المعالجة الكيميائية للأورام

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

المعالجة الكيميائية للأورام

معالجه كيمياييه اورام

chemical treatment of tumors - traitement chimique des tumeurs

المعالجة الكيميائية للأورام

مروان بشور

العلاجات الكيميائية

تصنيف الأدوية الكيميائية

الأدوية المؤلكلة

المضادات الحيوية

التأثيرات الجانبية للعلاج الكيميائي

مبادئ المعالجة الكيميائية:

العلاجات الكيميائية:

هي أدوية تعطى بطريق جهازي تؤدي إلى أذية جزيء الـ DNA أو RNA أذية مباشرة، ومن ثم إلى موت الخلية المبرمج وأحياناً إلى التنخر.

ولكن المسافة بين الفعالية العلاجية ضد الخلايا السرطانية وبين التأثيرات السمية في الأنسجة الطبيعية ضيقة جداً؛ لأنها ليست نوعية للخلايا السرطانية (كبعض العلاجات البيولوجية) ولأن الفعالية التكاثرية للخلايا السرطانية ليست أكثر بكثير من الخلايا العادية.

وتحدد الجرعة وطريقة الإعطاء استناداً إلى درجة تحمل الأنسجة الطبيعية ولاسيما تلك الأنسجة سريعة التكاثر مثل نقي العظام والمخاطيات والجهاز الهضمي.

كل الأنسجة قابلة للتأثر بالعلاج الكيميائي بغض النظر عن حركية الدواء أو الألفة مع بعض الأنسجة (كألفة الجزئيات للنسيج الكلوي والنسيج العصبي).

يحدث التأثير العلاجي في الخلايا السرطانية بعدة آليات تم تعرفها بكشف الفرق بين الخلايا الطبيعية والخلايا المتحولة.

عُرفت معظم الأدوية القديمة عن طريق اختبارات تجريبية لعديد من المركبات مثل العوامل المؤلكلة، أما الأدوية البيولوجية الجزيئية الحديثة فتتوجه إلى عيوب جينية معينة في الجزيئات داخل الخلايا السرطانية.

يمكن الحد من حدوث سمية النسج الطبيعية في بعض المواقع بإضافة عوامل نمو مثل العامل الحاث للمحببات (G-CSF) أو حقن الخلايا الجذعية الذي يخفف من السمية على نقي العظام.

أدى استخدام العوامل البيولوجية - الأكثر نوعية والأقل تأثيراً في مرحلة ما قبل الموت الخلوي ومشاركتها مع العوامل الأخرى السامة للخلية - إلى تحسن نسبة الاستجابة العلاجية.

تبدي معظم الأورام مقاومةً سريعة لبعض العوامل التي تعطى وحدها، ولهذا السبب بدأ تطوير مبادئ المشاركات العلاجية التي تشترك فيها عدة أدوية يتم اختيارها بحسب آلية تأثيرها من دون أن تضاعف هذه المشاركة التأثيرات السمية. تعطى هذه الأدوية مدة من الزمن قد تمتد عدة أيام تليها فترة استراحة تمتد عدة أسابيع.

خلال فترة الاستراحة تسنح الفرصة للنسج الطبيعية لإعادة النمو إذ إن النسيج الطبيعي يملك قدرة أكبر على إصلاح الـ DNA من الخلايا السرطانية وبذلك ينخفض حجم الورم في حين تعيد النسج الطبيعية إصلاح نفسها.

بيّن الكثير من التجارب وجود علاقة لوغارتيمية خطية بين جرعة الدواء وعدد الخلايا السرطانية المقتولة، وأن الجرعة العظمى قريبة جداً من الجرعة السمية.

تؤدي زيادة الجرعة في الأورام الحساسة للعلاج الكيميائي إلى تأثيرات مهمة في حجم الورم، ولذلك كان لابد - إذا كانت الغاية العلاجية هي إحداث هوادة تامة - من إعطاء الجرعة العظمى بغض النظر عن التأثيرات السمية.

وفي الحالات التي يكون الهدف من العلاج التلطيف فقط تعطى جرعة تناسب إحداث استجابة علاجية مقبولة مع عدم إحداث تأثيرات سمية وذلك للحفاظ على نوعية حياة جيدة تعد من أهم المتطلبات في هذه الحالة.

تصنيف الأدوية الكيميائية:

1- الأدوية المخربة للـ DNA (العوامل المؤلكلة): تأثيرها الأساسي في الروابط بين سلسلتي الـ DNA محدثة انفصالاً خطياً وبالرغم من إنها من أول العوامل الكيميائية المكتشفة فما تزال تحتل مكانة أساسية في العلاجات. من هذه الأدوية:

الكلورامبوسيل (الكيران) (Alkeran) chlorambucil الذي يستخدم في الورم النقوي العديد، وميلفالان (لوكيران) melphalan (Leukeran) الذي يستخدم في لمفومة هودجكن والابيضاض اللمفاوي المزمن. ومن العوامل المؤلكلة الأخرى سيكلوفوسفاميد، وايفوسفاميد ifosfamide، ونيتروزيوريا، وكارموستين carmustine (BCNU) ولوموستين lomustine (CCNU) ، وبوسولفان busulfan الذي يستخدم في الابيضاض النقوي المزمن CML والـ tetrazine وهو عامل مؤلكل يستخدم في الميلانوما.

مركبات البلاتين (السيزبلاتين - وكاربوبلاتين - وأوكزاليبلاتين) التي تؤثر في الروابط في سلسلتي الـ DNA تصنف عوامل مؤلكلة غير مدرسية (كلاسيكية) أحدثت تحولاً في علاج السرطان. ولها تأثيرات في سرطانات مختلفة مثل سرطان الرئة، والمبيض، والرأس والعنق (السيسبلاتين؛ الكاربوبلاتين) والجهاز الهضمي (اوكزاليبلاتين). ومن تأثيراتها السمية المعروفة الأذية الكلوية والعصبية.

2- مضادات المستقلبات :antimetabolites

هي مشابهات لبعض المواد الاستقلابية التي تدخل في التركيب الطبيعي للحموض النووية (بورينات أو بيريميدينات) وتقسم إلى:

- مضادات حمض الفوليك (ميتوثركسات) التي تشبه بتركيبها حمض الفوليك وترتبط بإنزيم ديهيدروفولات ريدكتاز الإنزيم القالب لحمض الفوليك إلى حمض الفولينيك، وهي تستخدم على نحو واسع في علاج الأورام الصلبة والدموية. ويعطى أسيد الفوليك في أثناء استعمالها للحد من تأثيراتها السمية.

- مضادات البيريميدين مثل (s5FU) الذي يتألف من جزيء يوراسيل مع ذرة فلورين يعمل بآلية حصر إنزيم صانع التيميداينات، وهو إنزيم أساسي في صنع البيريميدين. وللفلوريوراسيل شأن كبير في علاج الأورام الصلبة ولاسيما الهضمية.

:capecitabine وهو المركب الفموي للـ (s5FU) يستقلب فموياً إلى .(s5FU)

- الأرابنينوزيد المثبط لاصطناع الـ DNA عن طريق تثبيط "DNA بولي ميراز" مثل سيتوزين أرابينوزيد (سيتوزار) الذي يستخدم حصرياً في علاج الابيضاض النقوي الحاد الذي يعد فيه أساس العلاج، في حين استخدم شبيهه gemcitabine بنجاح في الكثير من الأورام الصلبة مثل أورام الرئة، والمعدة، والمعثكلة، والمبيض.

- مضادات البورين: 6 ميركابتوبيورين، 6 ثيوغوانين التي تستخدم حصرياً في علاج الابيضاضات الحادة.

3- مثبطات إصلاح الـ:DNA

أيبي بودوفيلوتوكسين epipodophyllotoxin: وهي مركبات شبه صنعية مشتقة من بودوفيلوتوكسين podophyllotoxin الذي يثبط إنزيم توبوايزوميراز وتمنع ارتباط أو تزوي سلسلتي الـ DNA. من هذه الأدوية الإيتوبوزايد etoposide وهو دواء يستخدم في مجال واسع من الأورام وله فعالية لفك الروابط في الـ DNA عن طريق تثبيط التوبوايزوميراز topoisomerese.

مثبطات التوبوايزوميراز I (ايروتينكان أو توبوتيكان) هي عوامل فعالة في سرطان الرئة والقولون والمبيض وعنق الرحم.

4- الصادات السامة للخلية :cytotoxic antibiotics

تعمل الانتراسيكلينات anthracyclines على فك الارتباط بين أزواج النكليوتيدات ضمن السلسلة الواحدة للـ DNA بتثبيط الـ topoisomerase II وتمثل صنفاً واسع الفعالية في الأورام الصلبة والدموية، يُذكر منها:

- دوكسوروبيسين doxorubicin، ابيروبيسين epirubicin اللذان يعدان من أكثر الأدوية استخداماً، ولهذه الأدوية تأثير سمي في العضلة القلبية بآلية تراكمية.

- الدوكسوروبيسين المديد :pegylated liposomal doxorobucin الذي يستخدم في ساركومة كابوزي وخطاً ثانياً في سرطان المبيض المتقدم مع انخفاض التأثير السمي للعضلة القلبية وزيادة السمية على الجلد وسلاميات اليدين والقدمين.

- أمساكرين :amsacrine وهو دواء مماثل يستخدم أحياناً في الابيضاض النقوي الحاد.

- البليومايسين والميتومايسين bleomycin و mitomycin يعدان أيضاً من العوامل التي تتدخل في جسور الوصل في الـ DNA وRNA في الخلية وللبليومايسين تأثيرات سمية في الرئة مسبباً تليفات خلالية.

5- مضادات مغازل الانقسام:

- قلوانيات الڤينكا vinca alkaloid مثل: vindesine¨ vincristine¨ vinblastine vinorelbine تعمل عن طريق الارتباط بالتوبولين tubulin وتثبط اصطناع الأنابيب الدقيقة. تستخدم في علاج الأورام الدموية والأورام الصلبة، ويرافقها تأثيرات سمية عصبية ناجمة عن التأثير المثبط للأنابيب الدقيقة ويجب ألا تعطى حقناً ضمن السيساء.

- التاكسانات (docetaxel¨ paclitaxel) ترتبط بمثنويات التوبولين tubulin dimers وتمنع دخوله في تشكيل الأنابيب الدقيقة لمغازل الانقسام. وهذه المركبات فعالة في العديد من الأورام مثل أورام المبيض والثدي والرئة، ومن تأثيراتها الجانبية السمية العصبية وفرط الحساسية. لذلك يجب القيام بتحضير المريض دائماً بالستيروئيدات ومضادات مستقبلات الهيستامين H1¨H2 قبل إعطائها.

6- الأدوية الهدفية :targeted therapy

هي أدوية توقف نمو الورم وانتشاره عن طريق التداخل مع جزيئات نوعية لها شأنها في نمو الورم وتطوره.

وتعد الأدوية الهدفية أكثر فعالية من العلاجات أو العوامل السامة للخلية الأخرى، ويدرس استخدامها وحدها أو مشاركة مع علاجات هدفية أخرى أو علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي أو الشعاعي.

