضداد ذاتية لعامل ڤون ويليبراند، يشاهد في 10-15% من المصابين بالنمط الثالث. وترتكز المعالجة على جرعات عالية من العامل الثامن المأشوب حتى يتم الاستقرار الدموي.

5- داء ڤون ويليبراند المكتسب: يشاهد في حالات اللمفوما وفرط الصفيحات الأساسي، وأمراض القلب الصمامية.

تصنيف داء ڤون ويليبراند:

يصنف داء فون ويليبراند ضمن 3 أنماط أساسية كما يبين الجدول (2).

•  النمط الأول: الأكثر شيوعاً بين مرضى داء ڤون ويليبراند، ترافقه عادة نزوف خفيفة إلى متوسطة الشدة، وتندر فيه النزوف المهددة للحياة.

•  النمط الثاني: له 4 أنماط فرعية كما هو مبين في الجدول (2).

•  النمط الثالث: أشد الأنماط سريرياً، غالباً ما يشخص في الطفولة، ويرافقه فشل تام في إنتاج عامل ڤون ويليبراند، وانخفاض شديد في مستوى العامل الثامن (يراوح بين 1 و10 وحدة/دل) كما في مرضى الناعور A خفيف الشدة أو متوسط الشدة، وينعكس ذلك سريرياً بحدوث تدمٍّ مفصلي كما في المصابين بالناعور. ولأن عوز ڤون ويليبراند شديد جداً لدى هؤلاء المرضى؛ فإن معالجتهم غير مجدية باستخدام مشابهات الفازوبريسين DDAVP.

- النمط الصفيحي (داء فون ويليبراند الكاذب pseudo-vWD): اضطراب في وظيفة الصفيحات، ينتقل بوراثة جسمية سائدة، ينجم عن اضطراب بنيوي صفيحي في البروتين السكري GP1b؛ مما يؤدي إلى مرض مشابه للنمط 2B من داء ڤون ويليبراند في الكثير من التفاصيل. يتظاهر بنقص صفيحات خفيف وتطاول زمن النزف وعوز vWF والعامل الثامن VIIIc مختلف الشدة. وربما يعود عوزهما إلى ارتباط هذه البروتينات بالصفيحات التي تزال من الدوران فيما بعد.

تتجمع الصفيحات في الزجاج بتراكيز ريستوسيتين منخفضة على نحو غير معتاد، وقد تتجمّع الصفيحات تلقائياً داخل الأوعية. وتساعد دراسة الجين GP1ba على إثبات التشخيص في الحالات التي لم تفد الدراسات المخبرية الأخرى في تشخيصها.

التظاهرات السريرية:

تختلف الصورة السريرية اختلافاً واضحاً من مريض إلى آخر. يحدث في الحالات النموذجية ميل لنزف خفيف إلى متوسط الشدة. وقد تكون الأعراض متقطعة نتيجة لتموّج مستويات عامل ڤون ويليبراند، لذا قد يكون من الضروري إعادة معايرة هذا العامل في أوقات مختلفة لكشف عوزه. غالباً ما يراجع المريض في العقد الثاني أو الثالث من العمر لتطاول النزف التالي لجراحة أو لتداخل سني. ويشمل النزف أنماطاً متنوعة: النزوف المخاطية، سهولة التكدم، الرعاف، النزف الطمثي، تطاول النزف بعد الولادة أو التداخلات السنية أو الجراحة أو بعد الرض، وأخيراً التدمي المفصلي hemarthrosis؛ هو تظاهرة غير نموذجية للمصابين بهذا المرض (باستثناء النمط الثالث).

التشخيص المخبري:

1- زمن النزف: قد يكون طبيعياً لدى العديد من المرضى، كما أن احتمال الخطأ فيه جعله وسيلة مخبرية غير منوالية لتشخيص داء فون ويليبراند، ويتم استبداله بتحليل وظيفة الصفيحات المؤتمت في الزجاج (PFA-100).

2- وظيفة الصفيحات :(PFA-100) اختبار جيد الحساسية يجرى على عينة دموية مقطوفة على السيترات خلال 4 ساعات من أخذ العينة، ويكون غير طبيعي في داء فون ويليبراند وحالات اضطراب عمل الصفيحات.

