التشريح المرضي في الأورام

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

التشريح المرضي في الأورام

تشريح مرضي في اورام

histopathology of tumors - histopathologie des tumeurs

التشريح المرضي في الأورام

شريف السالم

الخصائص العيانية والنسيجية للأورام السليمة والخبيثة

طرق الانتقال السرطاني

التشخيص المخبري للسرطان

تعاريف وتسميات:

الورم tumor يعني التنشؤ أو النمو الجديد neoplasia، وهو كتلة غير طبيعية من الأنسجة، نموها زائد وغير متناسق مع الأنسجة الطبيعية، تحافظ على صفاتها في النمو حتى بعد إزالة العامل المحرض المسبب لنشوئها. الأساس في منشأ الأورام كافة هو وجود تغيرات موروثة (جينية) تسمح بتكاثر غير منظم ومُفْرِط ومستقلٍ عن التنبيهات الفيزيولوجية الناظمة للنمو. يحدث الورم على حساب تحول أي خلية منواة في الجسم.

تدعى الخلية الورمية متحولة cell transformed بسبب استمرارها في التنسخ غير خاضعة على ما يبدو للمؤثرات المنظمة لنمو الخلية الطبيعية.

تقسم الأورام إلى حميدة (سليمة) benign وخبيثة malignant، والورم السليم يبقى موضعاً، ولا ينتشر إلى أماكن أخرى، فهو قابل للإزالة بالاستئصال الجراحي. بيد أن الأورام السليمة قادرة على إحداث كتل موضعة متعددة قد تكون مسؤولة في بعض الأحيان عن آفات خطيرة. أما الورم الخبيث فيدعى السرطان cancer، والأورام الخبيثة قادرة على غزو البنيات المجاورة وتخريبها؛ وعلى أن تنتقل إلى أماكن أخرى وتسبب الوفاة.

تصنف الأورام تبعاً للسلوك الورمي إلى حميدة أو خبيثة وتبعاً لاشتقاقها النسجي إلى ظهارية أو ضامة. وإذا لم يكن ذلك ممكناً فيمكن أن تصنف بحسب اسم الشخص الذي وصفها أول مرّة مثل (لمفومة بوركيت وساركومة يُوينغ).

يتم تصنيف الأورام بحسب اشتقاقها النسجي بالاعتماد على الفحص النسيجي الذي يسمح بتحديد نمط الورم type. يضم هذا التصنيف مثلاً: الأورام الناشئة من خلايا ظهارية، والأورام الناشئة من أنسجة ضامة وغيرها… ومن أجل تسمية الأورام السليمة في اللغة الإنكليزية تُضاف اللاحقة oma- إلى اسم الخلايا التي اشتق منها الورم. فالورم الغضروفي السليم يدعى بالأجنبية chondroma والورم الحليمي papilloma والورم الغدي adenoma والورم الشحمي lipoma.

تتألف الأورام السليمة من خلايا جيدة التمايز تشبه إلى حد كبير نظيراتها من الخلايا الطبيعية، فالورم الشحمي يتألف من خلايا شحمية تحوي هيولاها الشحوم، والورم الغضروفي يتألف من خلايا غضروفية قادرة على تركيب مادتها الأساسية الاعتيادية. تُتبع في تسمية الأورام الخبيثة الأسس المستعملة لتسمية الأورام السليمة فيما عدا بعض الإضافات والاستثناءات، وتدعى التنشؤات الخبيثة الناشئة على أنسجة متوسطية mesenchymal وعلى مشتقاتها: الساركومة (ج ساركومات sarcomas). مثال الساركومة الليفية والغضروفية والوعائية. أما الأورام الخبيثة الناشئة على حساب الظهارات؛ فتدعى سرطانة carcinoma. تدعى السرطانة حَرْشَفِية أو وَسْفية squamous حينما تكون خلاياها مشابهة لظهارة حرشفية، وتدعى السرطانة غدية adenocarcinoma في الآفات المكونة من خلايا تنمو على نحو غدي. أما الأورام المَسْخية teratomas فهي أورام تنشأ على حساب خلايا شاملة الوِسع totipotent كتلك الموجودة في المناسل (المبيض والخصية) أو على بقايا نسيجية واقعة طبيعياً على الخط المتوسط من الجسم.