تتدخل العلاجات الهدفية في عملية انقسام الخلية السرطانية وذلك بعد خرقها؛ فهي تنضم إلى البروتين الذي يتدخل في عملية نقل الإشارة ضمن الخلية ويشكل مركبات اتصال معقد تتحكم بالأعمال الأساسية في الخلية ونشاطاتها مثل: انقسام الخلية، وحركتها، واستجاباتها للمحرضات الخارجية وأيضاً الموت الخلوي المبرمج.

تحصر هذه الإشارات التي تحرض نمو الخلية السرطانية وانقسامها بوساطة العلاجات الهدفية فتقوم بإيقاف تطور المرض وموت الخلية السرطانية بطريق غير مباشر بتحريض عملية الموت الخلوي المبرمج، أو بطريق مباشر مثل تحريض الجهاز المناعي للتعرف إلى هذه الخلايا السرطانية وتخريبها بإدخال مواد سامة إليها.

ولتطوير هذه العلاجات لا بد من تحديد أهداف تعرف بدورها في نمو الخلية وغايتها (الشكل 1).

الشكل (1) أماكن عمل المواد الكيميائية وآليته

أولاً- الأدوية المؤلكلة :alkylating agents

1- بوسولفان :(BSF) busulfan

مركب قلواني يؤثر بشكل اصطفائي في السلالة النقوية عن طريق منع تصنيع الـDNA والـRNA بتشكيل جسور بين السلسلة وداخلها على مستوى الـ DNA. يستطب في الابيضاض النقوي المزمن وفي كثرة الكريات الحمر الأولية وكثرة الصفيحات الأساسية، ولا يستطب حين يكون مركب الفوسفور المشع مضاد استطباب، يعطى بجرعة فموية بين 2-6 ملغ يومياً ثلاث مرات أسبوعياً.

سميته الدموية توجب إيقاف استعماله حين هبوط الكريات البيض إلى أقل من 20 ألفاً في الابيضاض النقوي المزمن، باقي السميات نادرة تتلخص بالتليف الرئوي في الجرعات المتراكمة وارتفاع حمض البول وحدوث اختلاجات بالجرعات العالية.

2- كارموستين :(BCNU) carmustine

قلواني من النيتروزوريا يؤثر عن طريق التفحيم البروتيني إذ يمنع تصنيع إنزيمات الـ DNA ونضج الـ RNA. يستطب في الأورام الدماغية الأولية والميلانوما الخبيثة والورم النقوي المتعدد واللمفومات. يعطى بشكل منفرد الجرعة 200ملغ/م2 كل 6 أسابيع وريدياً على ساعتين أو بالمشاركة بجرعة 150ملغ/م2. تتلخص سميته الأساسية بنقص صفيحات تراكمي وهبوط الكريات البيض والقياء المتكرر وذكرت بعض الحالات المتأخرة من التليف الرئوي.

3- كلورامبوسيل :(CHL) (Leukeran) chlorambucil

مشتق عطري من الخردل الآزوتي يؤثر عن طريق التحامه بالـ DNA وإحداث جسور داخل الوصل INTRA-BRIN تشوش عملية تصنيع الـ DNA. يعطى بشكل حبوب فموية (الحبة = 2ملغ) في الابيضاض اللمفاوي المزمن بمفرده أو مع الكورتيزون وفي اللمفومات اللاهودجيكينية. تراوح الجرعات بين 0.1-0.2ملغ/كغ تؤخذ دفعة واحدة أو مجزأة. وتتلخص سميته بسمّية دموية تؤثر في الكريات البيض والصفيحات.

4- كلورومتين :(HN2) (Chlormet) chlormethine

مركب قلواني مشتق من الخردل الآزوتي يؤثر عن طريق التحامه بالغوانين على مستوى الآزوت في الوضعية 7 مشكلاً جسوراً داخل الوصل تمنع تصنيع الـ ADA ونقله. يعطى بجرعة 6ملغ/م2/وريدياً مرتين شهرياً بفارق أسبوع بين الجرعتين في اللمفومات الهودجكينية واللاهودجكينية وفي الابيضاض اللمفاوي المزمن وساركومة كابوزي وفي داء الفطار الفطراني. سميته هضمية ودموية على السلالة البيضاء والصفيحات الدموية.

5- سيكلوفوسفاميد :(CPM) (Endoxan) cyclophosphamide

مركب قلواني أساسي من الأوكزازافوسفورين oxazaphosphorine التابع لمجموعة الخردل الآزوتي يؤثر بعد أن يستقلب على مستوى الجسيمات الصغرية microsomes الكبدية، ليشكل الخردل الفوسفوري وهو المركب القلواني الفعال الذي يعمل على مستوى الجسور داخل المواصل في DNA، في حين يفعل أحد المركبات غير الفعالة - وهو الأكروليين - في السمية المثانية.

* يستطب السيكلوفوسفاميد في سرطانات الثدي والرئة والمبيض وفي سرطان الرحم واللمفومات والساركومات وأورام الأرومة العصبية.

* الجرعة: تراوح بين 500ملغ-1500ملغ/م2 وريدياً.

* السمية: هضمية ودموية ويؤدي كذلك إلى تساقط الشعر، يستعمل بشكل حبوب فموية (50ملغ) وحبابات.

6- داكاربازين :(DTIC) (Deticene) dacarbazine

مركب قلواني مشابه بنيوياً للـ AIC (5- امينو ايميدازول 4 كاربوكساميد) الوسيط في عملية تصنيع البورين، ويؤثر بطريقين الأول مضاد استقلابٍ يكبح تصنيع قواعد البورين والثاني بتضعيف عملية تصنيع الـ DNA. يستطب بجرعة 400-1000ملغ/م2 بشكل تسريب وريدي/30 دقيقة موزعة من 1-5 أيام في الميلانوما الخبيثة وداء هودجكن والساركومة. سميته الأساسية هضمية ودموية متعلقة بالكمية المعطاة، وكذلك يؤدي إلى حدوث حاصة ومتلازمة نزلة وافدة كاذبة في الساعات التي تلي الإعطاء.

7- استراموستين :(EST) estramustine

مركب قلواني ينتمي إلى فئة النيتروزويوريا nitrosourea يؤثر عن طريق جمع المعالجة الكيميائية والهرمونية، يستطب في أورام الموثة المعندة على الإستروجين. ويعطى بجرعات فموية (الحبة 140ملغ) حبتين مرتين إلى ثلاث مرات يومياً في نهاية الوجبة، وأهم آثاره الجانبية القياء والتثدي والعنانة.

8- فوتيموستين :(FTMU) fotemustine

مركب قلواني ينتمي إلى فئة نيتروزويوريا ويتجاوز الحاجز الدموي السحائي. يؤثر عن طريق جذره كلورو- 2 ايتيل الذي يسهل عبوره إلى داخل الخلايا وتجاوز الحاجز الدموي السحائي. يستطب في انتقالات الميلانوما الخبيثة ولاسيما الانتقالات الدماغية بجرعة هجومية /100ملغ/م2، يعطى بتسريب وريدي بطيء أسبوعياً ولمدة ثلاثة أسابيع تتلوها فترة راحة مدة 4-5 أسابيع. هذه الجرعة تتلوها جرعات صيانة كل ثلاثة أسابيع وتكون السمية الأساسية فيه سمية دموية مع نقص مديد في الكريات البيض والصفيحات.

9- ايفوسفاميد :(IFM) (Holoxan) ifosfamide

مركب قلواني ينتمي إلى فئة الأوكزافوسفورين بنيته قريبة من السيكلوفوسفاميد، يتحول على مستوى الجسيمات الصغرية الكبدية إلى مستقلبات خلوية سامة أقل أهمية من السيكلوفوسفاميد ومستقلبات غير فعالة أكثر أهمية، يستطب في أورام الرئة والخصية والساركومات. تراوح الجرعات بين 1.5غ -2.5غ/م2 مدة 3-5 أيام أو 5غ/م2 في يوم واحد. سميته المثانية تتطلب فرط إماهة ومشاركة بآن واحد مع مركب الميزنا Uromitexan (Mesna) ، وله كذلك سمية رحمية وعصبية ودموية وحدوث حاصة.

10- لوموستين :(CCNU) lomustine

مركب قلواني ينتمي إلى فئة النيتروزويوريا يؤثر عن طريق نشوء جذور حرة حين تفككه degradation هي شوارد الإيزوسياناث المعروفة بفعاليتها في كبح تصنيع بعض البروتينات ولاسيما إنزيمات إصلاح reparation الـ DNA وإنزيمات نضج الـ RNA، ويستطب في الأورام الدماغية الأولية والانتقالية وفي داء هودجكن والميلانوما الخبيثة بجرعة تراوح بين 100-130ملغ/م2 فموياً كل 6 أسابيع أو 75ملغ/م2 كل 3 أسابيع، سميته الأساسية دموية ومديدة وله كذلك سمية هضمية.

11- ملفالان :(L-PAM) melphalan

مركب قلواني يؤثر عن طريق تشكيل صلات خاصة مع الآزوت عند الموقع 7 من الغوانين مؤدياً إلى تشكيل جسور داخل الوصل، يستطب في الورم النقوي المتعدد بجرعة 10ملغ/م2 يومياً لمده 4 أيام أو 0.15ملغ/كغ يومياً مدة 7 أيام. سميته الدموية تراكمية وله كذلك سمية هضمية متوسطة الشدة وذكرت حالات من التليف الرئوي.

12- بروكاربازين :(PCZ) procarbazine

مركب قلواني ينتمي إلى فئة مشتقات الميتيل هيدرازين يؤثر بعد تنشيطه استقلابياً عن طريق الجسيمات الصغرية الكبدية، ويستطب في داء هودجكن واللمفومات اللاهودجكينية بجرعة 100-150ملغ/م2 مدة 14-21 يوماً (كبسولة = 50 ملغ). سميته الأساسية هضمية ودموية وذكرت بعض حالات الطفح الجلدي والسمية العصبية وبعض حالات ارتفاع الضغط الدموي حين مشاركته مع المركبات الحاوية على الكاثيكول أمين أو التيرامين.

13- ستربتوزوسين :(SZN) streptozocin

مضاد حيوي يتميز ببنية كيميائية خاصة لفئة النيتروزويوريا تشكل عند تفككها جذوراً قلوانية ثنائية الوظيفة مؤدية إلى تشكيل جسور داخل الوصل مسببة اضطرابات على مستوى DNA. يستطب في الورم الإنسوليني insulinoma وأورام الكارسينوئيد وأورام المعثكلة بجرعة 500ملغ/م2 يومياً بتسريب وريدي على 5 أيام. سميته الأساسية هضمية ونادراً دموية وكلوية وكبدية.

14- تيوتيبا :(TTP) thiotepa

مركب قلواني قريب من الخردل الآزوتي يؤثر عن طريق تشكيل صلات مع الحموض النووية، يستطب في أورام المبيض (قديماً) وأورام المثانة عن طريق الحقن داخل المثانة بجرعة 30-60ملغ.