3- مستوى عامل فون ويليبراند المصلي: ينخفض نموذجياً انخفاضاً خفيفاً إلى متوسط الشدة.

4- فعالية عامل ڤون ويليبراند: تقاس بعدة اختبارات تشمل:

أ- فعالية تميم الريستوسيتين ristocetin cofactor activity (vWF) : Rco.

ب- الفعالية الرابطة للكولاجين collagen binding activity(vWF) : CB.

ج- تراص الصفيحات المحرض بالريستوسيتين ristocetin-induced platelet agglutination (RIPA).

5- مستوى العامل الثامن المصلي: قد يكون طبيعياً أو منخفضاً، ولكنه نادراً ما يكون منخفضاً إلى درجة حدوث نزف مفصلي كما في المصابين بالناعور (باستثناء النمط الثالث).

6- تحليل متعدد القسيمات multimeric analysis لعامل ڤون ويليبراند:  يساعد هذا الاختبار على التفريق بين متعدد القسيمات multimers لعامل ڤون ويليبراند وفقاً للحجم عن طريق الرحلان الكهربائي على هلام الآغار.

7- في الحالات الخفيفة من المرض يكون التشخيص صعباً؛ إذ يكون العديد من الفحوص المخبرية طبيعياً بما فيه مستويات عامل ڤون ويليبراند والعامل الثامن، في هذه الحالات من الضروري إعادة بعض الفحوص المخبرية، كما يفيد لديهم فحص باقي أفراد العائلة.

المعالجة:

تشمل المعالجة في العموم تجنب الأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وإعطاء مضادات انحلال الفيبرين مثل ألفا أمينوكابروئيك أسيد والترانكساميك أسيدtranexamic acid ، وإعطاء مشابهات الفازوبريسين مثل الديسموبريسين (DDAVP) desmopressin، إضافة إلى إعاضة عامل ڤون ويليبراند. من جهة أخرى يجب تمنيع جميع المصابين بداء ڤون ويليبراند ضد HBV وHCV.

1- الحالات الخفيفة والجراحة الصغرى: هنا يعطى المريض ديسموبريسين (0.3مكغ/كغ تحت الجلد أو تسريباً وريدياً خلال 30 دقيقة) علماً أن تأثيراته الجانبية أقل حين إعطائه تحت الجلد، وهو يعطى للمصابين بالنمط الأول وبعض حالات النمط الثاني فقط.

2- الحالات الشديدة والجراحة الكبرى: هنا لا يفيد إعطاء الديسموبريسين في إيقاف النزوف الشديدة أو الوقاية منها. بل يجب اللجوء إلى ركازات العامل الثامن الغنية بـ vWF (ركازات concentrate العامل الثامن متوسط النقاوة) مثل (Haemate P, BPL 8Y, Alphanate).

تراقب المعالجة بمعايرة vWF Ag أو vWF:Rco، أما زمن النزف وPFA-100 فقد لا يتحسن رغم الاستجابة السريرية الجيدة للمعالجة. وتستمر المعالجة مدة 7-10 أيام بعد الجراحة.

3- الحمل: يزداد كل من العامل الثامن وعامل ڤون ويليبراند في الحمل. لذا نادراً ما تراجع مريضة ڤون ويليبراند من النمط الأول لنزف في أثناء الحمل.

وبعد الحمل ينخفض مستوى عامل ڤون ويليبراند؛ لذا يجب مراقبة المريضة من أجل نزف بعد الولادة PHH في السيدات المصابات بمرض متوسط الشدة أو شديد، ويعطى الديسموبريسين أو ركازات عامل ڤون ويليبراند للوصول إلى مستويات < 0.3 مكغ/مل عند وجود مشكلة سريرية.

في النمط 2B قد يسبب متعدد القسيمات مرتفعة الوزن الجزيئي تجمّع الصفيحات ونقص صفيحات في أثناء الحمل؛ مما يحتم تجنّب مضادات انحلال الفيبرين في الحمل ولاسيما في هذا النمط لوجود تأهب عالٍ للخثار.