الخصائص العيانية والنسيجية للأورام السليمة والخبيثة:

تتألف الأورام كافة - السليمة منها والخبيثة - من مركّبتين أساسيتين، هما:

1- المتن parenchyma المكون من الخلايا الورمية أو التي أصابها التحول الورمي، والمتن الورمي مسؤول عن المستقبل الحيوي للورم، ومنه تشتق تسميته.

2- السدى stroma وهو الجزء الداعم غير التنشئي يشتق من المضيف، ويتألف من نسيج ضام وأوعية دموية ولمفية، يوفِّر للمتن التروية والدعم؛ مما يعدّ عنصراً مهماً لنمو الأورام. تعطي كمية النسيج الضام السدوي وطبيعة المواد الداخلة في تركيبه كالغراء مثلاً قواماً خاصاً للورم (الورم الصلد والورم اللبي أو الورم الغرائي). يبدو مقطع الكتلة الورمية متغايراً بسبب النخر والنزف في حين يبدو هذا المقطع متجانساً في الورم السليم. لا تنطبق الصفات السابقة على نحو مطلق على الأورام الحميدة والخبيثة كافة. تبقى الأورام الحميدة عادة موضعة، وتنمو ببطء، ولا تهاجم الأنسجة المجاورة أو تنتشر إلى مواضع بعيدة، وحينما ينشأ الورم الحميد على سطح مخاطية أو بشرة يميل إلى النمو نحو السطح؛ وليس نحو العمق.

الشكل (1)
السليلات القولونية تشكل تبارزات داخل اللمعة (في الأيمن)
وتتألف من تكاثر أنبوبي لظهارة الغدد هيستولوجياً ( في الأيس)

يمكن للأورام النامية على السطوح كالمخاطيات مثلاً (مخاطية أنبوب الهضم أو المثانة أو الجلد) أن توصف بأنها لاطئة، أو معنقة، أو حليمية، أو سليلية، أو متقرحة أو حلقية، وتميل إلى النمو نحو السطح؛ وليس نحو العمق.

يمكن لهذا المظهر العياني أن يعطي فكرة عن سير الورم (حميداً أو خبيثاً)، يميل الورم السليلي إلى أن يكون سليماً، ويميل إلى النمو نحو السطح؛ وليس نحو العمق. أما الورم المتقرح والمرتشح فغالباً ما يكون خبيثاً. وإذا نشأ الورم الخبيث في الأنسجة المصمتة يكون سيء التحدد دون محفظة ويهاجم الأنسجة الطبيعية المجاورة باستطالات ملتصقة، ويبدو ذلك على سطح القطع مشابهاً عيانياً للسرطان؛ ومن هنا اشتُق اسم الآفة. يبدي الورم الخبيث نزوفاً ونخراً مركزياً بسبب التروية المعيبة للنسيج الورمي. ويؤدي هذا النمو المخرب السريع إلى نتائج سريرية مهمة: ضغط الأنسجة المجاورة وتخريبها، وتشكل النقائل الورمية وضياع الدم بسبب النزف والتقرح وانسداد الجريان (انسداد لمعة أنبوب الهضم أو الأقنية) وإفراز بعض الهرمونات وإحداث ما يدعى بالمتلازمة المواكبة للسرطان paraneoplastic syndrome مع ما يرافق ذلك من ألم ونقص الوزن (الشكل 1).

يمكن تمييز الأورام الحميدة من الخبيثة بمظاهر أربعة مهمة، وهي:

1- التمايز والكَشَم :differentiation and anaplasiaالتمايز هو مدى تشابه خلايا المتن الورمي؛ أي الخلايا المتحولة بخلايا النسيج الذي نشأت منه شكلياً ووظيفياً، أما الكشم فهو عدم التمايز، وللتمايز والكشم الخلويين درجات متفاوتة. تكون الأورام الحميدة جيدة التمايز، فالورم الشحمي مثلاً يتألف من خلايا شحمية فجوية تشبه النسيج الشحمي الطبيعي. وفي الأورام الحميدة جيدة التمايز تكون الانقسامات قليلة العدد جداً وذات شكل مماثل لنظيراتها في النسيج الطبيعي. تُنتِج السرطانة الحرشفية جيدة التمايز الكيراتين كما تفرز سرطانة الخلايا الكبدية جيدة التمايز.