15- تريوسولفان :(Ovastat) treosulfan

مركب قلواني ثنائي التأثير (مثبط مناعي، ومضاد انقسام) عن طريق ألكلة الـ DNA بطريق التداخل وزيغ الصبغيات مولداً الموت الخلوي. سميته الأساسية دموية وهضمية (التهاب مخاطيات وإسهالات) وكذلك سمية جلدية. يستطب في أورام المبيض، والورم النقوي المتعدد، والابيضاض النقوي الحاد والمزمن، وحديثاً في التحضير لزرع نقي العظام. يوجد منه حبوب فموية (250ملغ) وبشكل حبابات للاستعمال الوريدي.

16- تيموزولوميد :temozolomide

من المواد المؤلكلة الفموية التي تستخدم في علاج الأورام النجمية من الدرجة الرابعة في الدماغ أو ورم الأرومة الدبقية المتعدد الأشكال. يعمل الدواء على الأكسجين السادس للغوانين مما يؤدي إلى تثبيط اصطناع الـ DNA. يعطى الدواء أيضاً في الأورام الدبقية الناكسة وفي الميلانومات الانتقالية بالاشتراك مع أدوية أخرى. من الأعراض الجانبية الغثيان والقياء. من الممكن إعطاء الدواء وحده أو بالمشاركة مع المعالجة الشعاعية مما يساهم في زيادة الحساسية الشعاعية. الجرعة العلاجية في الأورام الدبقية عديدة الأشكال 150-200ملغ/م2 فموياً لمدة خمسة أيام تكرر شهرياً أو بجرعة 75ملغ/م2 يومياً مع المعالجة الشعاعية.

17- كانفوسفاميد :canfosfamide

من مركبات الخردل الآزوتي الحديثة التي يتم تفعيلها بإنزيم glutathione-s- transferase لتسهم بارتباط الدواء بالـ DNA ثم إلى إنقاص تكاثر الخلايا الورمية. وقد لوحظت زيادة فعالية الدواء حين إعطائه مع الأدوية الكيميائية الأخرى. يعطى بجرعة 960 ملغ/م2 وريدياً أسبوعياً. وله تأثير جيد في أورام الثدي وأورام الرئة غير صغيرة الخلايا وأورام المبيض.

ثانياً- الأدوية المقحمة :intercalants

1- البليومايسين :(BLM) bleomycin

يستطيع البليومايسين تقطيع الـ DNA مؤدياً إلى تشكيل قطع مفردة ومزدوجة منه بسب وجود جذر يربطه بالـ DNA وجذر آخر يقوم بأكسدة الجزء المرتبط وتقطيعه. يستعمل الدواء في علاج سرطانات الخصية بالمشاركة مع أدوية كيميائية أخرى إضافة إلى اللمفومات وسرطانات الرأس والعنق ونادراً ما يستخدم وحده. من أهم الأعراض الجانبية السمية الرئوية التي تحدث في 10% من الحالات وتحصل هذه السمية عند جرعة تراكمية تتجاوز 400ملغ بجرعة متكاملة لذلك ينصح بإجراء اختبارات وظائف الرئة خلال فترة المعالجة، ومن الأعراض الجانبية الأخرى الناجمة عن إعطاء الدواء: الغثيان والقياء والطفح الجلدي والتفاعلات المناعية التأقية. يعطى بجرعة قدرها 12ملغ/م2 بالمشاركة مع أدوية أخرى في داء هودجكن.

2- امساكرين :(AMSA) amsacrine

وهو من مشتقات الاكريدين يقوم بإحداث تقطعات في شريطي الـ DNA إضافة إلى تثبيط topoisomerase II؛ مما يؤدي إلى توقف دورة حياة الخلية في الطورين S وG2. يستقلب الدواء في الكبد. يستطب في الابيضاض النقوي الحاد المعند على المعالجة التقليدية. من آثاره الجانبية الغثيان والقياء والاندفاعات الجلدية واضطراب إنزيمات الكبد، واللانظميات القلبية. يعطى بجرعة 75-125ملغ/م2/اليوم مدة 5 أيام.

3- خلات ألليبتينيوم :(NMHE) elliptinium acetate

ينتمي إلى فئة الأدوية المقحمة intercalant من فئة الليبتيسين، يتميز بتأثيرات مباشرة وغير مباشرة في الفوسفوليبيدات الغشائية والـ DNA إضافة إلى تثبيط topoisomerase بعد تحوله حيوياً إلى مستقلب سمي بوساطة الإنزيم الكبدي P450. استعمل قديماً في سرطانات الثدي الانتقالية بجرعة 80 ملغ/م2 يومياً ولمدة 3 أيام كل 3 أسابيع. سميته الأساسية كلوية تراكمية.

4- بيزانترين :(ADSA) bisantrene

ينتمي إلى الفئة نفسها ويعمل على كبح تصنيع الحموض النووية بطريقة الإقحام intercalation مع جزيء الـ DNA. يستطب إعطاؤه في الابيضاضات النقوية الحادة حين وجود مضاد استطباب للمعالجة بالأنتراسيكلين أو في الحالات المعندة أو الناكسة، يعطى بجرعة 250ملغ/م2 في اليوم مدة 7 أيام متتالية في الجرعة الأولى ثم لاحقاً 250ملغ/م2 يومياً مدة ثلاثة أيام. السمية الأساسية هي السمية الدموية للكريات البيض وكذلك السمية الهضمية ونادراً اضطرابات في الوظيفة الكبدية والكلوية وارتفاع الحرارة.

ثالثاً- مضادات المستقلبات :antimetabolite

1- مضادات الفولات :folates antagonists

أ- ميتوتركسات :(MTX) methotrexate من أهم مضادات حمض الفوليك، يرتبط على نحو قوي وعكوس بإنزيم اختزال الفولات الثنائية dihydrofolate reductase (DHFR) مما يؤدي إلى تعطيل إنتاج الفولات الثلاثية مؤدياً إلى نقص إنتاج التيميدين والنكليوتيدات البورينية. يستعمل المستحضر فموياً ووريدياً في علاج الابيضاض اللمفاوي الحاد كما يستعمل حقناً داخل السيساء لوقاية الجهاز العصبي المركزي في الابيضاض اللمفاوي الحاد وبعض اللمفومات إضافة إلى استعماله بالجرعات العالية في السرطانة العظمية وبعض اللمفومات. من أهم تأثيراته الجانبية: الغثيان والقياء ونقص العدلات ونقص الصفيحات والتهاب الأغشية المخاطية حين استعماله بالجرعات العالية. يعطى الدواء حقناً داخل السيساء بجرعة 12ملغ إذا كانت مساحة سطح الجسم أقل من 1.25م2 وبجرعة 15ملغ إذا كانت مساحة سطح الجسم أكثر من 1.25م2. أما في اللمفومات فيعطى بجرعة قدرها 5 غرامات/م2 بالمشاركة مع أدوية كيميائية أخرى، كما يستعمل وحده في علاج الساركومات العظمية بجرعة قدرها 8 غرامات/م2 من دون نسيان استعمال الكلسيوم فولينات لمعاكسة تأثيره السمي في النقي والأغشية المخاطية.

ب- بيمتريكساد :(PEM) pemetrexed من الأجيال الجديدة من مضادات حمض الفوليك وهو أكثر فعالية من المضادات الأخرى. يستعمل حالياً في السرطانة الجنبية وسرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا. الجرعة الدوائية 500ملغ لكل متر مربع من مساحة الجسم وريدياً خلال 10-15 دقيقة كل أربعة أسابيع تعد بمنزلة مرحلة علاجية واحدة، مع الأخذ بالحسبان إعطاء ڤيتامين B12 عضلياً كل 9 أسابيع وحمض الفوليك فموياً يؤخذ قبل بدء العلاج بمدة أسبوع إذ إن المستحضر يسبب نقصاً في المركبين آنفي الذكر.

2- مضادات قواعد البورين والبيريميدين:

أ- جيمسيتابين :(GEM) gemcitabine يعمل هذا الدواء على منع تشكل النكليوتيدات اللازمة لعملية استطالة شريطي الـ DNA بتثبيط إنزيم DNA بوليميراز حيث يعمل الدواء على طور اصطناع الـ DNA في الدورة الخلوية.

يستخدم في علاج سرطانة المعثكلة وسرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا. يعطى في سرطانة المعثكلة أسبوعياً عن طريق الوريد مدة 7 أسابيع تتلوها راحة مدة أسبوع ثم يعطى مدة ثلاثة أسابيع. من أهم تأثيراته الجانبية نقص العدلات والصفيحات، مع الانتباه للوظيفة الكلوية والكبدية.

ب- كزيلودا Xeloda (capecitabine): ينتمي إلى طائفة مضادات المستقلبات، وهو طلائع الفلورويوراسيل، يعطى فموياً و يمر تنشيطه بعدة مراحل إنزيمية. يستطب في أورام الثدي والمعدة والقولون ويمكن إعطاؤه بوصفه محسناً شعاعياً في أورام المستقيم. تبدو سميته بمتلازمة اليد - القدم، والتهاب الفم الفطري والسمية الهضمية. يعطى بشكل حبوب فموية بمعدل 2500ملغ/م2 بعد الطعام بـ 1/2 ساعة مقسمة على جرعتين بفارق 12 ساعة ولمدة 14 يوماً وتكرر كل 21 يوماً (استراحة أسبوع).

ج- فلورويوراسيل :(yeloda) (5-FU) 5- fluorouracil وهو من مضادات البيريميدين المفلورة المضادة للاستقلاب، عرف بفعاليته في السرطانات الظهارية مثل سرطانات جهاز الهضم وسرطانات الرأس والعنق. ويتحول الفلورويوراسيل إلى شكله الفعال بوساطة إنزيم thymidine phosphorylase. يعطى الدواء وريدياً حقناً سريعاً أو مستمراً بجرعة 300 ملغ/م2/اليوم إذا أعطي وحده، لكن الكمية تختلف من (بروتوكول) إلى آخر ومن مرض إلى آخر. من أهم التأثيرات الجانبية المشاهدة مع هذا الدواء الإسهال الذي قد يكون مائياً أو مدمى، والغثيان والقياء والتهاب المريء والتهاب المعدة والأمعاء.

د- سيتوزين-الريبنوزيد :(ara-c) cytosine arabinoside وهو من أهم مركبات الارابينوز نوكليوزيد، يتحول إلى الشكل الفعال بسلسلة من النشاط الإنزيمي المتعاقب التي تقود إلى تثبيط DNA polymerase وبالتالي تعطيل اصطناع الـ DNA في الخلية الورمية. يستعمل السيتوزار معالجة أولية في الابيضاض النقوي الحاد بتسريبه على نحو مستمر سبعة أيام في (بروتوكول [3+7]) بالمشاركة مع الدونوروبيسين بجرعة مقدارها 100-200 ملغ/م2/اليوم. من أهم تأثيراته الجانبية تثبيط النقي وهو مرتبط بالجرعة إضافة إلى التهاب الأمعاء والمخاطيات والغثيان والقياء والإسهال والطفح الجلدي والتهاب الملتحمة ولاسيما حين إعطائه بالجرعات العالية.