4- النزف الطمثي: قد يكون مشكلة لدى المريضة. ويساعد على تدبيره إعطاء الترانكساميك أسيد مدة 3 أيام خلال الطمث؛ مما قد يخفض الضياع الدموي بنسبة 50%، ويفيد مشاركته ومانعات الحمل الفموية.

5- مستويات فون ويليبراند المنخفضة لدى أفراد الزمرة الدموية :O يكون مستوى عامل ڤون ويليبراند لدى أفراد الزمرة الدموية O أقل وسطياً بـ 30% (0.35- 1.5 وحدة دولية/مل) مما في باقي الزمر الدموية (0.5- < 2وحدة دولية/مل). النزوف غير شائعة لدى أفراد الزمرة الدموية O هؤلاء، في حين قد تحدث لدى بعضهم نزوف خفيفة تعزى إلى مستويات من عامل فون ويليبراند أكثر انخفاضاً لديهم. أما التفريق بين داء فون ويليبراند وهذه الحالات فقد يكون صعباً، بل إن بعض الأطباء يحصرون تشخيص داء فون ويليبراند بمرضى لديهم مستوى عامل > 0.30 وحدة دولية/مل أو وجود طفرة في مورثة vWF، في حين يطلق على باقي الأشخاص الذين لديهم قصة نزفية مع مستويات vWF بين 0.30-0.50 وحدة دولية/مل اسم (الميل للنزف المرتبط بمستوى عامل ڤون ويليبراند المنخفض low-vWF-related bleeding tendency).

ثالثاً- الاضطرابات النزفية لعوامل التخثر الأخرى:

أعواز عوامل التخثر الأخرى (غير F- VIII، F- IX، vWD) نادرة، ويبلغ معدل حدوثها 1-2 لكل مليون من السكان، وهي تنتقل بوراثة جسمية متنحية، وينجم العوز فيها إما عن انخفاض مستوى عامل التخثر في المصل (نمط 1) وإما بسبب إنتاج عامل مشابه (نمط 2)، وهي نادراً ما تتظاهر سريرياً إلا في حالات الجراحة أو الرض.

يجب اللجوء إلى ركازات هذه العوامل في حال توافرها مثل العامل السابع المفعَّل rVIIa، وإلا يمكن المعالجة بالبلازما الطازجة المجمدة FFP بصفة مصدر لجميع عوامل التخثر؛ ولكن الأمر قد يحتاج إلى حجوم كبيرة منها، أو بإعطاء الرسابة القرية cryoprecipitate.

1- عوز العامل الحادي عشر XI:

تختلف شدته بين المرضى، ولكنه غالباً ما يكون خفيفاً أو متوسط الشدة.

التشخيص: PT طبيعي، APTT طبيعي ما لم يكن مستوى F-XI > 0.4 وحدة/مل. لذلك يجب عيار العامل الحادي عشر لإثبات التشخيص.

المعالجة: مضادات انحلال الفيبرين والديسموبريسين للإجراءات السنية، وفي حال توافر ركازات العامل  تتم الإعاضة بها، وإلا يتم تسريب البلازما الطازجة المجمدة (FFP).

2- عوز العامل السابع: VII

يصنع في الكبد اعتماداً على الڤيتامين K، وله شأن حيوي في بدء التخثّر. ويعدّ أقصر بروتينات التخثر عمراً نصفياً (4-6 ساعات). لا يتظاهر سريرياً بنزوف حتى في العوز الشديد (> 0.05 وحدة/مل)؛ ولكن سجّلت بسببه نزوف تلقائية داخل القحف.

التشخيص: تطاول PT، مع بقاء APTT طبيعياً، عيار مستوى العامل السابع منخفض.

المعالجة: ركازات العامل السابع المفعَّل rVIIa بجرعة 20 مكغ/كغ تكرر بحسب الحالة بفواصل متقاربة (بسبب قصر العمر النصفي للعامل السابع). وحين عدم توافر العامل السابع المفعل تعطى البلازما الطازجة المجمّدة (FFP) بجرعة 10-15مل/كغ، تكرر بحسب الحالة.

وبسبب الدور الحيوي للعامل السابع في بدء التخثّر فإن ركازاته تستخدم سريرياً على نحو متزايد في حالات عديدة قد لا تتسم بعوز هذا العامل كما في النزوف الدماغية، واضطراب وظيفة الصفيحات، وفي النزوف الناجمة عن عوز عوامل تخثر أخرى.