الشكل (2) الكَشَم الخلوي في الأورام:
خلايا شاذة متفاوتة الحجوم والأشكال
مفرطة الكروماتين مع خلايا ورمية عملاقة.

أما الأورام الخبيثة المؤلفة من خلايا غير متمايزة؛ فتسمى كشمية anaplastic. يُعدّ فقد التمايز أو الكشم من السِّمات المميزة للخباثة، وهذا التعبير يتضمن ضمناً العودة عن التمايز أو فقدان التمايز البنيوي والوظيفي للخلية الطبيعية؛ إلا أنه في بعض السرطانات، يكون الأمر عدم القدرة على التمايز أكثر منه فقدانه أو العودة عنه.

تبدي الخلايا الكشمية تنوعاً كبيراً في حجومها وأشكالها، وزيادة حجوم النوى مع فرط اصطباغ وزيادة النسبة النووية الهيولية. يصبح الكروماتين خشناً. تكون الانقسامات عديدة ولا نموذجية وذات أشكال غير طبيعية. تفقد الخلايا السرطانية قدرتها على تشكيل طراز خلوي معروف كالغدد أو العنبات (فقد الاستقطاب الخلوي) (الشكل 2).

يُقصَد بخلل التنسُّج dysplasia فقد التماثل الخلوي الإفرادي والتوجه الهندسي للخلايا. غالباً ما يوصف في الظهارات؛ تُبدي الخلايا فيه شذوذات خلوية نووية وانقسامات ذات موقع غير نظامي كأن تتوضع في أعالي الطبقات الظهارية. كثيراً ما تلاحظ تبدلات خلل التنسج مجاورة لبؤر من السرطان، بيد أن تعبير خلل التنسج وحده لا يعني السرطان. يدعى خلل التنسج خفيفاً أو معتدلاً إذا لم تتناول الآفات كامل ثخن الظهارة، وتكون قابلة للتراجع بعد زوال السبب.

حينما يُستبدل بكامل ثخن الظهارة خلايا مختلَّة التنسج لا نموذجية مع بقاء الغشاء القاعدي سليماً تدعى الآفة آنذاك سرطانة لابدة carcinoma in situ.

2- معدل النمو: تنمو الأورام الحميدة ببطء في حين تنمو الخبيثة بسرعة أكبر عموماً.

3- الغزو الموضعي: تكون الأورام الحميدة محددة جيداً، ولها محفظة في حين تكون الأورام الخبيثة قليلة التحدد، وتغزو الأنسجة الطبيعية المحيطة بها. تبقى الأورام الحميدة موضعة في المكان الذي نشأت فيه في حين تكون الأورام الخبيثة غازية موضعياً، وتنتقل إلى أماكن بعيدة.

4- النقائل: يشير تعبير النقيلة إلى حدوث غرسة ورمية غير مرتبطة بالورم الأصلي، وقد تَحدث هذه النقيلة في أنسجة بعيدة. ومع ذلك فليس للسرطانات جميعها قدرات متماثلة على إحداث النقائل، فالسرطانات قاعدية الخلايا في الجلد ومعظم الأورام الأولية في الجملة العصبية المركزية قادرة على الغزو الموضعي من دون إحداث النقائل البعيدة إلا استثنائياً، في حين تحدث النقائل في الساركومة العظمية مثلاً قبل أن يُشخص الورم الأولي.

طرق الانتقال السرطاني:

1- دموية: تسلك الخلايا الورمية الطريق الدموية، وتؤدي إلى تشكل نقائل في الأنسجة المرواة من قبل هذه الأوعية.

2- لمفاوية، فتحدث النقائل في العقد اللمفاوية التابعة لها.

3- عبر الأجواف العامة كالجنب والتأمور وجوف الصفاق.

4- بالاغتراس، مثال اغتراس الخلايا الورمية العَرَضي في سياق العمل الجراحي.

تبدلات النمط النووي في الأورام :karyotypic changes in tumors

قد تُحدث الخلايا الورمية شذوذات صبغية غير عشوائية مختلفة تساهم في الخباثة؛ تتضمن هذه الشذوذات: الإزفاء المتوازن translocation، والخبن deletions والتظاهرات الخلوية الوراثية للتضخيم الجيني. تسهم الخبون المتوازنة بعملية التسرطن بزيادة تعبير الجينات الورمية أو بتوليد بروتينات مندمجة جديدة مع احتمال تأشير signalisation متبدل. غالباً ما تصاب الجينات الكابتة بالخبن في حين يزيد التضخيم الجيني تعبير الجينات الورمية oncogenes. كما يمكن للجينات الكابتة وللجينات المُصلحة للدنا أن تُسْكَت بوساطة تبدلات التخلق المتوالي epigenetic التي تصيب تبدلات تعبير الجين الموروثة والقابلة للتراجع وغير الحادثة بفعل الطفرة.

يُذكر من الشذوذات الصبغية التي تصيب بعض الأورام: إزفاء الجين الورمي c-myc من الصبغي 8 إلى موضع جين الغلوبولين المناعي على الصبغي 14؛ وذلك في لمفومة بوركيت، وإزفاء الصبغيات 9 و22 (صبغي فيلادلفيا) في ابيضاض الدم النقياني، وإزفاء يتناول صبغيات 14 و18 في لمفومة خلية مركز الجراب، وإزفاء يتناول الصبغيات 11 و22 في ساركومة يُوِينغ وأورام PNET.

الاضطرابات قبل التنشئية المكتسبة:

الشكل (3) خلل التنسج:
أ- بشرة قصبية مصابة بالحؤول وخلل التنسج.
ب- خلل التنسج في عنق الرحم (الجزء الأيمن من الظهارة).

تظهر على مستوى الظهارات مجموعة من التبدلات تمثل مراحل مبكرة من تطور الآفات الورمية الخبيثة، وتدعى: الآفات المحتملة التسرطن early malignant lesions، وهي ذات أهمية كبيرة؛ إذ إن استئصال هذه الآفات في هذه المرحلة يتيح التخلص من الآفة السرطانية بسهولة. تبدي الظهارات المصابة تكاثراً محدوداً لا نموذجياً يضطرب فيه نضج الخلايا، وتتبدل حجومها وأشكالها، وتصبح نواها شديدة الاصطباغ، وتحتوي على صور انقسامية.

تدعى هذه التبدلات: خلل التنسج dysplasia، وتقسم إلى درجات؛ خفيفة وشديدة، وحينما تشمل التبدلات جميع طبقات الظهارة تدعى الآفة: السرطانة داخل الظهارة intraepithelial carcinoma أو السرطانة اللابدة carcinoma in situ، وقد يؤدي تطور آفات الخلل التنسجي إلى حدوث السرطانة الغازية (الشكل 3).

وُصفت الآفات المحتملة التسرطن في نماذج مختلفة من الظهارات، منها: داء بوڤن Bowen في الجلد، وهو آفة جلدية مزمنة تتطور خلال سنوات إلى سرطانة غازية؛ والتقران السفعي :actinic keratosis يشاهد في الجلد المعرض لأشعة الشمس عند الشيوخ، وقد يتحول إلى سرطانة حرشفية الخلايا؛ والتنسج الأحمر erythroplasia of Queyrat ويصيب القضيب؛ وعلى نحو أندر مخاطية الفم، وهو آفة حمراء اللون مؤلفة نسيجياً من سرطانة لابدة؛ والطلاوة (الطلوان) وخلل التنسج leukoplasia and dysplasia: وهي لويحات بيض على الأغشية المخاطية في الفم والشرج حيث تشاهد درجات مختلفة من التقرن وخلل التنسج قد تصل إلى السرطانة اللابدة؛ وأخيراً خلل التنسج في عنق الرحم: شوهد أول مرّة على اللطاخات الخلوية النسائية، وتبين أنه ينشأ على الوصل الأسطواني- الوسفي في ظهارة العنق، ويمكن متابعته بمنظار عنق الرحم المكبر. وعلى المستوى النسيجي فإن الآفة تبدأ في الطبقة القاعدية للظهارة، وتوصف بأنها خفيفة، أو متوسطة، أو شديدة تبعاً للثخانة المصابة من الظهارة. وحينما تحل خلايا لا نموذجية محل كامل الظهارة الطبيعية تحدث السرطانة داخل الظهارة. ويستعمل تعبير التنشؤات العنقية داخل الظهارة (cervical intraepithelial neoplasia (CIN للدلالة على هذه التبدلات، وتكون من الدرجة I حينما ينحصر وجودها في الثلث السفلي من الظهارة؛ ومن الدرجة II حينما تحتل الثلثين السفلي والمتوسط منها، وحينما يصاب أكثر من ثلثي الظهارة تكون من الدرجة III، وتتضمن الدرجة الأخيرة الكارسينوما اللابدة.

شوهدت هذه الآفة في الظهارات التناسلية والشرجية، وفي هذه المواضع تكون الآفة ذات علاقة بڤيروس الورم الحليمي الإنساني HPV من النمطين 16 و18 HPV16)) و((HPV18.

يمكن اليوم تبني هذه التسمية لمجمل التنشؤات داخل الظهارية في الظهارات المالبيكية (التنشؤات الحرشفية داخل الظهارة SIL= squamous intraepithelial lesions )، وفي السياق نفسه يطلق التعبير على بعض التنشؤات داخل الظهارية في المخاطيات الغدية مثال (التنشؤات الموثية داخل الظهارة PIN = prostatic intraepithelial neoplasia)، وتُصنف إلى منخفضة الدرجة وعالية الدرجة. شوهدت في الآفات الخصوية تبدلات خلوية لا نموذجية، يمكن القول: إنها سرطانة لابدة في خزعات الخصية لأشخاص يشكون من العقم أو مصابين باختفاء الخصية؛ ممن أصيبوا فيما بعد بسرطانات خصوية مُنتشة.

الدرجات والمراحل في السرطان:

تسمح دراسة الآفة السرطانية دراسة نسجية بتحديد درجتها، ويقصد بذلك تحديد عدوانية الورم وقابليته للغزو؛ وذلك بتحديد الفعالية الانقسامية اعتماداً على حجم النوى وتعدد أشكالها والشذوذ الخلوي (الكشم) وأخيراً درجة تشابه الورم مع النسيج الطبيعي الذي اشتُق منه (التمايز). ولما كان منظر الورم غالباً متغايراً من منطقة إلى أخرى؛ فإن تحديد الدرجة يأخذ بالحسبان المنطقة الأكثر عدوانية بين الخلايا الورمية.

أما المرحلة الورمية فيقصد بها تحديد مدى انتشار الورم، ويحدد ذلك بالفحص الهيستولوجي المرضي للورم المستأصل إضافة إلى الدلائل السريرية لدى المريض المصاب، وغالباً ما يتضمن ذلك معطيات التصوير الشعاعي.

التشخيص المخبري للسرطان:

1- الطرق المورفولوجية للتشخيص: وتتضمن دراسة الورم عيانياً ونسيجياً بمساعدة المُعطيات السريرية، ويُلجأ عادة إلى استئصال الورم التام ودراسته عيانياً ونسيجياً أو إجراء الخزعة، وكذلك الرشف بالإبرة الدقيقة وفحص اللطاخات الخلوية.

2- الطرق الكيميائية الحيوية: تساعد على وضع التشخيص ورصد النكس الورمي؛ وذلك بتحديد عيارات بعض البروتينات الورمية في المصل كالمستضد السرطاني الجنيني والمستضد المصلي البروستاتي.

3- التشخيص الجُزَيئي للأورام: بالاعتماد على تفاعل سلسلة البوليميراز polymerase chain reaction (PCR). يمكن تأكيد تشخيص الابيضاض النقياني المزمن في الأجزاء الصغيرة لصبغي فيلادلفيا. تفيد طرق (التهجين بالمكان الومضاني واللوني fluorescence in situ hybridization (FISH) وcolor in situ hybridization (CISH)) في التعرف إلى تضخيم الجينات الورمية oncogene مثل (HER-2) و(N-MYC).

وتم حديثاً بطريقة تحليل المنظومات الدقيقة للدنا (د.ن.أ) DNA-microarray analysis المقايسة المتواقتة لمستويات تعبير عدة آلاف من الجينات؛ وهو ما يدعى تكنولوجيا رقاقة الجين gene chip technology، وهي من التقانات الواعدة في تشخيص الأورام وتصنيفها.