هـ- ثيوغوانين :6-mercaptopurine / 6- thioguanine (6-MP) / (6-TG) وكلاهما من مضادات البورين ولهما التأثيرات نفسها في الكيمياء الحيوية للخلية بتثبيط إنتاج البورينات. يستعمل 6- ميركابتوبورين في علاج الصيانة للابيضاض اللمفاوي الحاد بجرعة 70-110 ملغ/م2/اليوم في حين يستعمل 6- ثيوغوانين في إحداث الهجوع وفي الصيانة في المصابين بالابيضاض النقوي الحاد. ويستعمل 6- ثيوغوانين بجرعة 75-200 ملغ/م2/اليوم من 5 إلى 7 أيام في إحداث الهجوع وفي الصيانة في المصابين بالابيضاض النقوي الحاد. ويتم استقلاب كلا الدواءين كبدياً. من أهم التأثيرات الجانبية للـ 6-MP تثبيط النقي والتهاب الأمعاء والفطور الفموية وارتفاع إنزيمات الكبد. ويسبب 6-TG التأثيرات السابقة نفسها.

و- بنتوستاتين pentostatin: من مشابهات مضادات البورين، يماثل نوكليوزيد ادينوزين nucleoside adenosine في عمله، فهو يثبط إنزيم ادينوزين دي أميناز adenosine deaminase مؤدياً إلى تثبيط اصطناع الـ DNA. يستعمل البينتوستاتين في علاج ابيضاض الخلايا المشعرة، يكرر كل 15 يوماً مدة تتراوح من 3-6 أشهر، وبجرعة مقدارها 4ملغ/م2.

ز- فلودارابين :fludarabine من المواد المؤلكلة التي تستعمل في علاج الابيضاض اللمفاوي المزمن واللمفومات المنخفضة الدرجة. يعد من مشابهات مضادات البورين إذ يسهم في تثبيط اصطناع الـ DNA بتداخله بعمل DNA polymerase. يسبب العلاج بالفلودارابين نقصاً في تعداد الكريات البيض ولذلك يجب إعطاءco-trimazole وpentamidine من أجل حماية الرئة من المتكيسة الرئوية الجؤجؤية pneumocystis carinii. يعطى الدواء بجرعة قدرها 25ملغ/م2 وريدياً مدة ثلاثة أيام مع السيكلوفوسفاميد الذي يعطى بجرعة 300ملغ/م2 مدة ثلاثة أيام.

ح- كلادريبين :cladribine من مضادات حلقة البورين يشابه بعمله البنتوستاتين، يعطى لعلاج ابيضاض الدم بالخلايا المشعرة بجرعة وحيدة بمقدار 0.1ملغ/كغ يومياً وريدياً ولمدة سبعة أيام. من آثاره الجانبية تثبيط النقي الشديد.

ط- آزاسيتيدين :(Vidaza) azacitidineوهو أيضاً من مضادات حلقة البورين يستطب في علاج عسر تصنع النقي والابيضاضات النقوية الحادة.

رابعاً- الانثراسيكلينات :anthracyclines

1- دونوروبيسين :(DNR) daunorubicin

من الانثراسيكلينات حيث يعمل بآلية الدوكسوروبيسين نفسها، ويستعمل على نحو أساسي في علاج الابيضاض النقوي الحاد. تراوح الجرعة بين 30 و60 ملغ/م2/اليوم عند البالغين مدة 3-5 أيام بالاشتراك مع السيتوزار. هذا وتحدث السمية القلبية باستعماله على نحو مشابه لما يحدث في الدوكسوروبيسين لكن بجرعة تصل إلى 550 ملغ/م2/اليوم. ويجب تعديل الجرعة حين ارتفاع كل من البيليروبين والكرياتين.

2- ايداروبيسين :(IDA) idarubicin

تم تطوير الايداروبيسين بدءاً من الدونوروبيسين من خلال إزالة زمرة الميثيل عن الموقع 4 من حلقة الكروموفور. يستعمل الدواء في علاج الابيضاض النقوي الحاد وهو أكثر فعالية من الدونوروبيسين في هذا الداء. ويعد قادراً على التأثير في الطور s من الدورة الخلوية كما يعد أكثر قابلية للانحلال بالشحوم مما يعطيه قدرة أكبر على النفوذ إلى داخل الخلية بالمقارنة مع الدونو والدوكسوروبيسين. يعطى بجرعة قدرها 12ملغ/م2/اليوم مدة 3 أيام بالاشتراك مع السيتوزار. يستقلب الدواء كبدياً كما أن تأثيراته السمية مطابقة لما يرى في حالة الدوكسوروبيسين.

3- ميتوكزانترون :(DHAD) mitoxantrone

يعد من الامينوانثراكينون التي تشبه بتأثيرها الانثراسيكلينات لكن من دون تأثيرات قلبية. من المعروف تأثيره في سرطانات الثدي والموثة. يمكن للدواء الدخول إلى الخلية ومن ثم النواة محدثاً تكسرات وروابط معيبة في الـ DNA مؤدياً إلى توقف اصطناعها. يعطى بجرعة 12ملغ/م2/اليوم كل 3-4 أسابيع في سرطانة الموثة. من تأثيراته الجانبية السمية الجلدية والهضمية التي تتظاهر بارتفاع البيليروبين وإنزيمات الكبد إضافة إلى الغثيان والقياء، أما سميته القلبية التراكمية فتصل إلى 140ملغ/م2 كجرعة تراكمية أعظمية.

4- دوكسوروبيسين :(ADR) doxorubicin

من أهم الانثراسيكلينات، يختلف عن الدونوروبيسين بوجود زمرة هيدروكسيل عند الكربون 14. يثبط اصطناع الـ DNA بتشكيل ارتباطات معيبة بين الشريطين إضافة إلى تثبيط عمل topoisomerase I and II. يستعمل في علاج اللمفومات والابيضاضات والساركومات وأنواع متعددة من الكارسينومات. وأشهر تأثيراته السمية السمية القلبية ويجب ألا تتجاوز الجرعة التراكمية له أكثر من 400ملغ/م2 ومن التأثيرات الأخرى تثبيط النقي والتهاب الجلد والمخاطيات.

5- اكلاروبيسين :(ACMA) aclarubicine

من الانثراسيكلينات المتعددة السكريات، يقوم بتثبيط topoisomerase I & II وبالتالي تثبيط اصطناع الـ DNA وإصلاحها ثم توقف تشكيل البروتينات في الخلية الورمية. يتعارض الدواء مع مثبطات topoisomerase الأخرى مثل ايتوبوزيد وتينيبوزيد وامساكرين. وهذا المستحضر أقل سمية في العضلة القلبية من الدوكسوروبيسين والدونوروبيسين.

6- بيراروبيسين :(THP) pirarubicine

يقوم بتثبيط topoisomerase I & II وبالتالي تثبيط اصطناع الـ DNA وإصلاحها ثم توقف تشكيل البروتينات في الخلية الورمية. يتعارض الدواء مع مثبطات topoisomerase الأخرى مثل ايتوبوزايد وتينيبوزايد وامساكرين. وهذا المستحضر أقل سمية في العضلة القلبية من الدوكسوروبيسين والدونوروبيسين.

7- ايبيروبيسين :(EPI) epirubicin

مضاد حيوي يتصف بسمية قلبية أقل من الدوكسوروبيسين يعمل بطريقة الدوكسوروبيسين نفسها واستطباباته مماثلة أيضاً، ويختلف عنه بالسمية القلبية الأقل إذ تظهر السمية بعد جرعات متراكمة أعلى من 900ملغ/م2. وكذلك الأمر في الحاصة، فنسبة حصولها أقل من نسبة حدوثها في الدوكسوروبيسين.

8- زوروبيسين :(RBZ) zorubicin

مشتق نصف صنعي يؤثر عن طريق تحوله الى دونوروبيسين. يستطب في الابيضاضات النقوية واللمفاوية الحادة بجرعة 3-5 ملغ/كغ/يومياً ولمدة 4-8 أيام متتالية. والجرعة العظمى المسموح بها هي 1500ملغ/م2. السميات الغالبة هي الدموية والقلبية والهضمية وكذلك التنخر الموضعي حين التسرب خارج الوريد كما هي الحال في جميع الأنثراسيكلينات.

9- ليبوزومال دوكسوروبيسين :(Caelyx)

هو انثراسيكلين مغلف بليبوزومات مما يجعل دخوله إلى الخلية أفضل إضافة إلى تأثيره المديد. يعمل على التداخل مع أسس الـ DNA مما يؤدي إلى تعطيل اصطناعها وإيقاف تشكل البروتينات. يعطى الدواء في سرطانات المبيض البشروية وبعض اللمفومات الجلدية بجرعة شهرية قدرها 35-50ملغ/م2. من أهم الآثار الجانبية متلازمة القدم واليد والغثيان والقياء والتحسس العابر في أثناء التسريب والسمية القلبية وهي أقل مما يشاهد في الدوكسوروبيسين.

خامساً- التاكسانات :taxanes

1- باكليتاكسيل :(TXL) paclitaxel

يعد من مضادات النبيبات الدقيقة مما يؤدي إلى تثبيت هذه النبيبات داخل الخلايا الورمية حيث يتعطل الطور البيني من أطوار الانقسام إضافة إلى تحطم مغازل الانقسام ومن ثم دخول الخلية في حالة الموت المبرمج apoptosis. يستعمل الدواء في علاج سرطانات المبيض الظهارية وسرطانات الثدي والرئة وخطاً ثانياً في علاج غرن كابوزي. يستقلب الدواء كبدياً من قبل السيتوكروم P450. من تأثيراته الجانبية: تثبط النقي وانخفاض تعداد العدلات والصفيحات وأعراض متعلقة برد الفعل المناعي تتلخص باحمرار الجلد وتشنج القصبات وتباطؤ نبض القلب. من تأثيراته الأخرى اعتلال الأعصاب المحيطية الذي يحدث في 60% من المرضى وغالباً ما يحدث بعد الجرعة الثانية ويكون حسياً، ويزداد احتمال حدوث اعتلال الأعصاب السابق حين استعمال جرعات عالية وزيادة مدة التسريب. يعطى في معالجة سرطانات المبيض الظهارية بجرعة قدرها 175ملغ/م2 بالمشاركة مع الكاربوبلاتين. كما يستعمل بالجرعة السابقة نفسها في علاج سرطانة الثدي ذات العقد الإيجابية.

2- دوسيتاكسيل :(TXT) docetaxel

يشابه في تأثيره ما ذكر عن الباكليتاكسيل ويختلف عنه في أن التوبولين الذي يشكله الدوسيتاكسيل يختلف عن ذاك الذي يكونه الباكليتاكسيل. يستعمل بنجاح خطاً أولياً في علاج سرطانات الثدي وخطاً ثانياً في علاج سرطانات الثدي المعندة على الانثراسيكلين. كما عرف بفائدته في علاج سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا وسرطانة الموثة الغدية. من تأثيراته الجانبية تثبيط النقي واضطرابات النظم القلبي وتفاعلات مناعية كانخفاض الضغط الشرياني واحمرار الجلد وتشنج القصبات. ومن الواجب تحضير المريض بمضادات التحسس والكورتيزونات قبل إعطاء كل من الدوسيتاكسيل والباكليتاكسيل. يستعمل الدواء بجرعة قدرها 75ملغ/م2 في علاج سرطانات الثدي والموثة والرئة غير صغيرة الخلايا.

3- الباكليتاكسيل المرتبط بالبروتين :(Abraxane) albumin bound-paclitaxel

هو جزيئات من الباكليتاكسيل المرتبط بالبروتين. يستعمل في علاج سرطانة الثدي بعد إخفاق العلاج الكيميائي الحاوي على الانثراسيكلين، يعطى بجرعة 260ملغ/م2 ويكرر كل ثلاثة أسابيع. يقوم الدواء كما في كل التاكسانات بتثبيط تشكيل النبيبات الدقيقة فتوقُّف تشكل مغازل الانقسام. يجب الانتباه في أثناء العلاج لاضطرابات وظائف الكبد وتفاعلات التحسس واضطرابات النظم القلبية والآلام العضلية.

4- ايكسابيبيلون :(Ixempra) exabepilone

رخص باستعماله عام 2007 من قبل مؤسسة الأغذية والأدوية الأمريكية لعلاج سرطانة الثدي الانتقالية التي لا تستجيب للعلاج الكيميائي التقليدي، يعطى بالمشاركة مع الكيبسيتابين بعد إخفاق العلاج بالانثراسيكلينات والتاكسانات. يعمل الدواء من خلال تثبيط تشكل النبيبات الدقيقة وتوقف الخلية في الطور M. يعطى بجرعة 40ملغ/م2 كل ثلاثة أسابيع ويسرب على مدى ثلاث ساعات. من التأثيرات الجانبية التحسس خلال التسريب والغثيان والقياء والاندفاعات الجلدية واضطراب إنزيمات الكبد واعتلال الأعصاب المحيطية.

سادساً- الإنزيمات:

أسبارجيناز asparaginase: يعد هذا الدواء فريداً من بين مضادات الأورام، يتميز بفعله خارج الخلوي إذ يقوم فور إعطائه بنزع الأمينات من الأسبارجين خارج الخلوي، وهو حمض أميني غير أساسي على نحو عام لكنه أساسي في الخلايا التي تفتقر للإنزيم الذي يصطنع الأسبارجين وبذلك تدخل الخلية في حالة الموت المبرمج. الدواء فعال في معالجة الابيضاض اللمفاوي الحاد سواء في بدء التشخيص أم في النكس. يؤدي إعطاؤه إلى نقص عوامل التخثر، ومن المفيد مراقبة عيار الفيبرينوجين قبل إعطائه. من تأثيراته الجانبية الأخرى الصدمة التأقية وأعراض هضمية وجلدية. يستعمل الدواء بجرعة قدرها 6000 وحدة دولية/م2 في الوريد أو العضل ثلاث مرات أسبوعياً وذلك لعلاج الابيضاض اللمفاوي الحاد (الشكل 2).

الشكل (2) الحلقة الخلوية للانقسام الخلوي عبر سلسلة من المراحل بطريقة دورية

سابعاً- قلويدات الفينكا:

1- فنبلاستين :(VLB) vinblastine

من الأدوية المشتقة من القلويدات النباتية يرتبط بالنبيبات الدقيقة، مما يؤدي إلى تغيير ديناميكية تشكل التوبيولين ثم تثبيط تشكل النبيبات الدقيقة وإيقاف الخلية في الطور G2/M. يستعمل الفنبلاستين بالاشتراك مع أدوية أخرى لعلاج داء هودجكن وغرن كابوزي وكثرة المنسوجات histocytiosis وفي سرطانات الثدي والرئة. يستقلب كبدياً لذلك يجب أخذ الحيطة عند إعطائه في اضطرابات وظائف الكبد. من التأثيرات الجانبية تثبيط النقي والتهاب الأعصاب وآلام الفك والغثيان والقياء والإمساك. يستعمل بجرعة قدرها 6ملغ/م2 في علاج داء هودجكن بالاشتراك مع أدوية أخرى.

2- فنكرستين :(VCR) vincristine

يعد أيضاً من القلويدات النباتية، يسهم كالفنبلاستين في تغيير تشكل النبيبات الدقيقة مما يؤدي إلى توقف الخلية في الطور G2/M. تتطور المقاومة الدوائية كما في الفنبلاستين بفعل P-gp. يستعمل الفنكريستين في كثير من الأورام مثل الابيضاض اللمفاوي الحاد وداء هودجكن ولمفوما لاهودجكن والنوروبلاستوما وايوينغ ساركوما وورم ويلمز. من التأثيرات الجانبية السمية العصبية وما يتعلق بها مثل الإمساك والإسهال وانثقاب الأمعاء. غالباً ما يكون اعتلال الأعصاب مستقلاً بسبب الارتباط بالتوبيولين داخل الجهاز العصبي المركزي وقد يكون اعتلالاً مختلطاً حسياً وحركياً. يستعمل الدواء بجرعة قدرها 1.4ملغ/م2 وبجرعة كلية قدرها 2ملغ مع الانتباه للسمية العصبية.

3- فينوريلبين :(NVB) vinorelbine

يسهم الفينوريلبين كما في القلويدات الأخرى بتعطيل جهاز مغازل الانقسام. يستعمل في علاج الحالات المتقدمة من سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا إما وحده وإما بالاشتراك مع السيسبلاتين، كما يستعمل في علاج سرطانات الثدي الانتقالية والمعندة على الانثراسيكلينات. ويستعمل أيضاً في اللمفومات، وسرطانات المريء وعنق الرحم والمبيض وسرطانات الرأس والعنق. يحتمل معظم المرضى الدواء جيداً من دون حدوث تأثيرات جانبية مهمة ما عدا حصول نقص في تعداد الكريات البيض في 90% من الحالات. ومن الضروري غسيل الوريد بعد إعطاء الدواء لتجنب التهاب الوريد. يستعمل الدواء بجرعة قدرها 30ملغ/م2 في سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا وفي سرطانات الثدي الانتقالية بالاشتراك مع أدوية أخرى وهو يسرب خلال 7-10 دقائق.

4- فينديستين :(VDS) vindestine

يسهم هذا الدواء في تعطيل مغازل الانقسام ثم تعطيل الدورة الخلوية في الطور M. يستعمل بالمشاركة مع أدوية أخرى خاصة في علاج لمفوما لاهودجكن. يتم استقلاب الدواء كبدياً ويطرح مع الصفراء لذلك يجب الانتباه للوظيفة الكبدية إذ إن السيتوكروم المسؤول عن استقلابه هو CYP3A. من التأثيرات الجانبية: الغثيان والقياء والتهاب الأعصاب بنسبة أقل بكثير مما يشاهد حين استعمال الفنكريستين. يعطى الدواء بجرعة من 2-3ملغ/م2 أسبوعياً في الوريد مباشرة على مدى 5 دقائق ويكرر أسبوعياً لعلاج بعض أنواع اللمفومات. والجرعة الكلية للدواء من 165-250ملغ/م2 تبعاً لطبيعة الأدوية المرافقة وكميتها.

ثامناً- مثبطات التيروزين كيناز:

1- ايماتينيب ميسلات :(Glivec) imatinib mesylate

من أهم مثبطات التيروزين كيناز ذلك المركب الذي يغذي نقل الإشارة داخل الخلية الورمية إذ يشبه مركب الطاقة ATP وينافسه على مكان الارتباط في شلال نقل الإشارة ويحرم بذلك البروتينات من ذرات الفوسفور اللازمة لتفعيل شلال نقل الإشارة. أول ما استعمل في علاج الابيضاض النقوي المزمن حيث أسهم بارتباطه بالجين المدمجة BCR-ABL في تعطيلها ومنعها من إعطاء إشارات انقسامية للخلايا الأخرى ثم منعها من دخول الخلايا الحاوية على صبغي فيلادلفيا في حالة الموت الخلوي المبرمج. كما يستعمل في حالة سرطان اللحمة الضامة الهضمية gastrointestinal stromal tumors (GIST). يعطى بجرعة 400ملغ يومياً ومن أهم التأثيرات الجانبية: تثبيط النقي بانخفاض تعداد الكريات البيض والصفيحات واحتباس السوائل إضافة إلى اضطراب الوظيفة الكبدية.

2- جيفيتينيب :(Iressa) gefitinib

يشابه في آلية عمله التارسيفا فهو يثبط مستقبلات عوامل النمو، ويكبح عمل إنزيم التيروزين كيناز فيسهم في إيقاف اصطناع المادة الوراثية للخلية الورمية. يستعمل في علاج سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا المتقدمة موضعياً وفي الانتقالية المعندة على العلاج الكيميائي التقليدي. من التأثيرات الجانبية العد الشائع والغثيان والقياء والتهاب الفم والمخاطيات والتهابات الملتحمة واضطرابات وظائف الكبد. يعطى الدواء على شكل حبة من عيار 250ملغ يومياً.

3- سونيتينيب :(Sutent) sunitinib

متعدد المعالجة الهدفية يعمل عن طريق كبح خميرة التيروزين كيناز، كما يثبط عامل النمو الخاص ببطانة الأوعية (VEGF)، يستطب خطاً أولياً أو ثانياً في معالجة أورام الكلية الأولية، وفي أورام اللحمة المعدية (GIST) خطاً ثانياً بعد إخفاق المعالجة بدواء الاياماتينيب. من تأثيراته الجانبية ارتفاع ضغط الدم ومتلازمة اليد والقدم، وبعض الآثار الهضمية المعروفة وكذلك عودة الشعر للونه الأصلي. الجرعة فموية 50ملغ يومياً.

4- سورافينيب :(Nexavar) sorafenib

يماثل السونيتينيب والجيفيتينيب في خواصه وآلية عمله، ويستطب في الخط الأول لأورام الكبد الأولية، وخطاً ثانياً في أورام الكلية الأولية. من آثاره الجانبية متلازمة اليد والقدم، والإسهال والقياء، والعد الشبابي. الجرعة فموية (الحبة =50ملغ)، بمعدل 200ملغ مرتين يومياً، مدة أربعة أسابيع ثم استراحة مدة أسبوعين.

تاسعاً- الأدوية الهدفية:

1- ريتوكسيماب :(Mabthera) rituximab

- أضداد وحيدة النسلية IGg موجهة ضد مستضد CD20 الموجود على الخلايا اللمفاوية البائية الناضجة وما قبل الناضجة في حين أنه غير موجود على الخلايا الدموية الجذعية والخلايا البلازمية الطبيعية أو على الأنسجة الطبيعية الأخرى.

- تحفز هذه الأضداد بارتباطها بـ CD20 تفاعلاً مناعياً يؤدي إلى حل الخلايا البائية السرطانية عن طريق تثبيت المتممة أو عن طريق السمية المتعلقة بالأضداد. وكذلك يساعد على زيادة تحسس بعض الخلايا السرطانية البائية المقاومة للدواء لفعل الأدوية الكيميائية.

- يستطب في علاج اللمفومات اللاهودجكينية بوصفه معالجة منفردة أو مشاركة مع الأدوية الكيميائية، وكذلك في حالات زرع النقي الذاتي، ويمكن استعماله في حالات الابيضاض اللمفاوي المزمن وفي بعض أمراض المناعة الذاتية.

أهم الآثار الجانبية التحسس الدوائي وتشنج القصبات، والحرارة، والقشعريرة، وانخفاض الضغط، واللانظمية القلبية، والغثيان ويمكن تفاديها بإيقاف الأدوية الخافضة للضغط قبل 12 ساعة وبتحضير المريض بمضادات الهيستامين ومضادات القياء وخافضات الحرارة والكورتيزون قبل إعطاء الجرعة المقدرة بـ 375ملغ/م2 وريدياً خلال 4 ساعات.

2- أيبريتوموماب :(Zevalin) ibritumomab

يعد من الأضداد الوحيدة النسيلة الموسوم إشعاعياً بمادة yttrium-90، يستعمل في اللمفومات البائية وبعض أمراض النقي التكاثرية. إذ يهاجم الـ CD20 الموجود على الخلايا اللمفاوية البائية المريضة والسليمة في حين يقوم الجزء المشع بإصدار أشعة بيتا على مسافات قصيرة لا تتجاوز عدة ميليمترات تسهم بدورها بقتل عدد لا بأس به من الخلايا المجاورة. يعطى الدواء في اليوم الأول والثامن مسبوقاً بريتوكسيماب. وتحسب الجرعة تبعاً لكل مريض بإجراء مسح لكامل الجسم بمادة indium-111 لقياس التوزع الحيوي للدواء، ويتم تسريب الدواء خلال 10 دقائق.

3- أڤاستين :(bevacizumab) Avastin

أضداد وحيدة النسيلة من نمط IGg1 ترتبط بالعامل المنشئ للأوعية VEGF وتثبط تأثيره، إذ إن تأثير VEGF يؤدي إلى تكاثر الخلايا البطانية وتكوين أوعية جديدة، ويؤدي هذا التأثير إلى منع نمو أوعية جديدة، وتنظيم الأوعية التي نشأت عشوائياً بتفعيل من الخلايا الورمية، وكذلك إنقاص نمو الأوعية الشعرية.

يستطب الـ Avastin مع المشاركات الكيميائية المعتمدة على 5FU في الخط الأول والثاني من معالجة سرطانات القولون والمستقيم الانتقالية، كما يستطب في الخط الأول لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعياً أو الانتقالي بالمشاركة مع الكاربوبلاتين والتاكسانات. ويستطب أيضاً في الخط الأول لعلاج سرطانات الثدي الانتقالية بالمشاركة مع الباكليتاكسيل.

الجرعة وطريقة الإعطاء: تراوح الجرعة بين 5 و15ملغ/كغ كل أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع بحسب (البروتوكولات) المشاركة، ويعطى بمصل ملحي حصراً (100س.م) على مدى 90 دقيقة في المرة الأولى ثم 60 دقيقة في المرات اللاحقة.

تتضمن المحاذير: حدوث انثقاب الأمعاء، والنزف الرئوي، والخثرات الشريانية وارتفاع الضغط الشرياني، ونقص العدلات إضافة إلى التحسس الدوائي الذي يمكن تجنبه بتحضير المريض قبل ساعة بالمركبات الكورتيزونية ومضادات الهيستامين.

كما يجب تأكيد عدم إعطاء الـ Avastin قبل مضي 28 يوماً على إجراء جراحة كبرى وإيقافه قبل عدة أسابيع من إجراء جراحة انتخابية.

4- ايرلوتينيب :(Tarceva) erlotinib

مثبط إنزيم التيروزين كيناز المرتبط بمستقبل عوامل النمو EGFR1 أو المسمى HER1، ويعد من أدوية الخط الثاني والثالث لعلاج أورام الرئة غير صغيرة الخلايا الانتقالية على شكل دواء وحيد، وكذلك في الخط الأول لعلاج سرطان المعثكلة الانتقالي بالمشاركة مع الجيمسيتابين.

المحاذير: حدوث داء الرئة الخلالي المميت أحياناً، واحتشاء العضلة القلبية وحوادث وعائية دماغية وفقر الدم الانحلالي، وإسهالات وارتفاع إنزيمات الكبد والتهاب الملتحمة، وجفاف الجلد. ويجب إيقاف التدخين حين استعماله لأن التدخين يقلل من كمية الايرلوتينيب في البلازما.

يعطى الايرلوتينيب في سرطان الرئة على شكل مضغوطة 150ملغ يومياً تؤخذ قبل الأكل بساعة على نحو مستمر حتى معاودة المرض أو ظهور تأثيرات جانبية، وفي سرطان المعثكلة بجرعة 100ملغ بالمشاركة مع الجيمسيتابين.

5- ترانستوزوماب :(Herceptin) trastuzumab

أضداد وحيدة النسيلة من نمط IGg1 ذات ألفة عالية للارتباط بالجزء البروتيني خارج الخلوي من مستقبل عامل النمو Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) حيث تزداد وتظهر نسبة التعبير عن هذا المستقبل على سطح خلايا سرطانات الثدي من 25-30% من الحالات.

يستطب بجرعة تحميل 4ملغ/كغ ثم 2ملغ/كغ أسبوعياً، أو بجرعة تحميل 8ملغ/كغ ثم 6ملغ/كغ كل ثلاثة أسابيع في المعالجة الداعمة في أورام الثدي الانتقالية مع إيجابية العقد. يعطى الدواء بمفرده أو بالمشاركة مع أدوية التكسانز أو الفينوريلبين.

من أهم تأثيراته الجانبية تعطل عمل البطين الأيسر الذي قد يكون شديداً مؤدياً إلى قصور قلبي، وهناك التأثيرات الناجمة عن التسريب الوريدي من ارتفاع حرارة وقشعريرة وصداع وانخفاض ضغط وتشنج قصبات؛ لذلك يجب تحضير المريضة مسبقاً بالايبينيفرين والديكساميثازون والديفينيل هيدرامين.

6- لاباتينيب :(Tykerb) lapatinib

من مضادات التيروزين كيناز الجديدة التي تستطب في علاج سرطانة الثدي الانتقالية التي سبق أن عولجت بالانثراسيكلينات والتاكسانات والترانستوزوماب وفي الأورام التي تعبر بشدة عن الـ Her-2. يعطى بجرعة قدرها 1250ملغ (5 كبسولات) يومياً ولمدة 21 يوماً بالمشاركة مع الكيبسيتابين بجرعة 2000ملغ/م2 يومياً مقسمة على دفعتين ولمدة 14 يوماً. من الأعراض السمية انخفاض الوظيفة القلبية الانقباضية، واضطرابات إنزيمات الكبد إضافة إلى التأثيرات السمية في جهاز الهضم والتظاهرت الجلدية.

7- جيمتوزوماب :(Mylotarg) gemtuzumab

من الأضداد وحيدة النسيلة التي تستهدف CD33 في الخلايا النقوية في المصابين بالابيضاض النقوي الحاد. تم الترخيص في الولايات المتحدة الأمريكية لاستعماله لمن تجاوزوا 60 عاماً وليسوا مرشحين للمعالجة الكيميائية التقليدية. من آثاره الجانبية الداء الوريدي الانسدادي، والغثيان، والحمى، والرجفان وتثبيط النقي.

8- أليمتوتسوماب :(Mabcampath) alemtuzumab

من الأضداد وحيدة النسيلة الموجهة ضد CD52 الموجود على اللمفاويات الصغيرة التي تسيطر على الصورة الدموية في الابيضاض اللمفاوي المزمن واللمفومات التائية واللمفومات الجلدية التائية أيضاً. تم ترخيصه من قبل منظمة الأدوية والأغذية الأمريكية من أجل علاج الابيضاض اللمفاوي المزمن المعند على المواد المؤلكلة وعلى الفلودارابين. من تأثيراته الجانبية تفاعل التحسس، وارتفاع الحرارة، والطفح الجلدي، ومتلازمة الكرب التنفسي وانخفاض الضغط. يعطى وريدياً أو تحت الجلد، في اليوم الأول 3ملغ، في اليوم الثالث 10ملغ، في اليوم الخامس 30ملغ وإذا كان التحمل جيداً يعطى بجرعة ثابتة 30ملغ كل 48 ساعة.

9- سيتوكسيماب :(Erbitux) cetuximab

من الأضداد وحيدة النسيلة الموجهة ضد الـ EGFR الموجودة على سطح الخلية الورمية. يستطب في أورام القولون والمستقيم حين وجود زيادة تعبير hyper expressionللـ EGFR. حيث يعطى بالمشاركة مع المعالجة الكيميائية، أو بمفرده عند عدم جدوى المعالجة الكيميائية. ويستطب إعطاؤه في الأورام شوكية الخلايا مشاركة مع المعالجة الإشعاعية في الأورام المتقدمة موضعياً أو بالمشاركة مع المعالجة الكيميائية بأملاح البلاتين في الأورام الناكسة.

من تأثيراته الجانبية الأساسية عدم تحمل الدواء (يجب إعطاء الهيدروكورتيزون ومضادات الهيستامين قبلاً). الجرعة الأولية 400ملغ/م2 ثم 250ملغ/م2 في الجرعات اللاحقة.

10- ايڤيروليموس :(Afinitor) everolimus

من مثبطات mTOR ويعمل عن طريق نقل الإشارة ضمن الخلية الورمية. يستطب في المعالجة خطاً ثانياً في أورام الكلية الانتقالية بعد إخفاق المعالجة بأدوية مضادات إنزيم التيروزيف كيناز. يوجد بشكل حبوب فموية 5-10ملغ بجرعة 10ملغ يومياً.

عاشراً- مثبطات إنزيم توبوايزوميراز:

1- بودوفيلوتوكسين :podophyllotoxin

أ- ايتوبوزايد :(VP-16) etoposideهو من المركبات نصف الصنعية للايبودوفيلوتوكسين. وهو - على النقيض من المركب الأم بودوفولين - لا يتدخل في تركيب التوبيولين ولا في تشكيل مغازل الانقسام بل يقوم بإحداث تقطعات في أحد شريطي الـ DNA. يستخدم الدواء في معالجة سرطانات الخصية، والرئة، والابيضاضات، واللمفومات وفي غرن كابوزي وبعض الأورام مجهولة المصدر. من التأثيرات الجانبية: تثبيط النقي، والتظاهرات المناعية كانخفاض الضغط وتشنج القصبات التي غالباً ما تستجيب للكورتيزونات ورافعات الضغط ومضادات الهيستامين. يستقلب الدواء كبدياً وإطراحه أسرع في الأطفال مما هو في البالغين. يعطى بجرعة قدرها من 150-180ملغ/م2 في سرطانة الرئة صغيرة الخلايا وسرطانات الخصية وبعض اللمفومات.

ب- تينيبوزايد :(VM-26) يسهم تينيبوزايد مثل ايتوبوزايد بتشكيل تقطعات في أحد شريطي الـ DNA وينشأ هذا الفعل من قدرة الدواءين السابقين على تشكيل ارتباط قابل للانفكاك بين أحد شريطي الـ DNA وبين إنزيم التوبوايزوميراز II. للدواء طيف فعالية مشابه التينوبوزايد إضافة إلى فعاليته في معالجة الابيضاض اللمفاوي الحاد عند الأطفال. التأثيرات الجانبية مشابهة من حيث تثبيط النقي خلال عشرة أيام من إعطاء الدواء إضافة إلى التفاعلات المناعية الناجمة عن التسريب، كما يشاهد طفح جلدي وأعراض هضمية في بعض الحالات.

2- توبوتيكان :(Hycamtin) topotecan

من مثبطات إنزيم التوبوايزوميراز 1 وهو محلول مائي مشتق من الكامفوتيسين، يشكل مركباً معقداً مع DNA مؤدياً في النهاية إلى حصول الموت الخلوي. يستطب في معالجة أورام المبيض وعنق الرحم وأورام الرئة. سميته الأساسية الإسهالات ونقص الصفيحات والكريات البيض. الأشكال الصيدلانية حبابات للحقن الوريدي (4ملغ) وحديثاً حبوب فموية.

3- ايرينوتيكان :(CPT 11) irinotecan

كابح نوعي لخميرة توبوايزوميراز I، يتحول سريعاً في الجسم إلى مشتقه النشيط (SN33). يستطب خطاً أولياً وثانياً في أورام القولون والمستقيم الانتقالية (Dukes D)، من تأثيراته الجانبية الأساسية الإسهالات والحاصة (G II)، وتثبيط نقي متوسط الشدة. الجرعة ضمن (بروتوكول Folfiri) مثلاً 180ملغ كل أسبوعين.

حادى عشر - أملاح البلاتين:

1- سيسبلاتين :cisplatin

يتحول الجيل الأول من أملاح البلاتين عند انحلاله بالماء إلى مشتقه ثنائي الوظيفة الدياكوبلاتين الذي يندمج مع القواعد البوريكية للدنا base purique de DNAمشكلاً جسوراً داخل الوصل مانعاً إعادة تشكيل الـ DNA وانتساخه transcription، يستطب في معظم الأورام الصلبة والدموية، بجرعات تتراوح بين 60-100ملغ/م2 بجرعة واحدة كل 3 أسابيع أو موزعة على 3-5 أيام مع ضرورة إحداث فرط إماهة وفرط إدرار لتجنب السمية الكلوية، وهناك كذلك السمية الهضمية والسمية الدموية والسمية السمعية (الأشكال الصيدلانية 50، 25، 10ملغ).

2- كاربوبلاتين :carboplatin

الجيل الثاني من أملاح البلاتين، يتميز بسمية أقل من السيسبلاتين في الجهاز البولي، والسمعي، والعصبي والهضمي وآلية تأثيره تماثل آلية تأثير السيسبلاتين، ويستطب تقريباً في جميع الأورام الصلبة والدموية بجرعات تراوح بين 300-400ملغ/م2 تعطى مرة واحدة عن طريق الوريد أو موزعة على عدة أيام كل 3 إلى 4 أسابيع وتحتاج هذه الجرعة إلى فرط إماهة كما في السيسبلاتين. السمية الأساسية هي السمية الدموية ولاسيما سلالة الصفيحات والسمية الهضمية ونادراً الكلوية والعصبية والسمعية (الأشكال الصيدلانية 450، 150، 50ملغ).

3- أوكزاليبلاتين :oxaliplatin

من أملاح البلاتين الجديدة، يتميز بسمية كلوية أقل من السيسبلاتين لكنه يسبب التهاب أعصاب محيطية حسياً يتمثل بضعف حس الأطراف ومنطقة ما حول الفم تظهر بوقت قصير بعد التسريب، أو بضعف الحس الذي يشمل الطرفين ويزداد بازدياد الجرعات. يعمل الاوكزاليبلاتين بإحداث ارتباطات وتقاربات معيبة بين شريطي الـ DNA مؤدياً إلى إيقاف اصطناعها. يعطى الدواء على نحو أساسي في سرطانات القولون بجرعة قدرها 85ملغ/م2/اليوم في (بروتوكول FOLFOX-4) بالمشاركة مع الفلورويوراسيل واللوكوفورين.

4- لوبابلاتين :lopaplatin

هو لوبابلاتين تريهيدرات يميزه عدم وجود سمية كلوية كما هو معروف عن مركبات البلاتين الأخرى. أثبتت التجارب المخبرية فعاليته الجيدة في علاج الميلانوما وسرطانة القولون.

ثاني عشر- مضادات الـ:mTOR

1- تيمسيروليموس :(Torisel) temsirolimus

يستعمل هذا الدواء في علاج سرطانة الخلية الكلوية، وقد وافقت على استعماله منظمة الأغذية والأدوية الأمريكية (FDA) في عام 2007. وهو من مثبطات mTOR الذي هو أحد أركان نقل الإشارة داخل الخلية الورمية والذي يؤدي تنشيطه إلى زيادة إنتاج البروتينات الخلوية ولاسيما cyclin-D الضروري لانقسام الخلية وبالتالي تنشيط عوامل النمو المنمية للأوعية. يستعمل هذا الدواء بجرعة قدرها 52ملغ جرعة كلية تسرب وريدياً خلال 30-60 دقيقة تكرر أسبوعياً حتى يقف تطور المرض. قد تحدث التظاهرات الجانبية وفرط الحساسية خلال تسريب الدواء أو خلال اليوم الأول من إعطاء الدواء لذلك فمن الضروري تحضير المريض بمضادات التحسس قبل تسريبه. من التظاهرات الجانبية: التعب العام، والطفح الجلدي، والتهاب مخاطيات الفم، ونقص الهيموغلوبين والكريات البيض، وارتفاع السكر والشحوم الثلاثية.

2- سيروليموس :(Rapamune) srolimus

من مثبطات mTOR، وهو أحد أهم سبل نقل الإشارة داخل الخلية الورمية. تم استعماله مثبطاً للمناعة بعد عمليات زراعة الكبد والرئة. يتوافر بكبسولات من عيار 1ملغ يعطى على نحو تجريبي في كثير من الأورام. من آثاره الجانبية: ارتفاع الكولستيرول، وارتفاع الضغط الشرياني، والوذمات المحيطية، ونقص الصفيحات واضطراب وظائف الكبد.

3- اڤينيتور :(Afinitor) everolimus

من مثبطات mTOR يعطى بشكل حبوب فموية (5ملغ و10ملغ) على نحو مستمر، وهو من أدوية الخط الثاني الانتقالي لأورام الكلية البشروية بعد أن يكون قد تلقى المريض الخط الأول من المعالجة باستعمال مركب السونيتينيب أو السوروفينيب. تتلخص سميته الأساسية بالإنتانات الرئوية وكذلك ارتفاع سكر الدم والكولستيرول وخمائر الكبد ومن المحتمل حدوث ارتفاع التوتر الشرياني واندفاعات جلدية وآلام بطنية وحالات التجفاف.

ثالث عشر- المضادات الحيوية:

1- أكتينومايسين- د :(ACT-D) actinomycin-D

يرتبط الدواء بالـ DNA فيمنع اصطناعه إضافة إلى تعطيل إنزيم التوبوايزوميراز الذي يصلح الأخطاء الطارئة على اصطناع الـ DNA. يستعمل على نحو فعال في علاج سرطانة ايوينغ Ewing بشكل رئيسي. من تأثيراته الجانبية الغثيان والقياء وتثبيط النقي والتهاب المخاطيات. ويعد هذا الدواء من الأدوية المحسسة للأشعة. يجب ألا تتجاوز الجرعة الكاملة المعطاة 15ميكروغرام/كغ/اليوم أو 400-600 ميكروغرام.

2- ميتومايسين :(MTC) mitomycin

يرتبط الدواء بكل من الغوانين والسيتوزين مما يؤدي إلى تشكل روابط بين شريطي الـ DNA. يستعمل وحده حقناً داخل المثانة في علاج سرطانات المثانة السطحية، والمشاركة بين الميتومايسين والدوكسوروبسين يزيد من احتمال حدوث اعتلال العضلة القلبية. يستعمل الدواء بجرعة قدرها 20 ملغ/م2 بالمشاركة مع أدوية أخرى في السرطانة الغدية للمعدة.

رابع عشر- مضادات البروتيوسوم :protiozom

بورتيتسوميب :(Velcade) Bortezomib من مثبطات البرتيوسوم أو الجسيمات البروتينية التي لها شأن مهم في نقل الإشارة إلى داخل الخلية الورمية. يستعمل حالياً في علاج الورم النقوي المتعدد وبعض اللمفومات منخفضة الدرجة بالاشتراك مع أدوية كيميائية. يعطى الدواء وريدياً على نحو سريع في أقل من عشر ثوانٍ مع تحضير مناسب بمضادات التحسس. من أهم التأثيرات الجانبية التهاب الأعصاب المحيطية الذي يستوجب تخفيض الجرعة في أغلب الأحيان. كما لوحظ حدوث متلازمة سويت Sweet syndrome التي تتظاهر بطفح جلدي حطاطي على الصدر والظهر مما يستوجب إيقاف العلاج نهائياً.

خامس عشر- السيتوكينات :cytokines

1- انترفيرون :interferon (a2b)

هو من البروتينات السكرية التي تفرزها بعض الكريات البيض وتفعل فعل السيتوكينات وتسهم في تنشيط الكريات البيض القاتلة بطبيعتها، إضافة إلى تنشيط البالعات. يعطى في الميلانومات وفي الابيضاض النقوي المزمن بجرعة قدرها 5 ملايين وحدة دولية لكل متر مربع من الجسم يومياً حقناً تحت الجلد أو وريدياً حين إعطائه بالجرعات العالية. من أهم تأثيراته الجانبية المتلازمة الشبيهة بالأنفلونزا التي تتضمن التعب العام، وارتفاع الحرارة، والآلام العضلية. يمكن الوقاية من حدوث هذه الأعراض بإعطاء السيتامول قبل حقن الدواء.

2- الانتيرلوكين :interleukin (IL-2)

من السيتوكينات التي ترتبط بالمستقبلات الخاصة به الموجودة على الكريات البيض اللمفاوية. يزداد إفراز الانتيرلوكين-2 خلال رد الفعل المناعي ويؤدي التفاعل بينه وبين المستقبل الخاص به إلى تفعيل الخلايا اللمفاوية التائية السامة التي تهاجم الخلايا الورمية فيما بعد. آثاره الجانبية تشبه الآثار المشاهدة حين إعطاء الانترفيرون. يعطى الدواء في علاج الميلانوما وسرطانة الخلية الكلوية بجرعة 9 ملايين وحدة دولية لكل متر مربع من الجسم يومين متتاليين في الأسبوعين الأول والثالث وخمسة أيام متتالية في الأسبوعين الثاني والرابع.

3- الانترفيرون مع البولي اتيلين غليكول:(pegylated interferon)

وهو مركب من ربط الأنترفيرون بمادة البولي اتلين غليكول (PEG) polyethylene glycol ليتحرر ببطء على نحو يزيد من نصف عمره. لهذا الدواء تأثير مضاد للڤيروسات ما عدا تأثيره المحرض للمناعة.

سادس عشر- متفرقات:

1- هدروكسي يوريا:(Hydrea) hydroxyurea

يسهم الهيدروكسي يوريا فور دخوله إلى الخلية في تثبيط خميرة الـ ribonucleotide reductase مما يؤدي إلى إيقاف اصطناع الـ DNA في الطور S. يسهم الدواء في إطالة فترة الطور المزمن من الابيضاض النقوي المزمن. يعطى بالطريق الفموي وبجرعة قدرها 20-03ملغ/كغ/اليوم، وتعدل الجرعة وفقاً لتعداد الكريات البيض ووفقاً للوظيفة الكلوية. من التأثيرات الجانبية التثبيط النقوي والاندفاعات الجلدية وفرط التصبغ إضافة إلى السمية الهضمية مثل الغثيان والقياء والأذية الكبدية.

2- أميفوستين :(Ethyol) amifostine

من مركبات الامينوتيول التي تم تطويرها لعلاج آثار المعالجة الشعاعية. كما يستعمل لإنقاص سمية السيسبلاتين الكلوية حين علاج أورام المبيض المتقدمة وسرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا. المستحضر قابل للانحلال بالماء وله لذلك قدرة على الارتباط بالجذور الحرة والتخلص منها. الجرعة المستخدمة للوقاية من السمية الكلوية 910ملغ/م2 يومياً تسرب قبل إعطاء السيسبلاتين. من الآثار الجانبية انخفاض الضغط والغثيان والقياء وانخفاض الكلس والاندفاعات الجلدية.

3- حمض الزوليدرونيك :(Zometa) zoledronic acid

يسهم حمض الزوليدرونيك في تثبيت بلورات الهيدروكسي أباتيت على العظم ويسهم لذلك في خلق علاقة وثيقة بين النقائل العظمية والوسط العظمي المجاور سواء أكانت الانتقالات حالة أم مصلبة. يعطى بجرعة شهرية قدرها 4ملغ في الانتقالات العظمية لسرطانات الثدي، والرئة والموثة والورم النقوي المتعدد. عرف حديثاً تأثيره المضاد للأورام.

4- ميلتيفوزين :(Miltex) miltofosine

مركب خلوي ركودي ومضاد تسرطن جلدي كابت للمناعة، له تأثير سمي في السلالات الخلوية الورمية من دون أي تأثير في الخلايا السليمة عن طريق كبح كل من البروتين كيناز C والفوسفوليباز C والتصنيع الحيوي للفوسفاتيديل كولين. يستطب في علاج الانتقالات الورمية الجلدية من سرطان الثدي في غياب الانتقالات الأخرى حيث يستخدم بمفرده أو بمشاركة أدوية أخرى بطريق الوريد. يستعمل بشكل نقط توضع على الجلد المصاب مرة واحدة يومياً مدة أسبوع ثم مرتين أسبوعياً في الأسابيع اللاحقة على أن تكون المسافة المعالجة حول الآفة نحو 3سم في كل الاتجاهات على نحو دائري وألا تتجاوز الكمية المستخدمة يومياً 5مل (1مل: 40 نقطة). تتلخص المحاذير في إيذائه للعينين والأغشية المخاطية ما عدا التظاهرات الجلدية كالحمى والحكة وجفاف الجلد والتوسف.

5- تريتينون :(Vesanoid) tretinone

هو ڤيتامين أ المقترن بـ all trans-retinoic acid يستعمل في علاج الابيضاض النقوي المزمن AML-3 الذي يرتبط فيه بالجين المدمج PML-RARA فيقود السليفات النقوية باتجاه النضج. يعطى بمعدل 8-10 كبسولات من عيار 10ملغ يومياً مدة قد تصل إلى ثلاثة أشهر حتى حصول الهجوع التام إما وحده وإما بالمشاركة مع المعالجة الكيميائية التقليدية. من أهم الآثار الجانبية متلازمة حمض الريتينويك التي تتظاهر بالحمى، والوذمات المحيطية وزيادة الوزن وتعالج بالديكساميتازون وإيقاف الدواء.

6- يوروميتكسان :(Mesna) urometxan

من الأدوية المساعدة للأدوية الكيميائية ولاسيما السيكلوفوسفاميد والايفوسفاميد؛ إذ يسهم في إنقاص معدل حدوث التهاب المثانة النزفي والبيلة الدموية حين استخدام الأدوية آنفة الذكر. يسهم المستحضر في تعديل المستقلبات الناجمة عن الأدوية المذكورة ويشارك بوساطة السلفدريل بزيادة إطراح السيستيئين في البول. يعطى الدواء وريدياً بجرعة مساوية للدواء الكيميائي المرافق.

7- اوكتريوتيد :(Sandostatin) octreotide

يشابه السوماتوستاتين في الخواص الفيزيولوجية، فهو يثبط إفراز العديد من الهرمونات مثل الغلوكاكون، والغاسترين وVIP وغيرها كما ينقص من إفراز السوائل في القناة الهضمية فضلاً عن إنقاصه حركة الأمعاء. من آثاره الجانبية الغثيان والقياء وآلام البطن وتغيرات تخطيطية. يستخدم على نحو رئيسي في السيطرة على الأعراض الناجمة عن الأورام الغدية الصماوية للقناة الهضمية حيث يستعمل بجرعة قدرها 20ملغ عضلياً تكرر كل أربعة أسابيع حين استخدام ساندوستاتين لار.

8- ترابكتدين :(Yondales) trabectedin

يؤثر عن طريق تشكيله لمركب حامضي شديد superoxide قريب من DNA يؤدي بالـ DNA لتشكيل فرجة أساسية backbone cleavage مؤدية إلى حصول الموت الخلوي. سميته دموية وهضمية، يستطب في معالجة ساركومات النسج الرخوة، ولاسيما الساركومة الشحمية والساركومة العضلية leiomyosarcoma، ويوجد بشكل حبابات معدة للحقن الوريدي.

9- عوامل النمو:

أ- عوامل النمو الحاثة لمستعمرات المعتدلات .G-CSF (Granulocytes colony- stimulating factors) (filgrastim)

ب- عوامل النمو الحاثة لمستعمرات المعتدلات والوحيدات .GM-CSF (Granulo-monocytes colony- stimulating factors) (molgrastim)

هي بروتينات تحرض التمايز والتكاثر ونضج السلسلة المحببة أو السلسلة المحببة والوحيدة. حيث تؤثر في البوادر غير الناضجة مشكلة مستعمرات، ثم تؤثر في الأسلاف مؤدية إلى تقوية تأثير عديدات النوى المحببة الناضجة مما يؤدي إلى حدوث زيادة واضحة في الخلايا الجذعية الموجودة في الدم المحيطي. يستطب إعطاؤها بوصفها معالجة وقائية من انخفاض الكريات البيض بعد 24 ساعة من نهاية المعالجة الكيميائية بمعدل حقنة تحت الجلد أو وريدياً من فيلغراستيم أو لينوغراستيم أو حقنة مولغراستيم ولفترة تحدد بحسب نظام المعالجة المعطى للمريض.

ومن الممكن إعطاؤها بوصفها معالجة فعالة في حال ظهور تثبيط نقي حروري في الفترة ما بعد المعالجة الكيميائية والاستمرار بها يومياً حتى ارتفاع تعداد المحببات إلى > 1000. إضافة إلى ذلك يستطب إعطاؤها عند زرع نقي العظام وذلك لزيادة الخلايا الجذعية في الدم الوريدي المحيطي.

من تأثيراتها الجانبية الآلام العضلية والعظمية في 10% من الحالات، وقد يحدث في حالات نادرة ترفع حروري واضطرابات بصرية واضطراب شوارد.

وهناك حديثاً دواء pegfilgrastim وهو عوامل نمو لمستعمرات المعتدلات بجرعة مديدة 6مكغ/كغ حيث يعطى حقناً تحت الجلد وله الاستطبابات السابقة نفسها، ويستعمل خاصة في تثبيط النقي المديد التالي للمعالجة الكيميائية ذات الجرعات العالية في اللمفومات والابيضاضات الحادة.

التأثيرات الجانبية للعلاج الكيميائي:

تُحدث المعالجة الكيميائية عدة آثار جانبية حين إعطائها لذلك يجب إعطاؤها من قبل عناصر مدربة على ذلك. من أهم الآثار الجانبية: القياء وتساقط الشعر والإنهاك والتعب وتثبيط النقي. وهذه التأثيرات الجانبية مرتبطة طرداً مع الكمية المعطاة من الدواء الكيميائي أكثر من نوعيته وسميته. ويمكن للمعالج إعطاء الدواء حتى الجرعة العظمى المسموح بها، علماً بأنها ليست دائماً ضرورية للحصول على الاستجابة المطلوبة.

بعض (البروتوكولات) العلاجية الشائعة الاستعمال في معالجة الأورام:

انظر (الجدول 1).

نظام المعالجة تفصيلاً	بروتوكول المعالجة	نوع الإصابة
دوكسوروبيسين, بليوميسين, فنبلاستين, داكاربازين	ABVD	لمفومة هودجكن
بليوميسين, ايتوبوزايد, دوكسوروبيسين, سيكلوفوسفاميد, فنكريستين بروكاربازين, بريدنيزولون	BEACOPP	لمفومة هودجكن
سيكلوفوسفاميد, هيدروكسي دوكسوروبيسين, فنكريستين, بريدنيزولون	CHOP	لمفومة لا هودجكن
سيكلوفوسفاميد, ميتوتريكسات, 5 فلورويوراسيل	CMF	سرطانة الثدي
ايبي روبيسين, سيكلوفوسفاميد, باكليتاكسيل	EC- T	سرطانة الثدي
5 فلورويوراسيل, فارموروبيسين. سيكلوفوسفاميد, دوسيتاكسيل	FEC- D	سرطانة الثدي
سيسبلاتين, ايتوبوزايد	PE	سرطانة الرئة
جيمسيتابين, كاربوبلاتين	GC	سرطانة الرئة
ايبي روبيسين, سيسبلاتين, 5 فلورويوراسيل	ECF	سرطانة المعدة
أوكزاليبلاتين, 5 فلورويوراسيل, حمض الفولينيك	FOLFOX	سرطانة القولون والمستقيم
أوكزاليبلاتين, كابسيتابين	OX	سرطانة القولون والمسقيم
الجدول (1) بعض (البروتوكولات) العلاجية الشائعة الاستعمال في معالجة الأورام