3- عوز العامل الثالث عشر: XIII

يسبب نزفاً متأخراً بعد الجراحة (بعد 6-24 ساعة من الجراحة)، وكثيراً ما يتظاهر بنزف الحبل السري حين الولادة، كما تحمل هذه الحالات خطورة عالية لحدوث النزف الدماغي.

التشخيص: PT وAPTT طبيعيان. أكثر الوسائل المخبرية المستخدمة لتحري عوز العامل الثالث عشر هي اختبار انحلال الخثرة clot solubility test، وحديثاً يمكن عيار مستضد العامل XIII باستخدام تقنية الإليزا ELISA.

المعالجة: جرعة وقائية من ركازات العامل 13 (أو البلازما الطازجة المجمدة) شهرياً (العمر النصفي للعامل 13 طويل جداً).

4- عوز/غياب مولد الفيبرين (الفيبرينوجين) في الدم: hypoafibrinogenmia

الفيبرينوجين أحد بروتينات الطور الارتكاسي الحاد (يرتفع في حالات الحمل والشدة والالتهاب…إلخ)، ينتج في الكبد، ويتحول بفعل الترومبين إلى فيبرين. يبلغ المستوى المصلي الطبيعي له 2-4 غ/ل.

غالباً ما تكون اضطرابات الفيبرينوجين مكتسبة أكثر مما تكون وراثية، في حين تكون اضطراباته الوراثية غالباً كمية، وهي تشمل عوز الفيبرينوجين متغاير اللواقح (الزيجوت) heterozygous أو غياب الفيبرينوجين متماثل اللواقح homozygous. سريرياً تكون حالات العوز غير عرضية في حين يتظاهر النزف في حالات غياب الفيبرينوجين، وتشمل التظاهرات النزفية الشائعة النزوف العفوية الجلدية المخاطية، ونزوف الحبل السري، والنزف بعد الولادة أو الجراحة أو الرض، أما النزوف العصبية والهضمية والتدمي المفصلي فغير شائعة.

التشخيص: تطاول PT وAPTT وزمن الترومبين TT. ويكون مستوى فيبرينوجين المصل منخفضاً.

يجب استبعاد حالات عوز الفيبرينوجين المكتسب (الخثار المنتشر ضمن الأوعية DIC، الأمراض الكبدية). كما تعدّ الدراسة العائلية ضرورية هنا.

المعالجة: يبلغ العمر النصفي للفيبرينوجين 3-5 أيام. يعالج العوز الشديد بجرعتين أسبوعياً من ركازات الفيبرينوجين أو البلازما الطازجة المجمدة أو الرسابة القرية للوقاية من النزف، ويجب رفع مستوى الفيبرينوجين إلى 0.5-1 غ/ل لتحقيق الاستقرار الدموي.

5- اضطراب وظيفة مولد الفيبرين (الفيبرينوجين) في الدم:dysfibrinogenemia  

خلل نوعي وراثي في الفيبرينوجين، ينتقل بوراثة جسمية قاهرة غير تامة النفوذية. يكون معظم المرضى متغايري اللواقح وغير عرضيين، في حين تتظاهر الحالات العرضية بخثار شرياني أو وريدي أو شرياني ووريدي معاً في أثناء الحمل (هو أكثر شيوعاً لدى الإناث).

التشخيص: PT وAPTT قد يكونان متطاولين. في حين يكون زمن الترومبين TT مضطرباً على نحو متنوع بين المرضى. ويثبت التشخيص باضطراب وظيفة الصفيحات المعتمدة على الفيبرينوجين مع تركيز فيبرينوجين طبيعي.

6- أعواز أخرى:

أعواز عوامل التخثر II، V، X نادرة جداً.

وصفت حالات من الأعواز المشتركة لدى بعض العائلات، وأكثر هذه الحالات شيوعاً تصيب العامل الثامن، مثل عوز العاملين الثاني والخامس.

التصنيف : أمراض الدم

النوع : أمراض الدم

المجلد: المجلدالثامن

رقم الصفحة ضمن المجلد : 193

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية