حالات فر ط الخثار

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

حالات فر ط الخثار

حالات فر ط خثار

cases of hypercoagulability - cas de l'hypercoagulabilité

عبير قدار

أولاً- الاضطرابات الخثارية الوراثية	سادساً- التمييع تحت الحاد للحوادث الخثارية
ثانياً- الاضطرابات الخثارية المكتسبة	سابعاً- التمييع المزمن للمصابين بحوادث صمية خثارية
ثالثاً- المميعات وحالات الفيبرين	ثامناً- حالاّت الخثرة للحوادث الصمية الخثارية
رابعاً- معالجة الخثارات الوريدية	تاسعاً- الوقاية من الحوادث الصمية الخثارية الوريدية
خامساً- التمييع الأولي للخثار الوريدي	الخثار الشرياني arterial thrombosis

أولاً- الاضطرابات الخثارية الوراثية:

ينتظم التخثر على نحو دقيق بفعل العديد من المثبطات التي تحد من نشوء الترومبين وتشكل الفيبرين، ومن قِبَل الجهاز الحال للفيبرين الذي يزيل الخثرات الفيبرينية على نحو فعّال (الشكل 1 و2).

ويؤدي نقص مثبطات التخثر الطبيعية الوراثي (مثل الانتي ترومبين - البروتين C - البروتين S) أو العيب في الجهاز حال الفيبرين إلى تشكل الخثار عند المرضى، كما تؤهب لذلك بعض حالات عسر تصنع الفيبرين (الجدول رقم 1).

اضطرابات التخثر

1- الوراثية:

أ- خلل في تثبيط عوامل التخثر:

· العامل الخامس لايدن (المقاوم للتثبيط بوساطة البروتين C المفعّل)

· عوز الانتي ترومبين III

· عوز بروتين C

· عوز بروتين S

· طفرة البروترومبين (G20210A)

ب- نقص انحلال الخثرة:

· عسر تصنّع الفيبرينوجين

· عوز البلاسمينوجين

· عوز مفعّل البلاسمينوجين

· زيادة مثبّط مفعّل البلاسمينوجين

ج- آليات غير محددة:

بيلة الهوموسيستين (أذية بطانية)

2- المكتسبة:

أ- أمراض أو متلازمات:

· مضادات التخثر الذأبية/ متلازمة أضداد الفوسفوليبيد

· الخباثات

· الأمراض النقوية التكاثرية myeloproliferative

· فرفرية نقص الصفيحات الخثارية

· المعالجة بالاستروجين

· فرط الشحوم

· الداء السكري

· فرط اللزوجة

· المتلازمة الكلائية (النفروزية)

· قصور القلب الاحتقاني

· بيلة الخضاب الاشتدادية الليلية

ج- حالات فيزيولوجية:

· الحمل (ولا سيما ما بعد الولادة)

· البدانة

· ملازمة السرير

· العمر المتقدم

الجدول (1)

وتشكل طفرة مورثة العامل الخامس (عامل لايدن Factor V Leiden) 25% من حالات فرط الخثار الوراثية، ويتحول هنا الأرجنين في الموضع 506 إلى غلوتامين على نحو يصبح معه الجزيء مقاوماً للتحطم بوساطة البروتين C المفعّل.

ويورث خلل الانتي ترومبين والبروتين C والبروتين S بصفة صبغية جسدية سائدة، ولذلك يزيد عامل الخطورة لحدوث الخثرات في الأشخاص متخالفي الأمشاج الذين لديهم نقص 50% في تركيز هذا المركب أو خليط من الجزيئات الطبيعية والطافرة. وتظهر في هؤلاء المرضى تظاهرات سريرية متماثلة: قصة عائلية واضحة للخثار، قصة حوادث خثارية وريدية متكررة، وظهور الأعراض في بداية العشرينيات. وكل مريض ترى فيه هذه الأمور يجب أن تختبر فيه الاضطرابات النوعية.


الشكل (1) مخطط لتفاعلات التخثر المهمة سريرياً. يشار إلى العوامل غير المفعّلة أو طلائع البروتينات بالأرقام الرومانية وإلى العوامل المفعّلة بإضافة الحرف "a". الاختصارات: high molecular weight kininogen HMWK الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي، (:prekallikrein (PK طليعة كاليكرئين، (:phospholipid (PL) فوسفوليبيد، (thrombomodulin TM) ترومبوموديولين، Ca²⁺⁺ الكلسيوم هناك طريقان للتفعيل: الطريق الداخلي والطريق الخارجي: يندمج الطريقان في مرحلة تفعيل العامل العاشر ويؤديان إلى نشوء الترومبين الذي يحوّل الفيبرينوجين إلى فيبرين، ويتم تنظيم هذه التفاعلات بوساطة كل من الانتي ترومبين (الذي يشكل معقدات مع كل عوامل التخثر الحاوية على serine protease ما عدا العامل السابع) والبروتين C والبروتين S اللذين يثبطان تفعيل العاملين الخامس والثامن.		الشكل (2) يتم تقسيم تفاعلات التخثر الكبرى ورسمها بشكل مخطط لتأكيد التشابه بينها. تعتمد كل التفاعلات على تشكيل معقدات إنزيمات وعوامل مرتبطة بالسطح. :PK طليعة كاليكرئين، K: كاليكرئين، TF: العامل النسجي، Ca²⁺⁺: الكلسيوم، (HMWK): الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي، prothrombin PT : بروترومبين، thrombin Thr الترومبين. ومن المصطلح عليه تسمية باقي عوامل التخثر بالأرقام الرومانية مع إضافة الحرف "a" للإشارة إلى الحالة المفعّلة لهذه العوامل. يتم استخدام الرمز ? للإشارة إلى المنطقة التي تحوي حمض gγ كاربوكسي غلوتاميك من العوامل: PT, Xa, X, IX, VII التي تربط الكلسيوم والفوسفوليبيد. ويستخدم التظليل للإشارة إلى البروتينات التي تلتصق بالسطح بوساطة التفاعلات المحبة للماء

1- عوز الانتي ترومبين:

يشكل الانتي ترومبين معقداً مع عوامل التخثر المفعّلة ويثبط فعاليتها الحيوية. يتم تفعيل هذه العملية بوساطة الجزيئات المشابهة للهيبارين في جدران الأوعية أو على الخلايا البطانية. تحتوي البلازما 5 -15ملغ/لتر من الانتي ترومبين III.

يزيد نقص مستوى الانتي ترومبين نقصاً طفيفاً عن المستوى الطبيعي من خطورة حدوث الخثار.

والخلل الأكثر شيوعاً (1/2000 شخص) هو عوز الانتي ترومبين الخفيف (متخالف الأمشاج). ومن الممكن علاج المصابين بعوز الانتي ترومبين - الذين لديهم خثار أو صمة - بالهيبارين الوريدي مادامت كمية الأنتي ترومبين الطبيعي كافية للعمل بصفة تميم للهيبارين heparin cofactor.

بعد حدوث الحادث الخثاري الصمي الأول يجب وضع المريض على مضادات التخثر الفموية مدى الحياة لمنع تكرر الخثارات. ويجب دراسة العائلة حين الكشف عن مريض لديه عوز أنتي ترومبين III إذ قد يكون نصف أعضاء العائلة مصاباً. والأشخاص غير العرضيين وفيهم عوز أنتي ترومبين III يجب أن يتلقوا علاجاً تمييعياً وقائياً بالهيبارين أو بإعطاء البلازما لرفع مستوى أنتي ترومبين III قبل المداخلة الطبية أو الجراحية التي قد تزيد من خطر الخثار.

ولا ينصح بالعلاج المستمر بالمميعات الفموية ما لم يحدث خثار في الشخص المصاب بعوز AT III.

2- عوز البروتين C و S:

يرتبط البروتين C وهو بروتين كبدي معتمد على الڤيتامين K بالترومبوموديولين thrombomodulin (بروتين على سطح الخلايا البطانية) ويتحول إلى بروتياز فعال بوساطة الترومبين. يؤدي البروتين C المفعّل بالاتحاد مع البروتين S إلى انحلال العاملين الخامس المفعّل Va والثامن المفعّل VIIIa مما يوقف تشكيل الفيبرين، كذلك قد يحث البروتين C المفعّل انحلال الفيبرين ويسرع انحلال الخثرة.

يورث عوز البروتين C والبروتين S صفة جسمية قاهرة ويسبب عوز كلا العاملين متلازمة مماثلة من خثار وريدي متكرر مع صمة رئوية. كذلك وجد خلل في وظيفة هذه الجزيئات عند بعض المرضى المصابين بالخثار. ويحدث في حالات نادرة في المرضى المصابين بعوز بروتينC متماثل الأمشاج خثار داخل الأوعية صاعق حين الولادة يتطلب تشخيصاً وعلاجاً سريعين.

إن الربط بين مستوى البروتين C والبروتين S وخطر حدوث الخثار ليس دقيقاً كما في عوز AT III. فقد وجد عوز بروتين C في أشخاص لاعرضيين. ولوحظ في بعض الدراسات المجراة على عائلات لديها عوز بروتين C أن مستوى هذا البروتين في بعض الأشخاص اللاعرضيين قد يكون مماثلاً أو أقل مما هو في الأقارب الذين حدثت لديهم خثارات متكررة، ومن المحتمل أن يكون هناك عامل آخر مشارك لم يكشف بعد عند الأشخاص العرضيين. وأخيراً لما كان جزء من البروتين S مرتبطاً بالبروتين الرابط للمتممة C4b - ما يعني أنه غير متوافر للتفاعلات الخثارية - يجب قياس مستوى البروتين S الحر والكلي أو المرتبط بالبروتين الرابط للمتممة C4b ليكون الحكم دقيقاً.

يجب أن يعالج المرضى - متخالفوا الأمشاج لعوز البروتين C أو S الذين يصابون بالخثار - بالهيبارين أولاً ثم وضعهم على المميعات الفموية. وهناك مشكلتان في استخدام الوارفارين في هؤلاء المرضى:

الأولى: يؤدي الوارفارين - وهو مضاد للڤيتامين K - إلى خفض مستويات العوامل الخثارية X, IX, VII, II وينقص كذلك تركيز البروتين C وبروتين S على نحو يبطل التأثير المضاد للخثار المرغوب.

الثانية: يحتاج المرضى المصابون بعوز بروتين C متماثل الأمشاج إلى نقل بلازما على نحو دوري أكثرمما يحتاجون إلى المميعات الفموية من أجل منع التخثر المتكرر داخل الأوعية والجلطات.

3- المقاومة للبروتين C المفعَّل وطفرة العامل الخامس Leiden V:

شوهد لدى بعض المرضى المصابين بخثار متكرر أو عائلي أن إضافة البروتين C المفعّل إلى البلازما لم يؤدِّ إلى تطاول PTT. ووجدت فيهم طفرة متماثلة يتحول فيها الأرجنين في الموضع 506 للعامل الخامس إلى غلوتامين. ويؤدي استبدال هذا الحمض الأميني إلى إلغاء الموقع الذي يشطر فيه البروتين C العامل الخامس المفعّل والذي يؤدي إلى زيادة التأثير الخثاري للعامل الخامس المفعل. وإن نحو 3% من الناس هم متخالفوا الأمشاج لهذه الطفرة. وتغيب هذه الطفرة في بعض الجماعات مثل الآسيويين, والأمريكيين الأفارقة، والأمريكيين الأصليين، وتشاهد في 25% من المرضى الذين لديهم التهاب وريد خثري متكرر أو صمة رئوية. تزيد الطفرة متخالفة الأمشاج من خطر الخثار لدى الشخص خلال حياته بقدر سبعة أمثال، ويزداد الخطر مع تقدم العمر. أما الطفرة متماثلة الأمشاج فتؤدي إلى زيادة خطر الخثار عشرين مثلاً. يزيد خطر الخثار حتى 15 مثلاً حين اجتماع طفرة العامل الخامس متخالفة الأمشاج وتناول حبوب منع الحمل الفموية أو مع الحمل.

4- طفرة جين البروترومبين:

تؤهب طفرة جين البروترومبين (تحويل G إلى A في الموضع G20210A ← 20210 ) لحدوث خثار وريدي وصمات.

تشكل الطفرة متخالفة الأمشاج نحو 18% من الحالات مع قصة عائلية لخثار وريدي، و6% من المصابين بالتهاب وريد خثري لأول مرة.

تؤدي وراثة العديد من الطفرات إلى زيادة خطر الخثار، وتبدو في الجدول (رقم 2) العلاقة بين الطفرات المعروفة ونمط الخثار، ويظهر الجدول (رقم 3) المرضى المصابين بالتهاب وريد خثري الطفرة المعروفة.

الخلل	شرياني	وريدي
طفرة العامل V R506Q Leiden	-	+
طفرة البروترومبين G20210A	-	+
أنتي ترومبين AT III	-	+
بروتين C	-	+
بروتين S	-	+
الهوموسيستين	+	+
أضداد الفوسفوليبيد^*	+	+
الجدول (2) العلاقة بين خلل الخثار وموقع الخثار

الخلل	الانتشار٪
العاملV Arg 506Gln ) R506Q)	12-40
الهوموسيستين	10-20
البروترومبين G20210A	6-18
عوز AT III، بروتين C، وبروتين S	5-15
متلازمة أضداد الفوسفوليبيد	10-20
الجدول (3) انتشار العيوب الخثارية في المرضى الذين لديهم خثارات وريدية

المعالجة: يجب معايرة كل من AT III، وبروتين C، وبروتين S، والعامل الخامس لايدن Leiden V في كل المرضى تحت الثلاثين من العمر المصابين بخثار وريدي من دون عامل مؤهب واضح، أو حين وجود قصة عائلية واضحة، أو من لديهم أكثر من خثار واحد.

توصيات معالجة المرضى المصابين بخلل مؤهب للخثار الوراثي ما تزال قيد التطوير. ويجب معالجة كل المرضى في البدء بالهيبارين إما بالجرعة المعروفة وإما بجرعات منخفضة تتبعها معالجة بالمميعات الفموية (الوارفارين) مدة 3 أشهر. يؤدي هذا النظام إلى شفاء كامل وإعادة تبطين الوعاء المتخثر وينقص من عودة الخثار في السرير الوعائي المتأذي. أما إعطاء المميعات فترة طويلة (ربما مدى الحياة) فلم يتفق عليه بعد. وتعتمد المحاكمة على تحديد نسبة الخطر إلى الفائدة. أما المصابون بنقص AT III وحدث لديهم خثار فمن المحتمل عودة إصابتهم بالخثار ولذلك يجب معالجتهم بالمميعات مدى الحياة.

أما المصابون بعوز بروتين C أو S أو متخالفوا الأمشاج لطفرة العامل الخامس لايدن Leiden V أو طفرة البروترومبين G20210A فاحتمال تكرر الخثار لديهم أقل، لذلك يجب تأجيل المعالجة طويلة الأمد بالمميعات حتى تكررالخثار. ويجب معالجة المرضى متماثلي الأمشاج لطفرة العامل الخامس فترة طويلة بالمميعات بعد الخثار الأول، ومعالجة كل المرضى معالجة معيضة أو إعطاء الهيبارين وقائياً خلال الجراحة وبعد الرضوض.

يجب تجنب استعمال مانعات الحمل الفموية في حاملات هذه الطفرة. كما يجب تقصي أقارب المرضى غير العرضيين كافة الذين لديهم طفرة العامل الخامس لمعرفة ما إذا كانوا يحملونها، لتقدم لهم عندئذٍ الوقاية المناسبة لكنهم لا يعالجون بالمميعات حتى يصبحوا عرضيين. وحين عدم وجود عامل خلقي يؤهب للخثار قد يشيرالتهاب الوريد الخثري المتكرر أو الهاجر إلى وجود خباثة.

5- عسر تصنع الفيبرينوجين وخلل انحلال الفيبرين:

قد يكون سببَ الخثار الوريدي المتكرر والصمات خللٌ عائلي في الفيبرينوجين أو البلاسمينوجين أو نقص في اصطناع أو تحرير مفعل البلاسمينوجين النسجي (tissue plasminogen activator (tPA. في حين أن معظم حالات عسر تصنع الفيبرينوجين تسبب النزف، هناك حالات عديدة مختلفة تتحرر فيها ببتيدات الفيبرين سريعاً مع حوادث صمية خثارية متكررة. وهؤلاء المرضى الذين لديهم بلاسمينوجين غير طبيعي مقاوم للتفعيل بالستربتوكيناز واليوروكيناز عولجوا بنجاح بالهيبارين والمميعات الفموية، ولم يحدد الخلل على نحو تام هل هو في محتوى tPA أو في تحريره.

والمرضى الشباب المصابون باحتشاء قلبي حاد يكون انحلال الفيبرين لديهم ضعيفاً يسبب زيادة مثبط تفعيل البلاسمينوجين plasminogen activating inhibitor (PAI)، وكذلك زيادة مثبط protease serine الذي يرتبط مع tPA ويشتق من خلال البطانة الوعائية.

ثانياً- الاضطرابات الخثارية المكتسبة:

هناك العديد من الأمراض الشائعة التي يرافقها خطر زيادة الخثار (الجدول1)، ويقال إن هؤلاء المرضى لديهم حالات من فرط الخثار أو حالة تأهب للخثار، ويزداد هذا الخطر في الحالات التالية:

1- يؤدي نشوء العامل النسجي الفعّال - في الأنسجة المتأذية أو ناقصة التروية أو في الانتقالات الورمية مع الركودة الوريدية وأذية البطانة الوعائية - إلى تشكل خثرات وريدية، ونادراً شريانية، كما في: القصور القلبي الاحتقاني المزمن، والخباثات الانتقالية، والجراحات الكبرى.

2- ويؤهب العديد من الأمراض الدموية لحدوث خثارات وريدية وشريانية بآليات عديدة كزيادة لزوجة الدم ووجود خلايا دموية غير طبيعية، من هذه الأمراض: البيلة الليلية الاشتدادية، وفرط الصفيحات الأساسي، وكثرة الحمر الحقيقية.

3- الأمراض التي تؤدي إلى إصابة خلايا البطانة الوعائية مثل: داء بهجت، وداء كاواساكي، وبيلة الهوموسيستين.

4- الأدوية ومنها:

* مانعات الحمل الفموية التي تؤدي إلى نقص مستوى AT III.

* الـ L-asparaginase الذي يثبط إنتاج العديد من عوامل التخثر ويؤهب للخثار.

* ويرافق التسريب الوريدي لـ granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF) حدوث الخثارات.

* Tamoxifen مضاد لمستقبلات الإستروجين، قد يسبب خثاراً وريدياً لكن الآلية غير واضحة.

5- الهوموسيستين: يطرح الهوموسيستين في البول مع وجود مستوى عالٍ من الحموض الأمينية في البلازما. ويزيد ارتفاع مستواه في البلازما من خطر الإصابة بالخثار الشرياني أو الوريدي. ويزيد حدوث النشبات الدماغية والآفات الإكليلية في الأشخاص المصابين بمتلازمة بيلة الهوموسيستين الوراثية. وبعض المرضى الذين يصابون بحوادث وعائية في عمر مبكر تشاهد لديهم بيلة هوموسيستين طفيفة يمكن إظهارها باختبار تحمل الميتيونين.

وتظهر الدراسة الوراثية وجود علاقة بين مستويات الهوموسيستين القريبة من الحد الطبيعي والداء الإكليلي. ويؤدي عوز الڤيتامين B12 الذي يحدث في 30% من الناس الذين تزيد أعمارهم على 70 سنة - إلى زيادة مستوى الهوموسيستين وهو سبب للخثار قابل للعكس.

ثالثاً- المميعات وحالات الفيبرين:

1- المميعات:

تستخدم المميعات لمنع الخثارات ومعالجتها في حالات مرضية وعقب الجراحة. وتم تطوير المميعات ذات الطيف المحدود مثل (ximelagatran, fondaparinux) لتحل محل المميعات واسعة الطيف (مثل الهيبارين والوارفارين). تظهرالأهداف الجزيئية للعوامل المنتقاة في (الشكل 3) أن الخواص المرغوبة في المميعات هي الإعطاء الفموي وعدم الحاجة إلى مراقبة العلاج.

الشكل (3) المميعات والجزيئات المستهدفة في التمييع. يستهدف الهيبارين عوامل التخثر الحاوية على serine protease (ملونة بالأحمر الفاتح). يؤثر الوارفارين في عوامل التخثر المعتمدة على الفيتامين K (ملونة بالرمادي الفاتح). العوامل ذات الأساس السكاريدي الخماسي مثل fondaparinux Ëidraparinux مثبطات للعامل العاشر المفعّل.

LMWs تستهدف العامل العاشر المفعّل والترومبين مع تفضيل العامل العاشر المفعّل.

تستهدف مثبطات الترومبين الترومبين مباشرة على نحو انتقائي.

أ- الهيبارين: يستخرج الهيبارين غير المجزأ (unfractionated heparin (UFH التجاري من رئة البقر أو مخاطية أمعاء الخنزير glycosaminoglycan. وهو يحوي سلسلة من السكاريدات الخماسية ترتبط بالانتي ترومبين antithrombin (AT)، ويؤدي هذا الارتباط بالهيبارين إلى تقوية تأثير الـ AT المميع ما يؤدي إلى تثبيط عوامل الطريق المشترك للخثار: العامل Xa والترومبين. والهيبارين فعال حين يعطى وريدياً أو تحت الجلد، ويزداد عمره النصفي مع زيادة الجرعة.

* المقاومة الحقيقية للهيبارين: تتظاهر بعدم كفاية التمييع (عدم تطاولaPTT) وعدم كفاية الاستجابة المضادة للتخثر (الفعالية المضادة للعامل Xa غير كافية)، في حين يعتقد أن جرعة الهيبارين كافية. وهي تنجم عن ارتباط الهيبارين غير النوعي بالكريات البيض في خلايا البطانة الوعائية، أوببروتينات الطور الحاد.

* المقاومة الظاهرية للهيبارين: تحدث نتيجة ارتفاع مستوى العامل VIII، إذ يكون aPTT طبيعياً أو قريباً من الطبيعي في حين تظهر الفعالية المضادة للعامل Xa بمستوى فعالية الهيبارين العلاجية. وزيادة جرعة الهيبارين للوصول إلى زمن aPTT المرغوب - من دون قياس مستوى الهيبارين - قد يؤدي إلى نزف صريح. وتدعو هذه المتغيرات إلى مراقبة مخبرية دقيقة حين المعالجة بالهيبارين.

ب- الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي: (low- molecular weight heparins (LMWH يشتق LMWH من شطر الهيبارين غير المجزأ كيميائياً أو خمائرياً. يرتبط LMWH بالانتي ترومبين كالهيبارين، ويتميز بتوافره الحيوي وارتباط نوعي محدود، وعمر نصفي غير معتمد على الجرعة مما يمكّن من إعطائه مرة أو مرتين يومياً تحت الجلد بالاعتماد على الوزن ومن دون الحاجة إلى مراقبة مخبرية. يتم طرح LMWH عن طريق الكلية لذلك يجب تجنب إعطائه المتعدد يومياً للمصابين بالقصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين > 30 مل/د). وقد ترتفع إنزيمات الكبد حين استخدام LMWH و UFH وهو ارتفاع عكوس.

ترافق LMWH نسبة أقل من قلة الصفيحات المحدثة بالهيبارين (HIT) وتخلخل العظام أقل مما هو في الهيبارين غير المجزأ UFH، لكن تعديله جزئي (≈60%) بوساطة سلفات البروتامين.

ج- مشابهات الهيبارين heparinoids الـ :danaparoidهو غليكوز أمينوغليكان يعمل مميّعاً عن طريق تفعيل تميم الهيبارين heparin cofactor II. وله فعالية مضادة للعاملين AT: Xa وعمر نصفي طويل (24 ساعة)، والاستطباب الأساسي له هو نقص الصفيحات المحدث بالهيبارين HIT.

د- السكاريدات الخماسية :pentasaccarides

(1)- fondaparinux: سكاريد خماسي طبيعي يسبب تثبيطاً انتقائياً غير مباشر يثبط العامل Xa، يعطى تحت الجلد، ولا يتطلب مراقبة مخبرية. تصفية هذا المركب متأخرة في المصابين بالقصور الكلوي أو المرضى فوق سن 75، والمرضى الذين يقل وزنهم عن 50كغ. يستخدم للوقاية من الخثار في المرضى المصابين بكسر ورك وسيخضعون لجراحة أو استبدال مفصل الورك أو الركبة، وهو أقل ميلاً لإحداث نقص الصفيحات(HIT) مقارنةً بالهيبارين غير المجزأ UFH والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي .LMWH

(2)- idraparinux: سكاريد خماسي، طويل التأثير، عمره النصفي 130 ساعة، مما يمكّن من إعطائه جرعة واحدة مرة أسبوعياً من أجل الوقاية الأولية أو الثانوية من الحوادث الخثارية الصمية.

هـ- مثبطات الترومبين المباشرة : (direct thrombin inhibitors (DTI مع وقف التعرض لكل الهيبارينات وعودة الصفيحات للحد الطبيعي يتعرض 50% من المرضى - الذين لديهم نقص صفيحات محدث بالهيبارين معزول ومثبت مصلياً - لخطر حدوث خثار خلال 30 يوماً من تشخيص HIT. إن استمرار الحالة المؤهبة للخثار المترافقة وHIT ووجود الخثرة فيHIT المرافق للخثار يسوغ استخدام مميّع بديل مثل DTI بعد إيقاف الهيبارين.

(1)- :lepirudin هو هيرودين مصنّع (مرّكب)، مضاد للترومبين قوي وغير قابل للعكس، ولا يوجد أي تشابه بين بنيته وبنية الهيبارين ولا يتصالب مع الهيبارين، عمره النصفي ساعة ونصف، يبطل فعالية الترومبين المرتبط بالخثرة، ولا يمكن مراقبته بقياس aPTT وقد نقص معدل الوفيات والبتر وظهور حادث خثاري جديد إلى أكثر من 50% في المصابين بـ HIT الذين عولجوا بالـ lepirudin المقارنة بالشاهد. الجرعة المنصوحة في حالة HIT الحادة 0.4ملغ/كغ جرعة أولى ثم 0.15ملغ/كغ/سا. يجب أن يكونaPTT 1.5- 2.5 مثل الحد الطبيعي.

أكثر المشاكل الناجمة عن استخدام lepirudin هو عدم وجود ترياق antidote له، كما يجب الحذر عند إعطائه للمصابين بالقصور الكلوي.

(2)- :argatroban مضاد صنعي للترومبين، قابل للعكس، يثبط الترومبين الحر والمرتبط بالفيبرين، يثبط تشكل الفيبرين المتواسط بالترومبين و العامل الخامس FV والعامل السابع FVII والعامل الثالث عشرFXIII ، كما يثبط تفعيل الصفيحات. لايتصالب مع الهيبارين، يستقلب في الكبد ويطرح مع الصفراء، عمره النصفي 40 د. من الضروري إنقاص الجرعة حين وجود مرض كبدي.

(3)- ximelagatran: دواء فموي مثبط للترومبين، يعطى بجرعة ثابتة، لايتطلب المراقبة، ولاتوجد أي تدخلات دوائية أو غذائية معه. يمتص بسرعة ويتحول بسرعة إلى melagatran ويطرح بطريق الكلية، وهو فعّال ضد الترومبين الحر والمرتبط بالخثرة، ويعد من الأدوية الواعدة للاستخدام في الوقاية من الحوادث الخثارية الوريدية، والمعالجة المزمنة للرجفان الأذيني ومعالجة الحوادث الخثارية الوريدية الحادة.

و- الوارفارين warfarin: يثبط الإنزيم المرجع للڤيتامين K مما يؤدي إلى اصطناع عوامل تخثر منخفضة الوظيفة غير قادرة على الارتباط بالسطح الخلوي لتتواسط تفاعلات التخثر. العمر النصفي للوارفارين في البلازما 36 ساعة، ويتطلب إنقاص نسبة عوامل التخثر المعتمدة على الڤيتامين K للمستوى العلاجي (20% من الطبيعي) 4-5 أيام من المعالجة.

يتأثر العلاج بالوارفارين بالوارد الغذائي من VitK ووظيفة الكبد ووجود أمراض مرافقة وإعطاء أدوية أخرى في الوقت نفسه. تفيد معايرة PT في مراقبة المعالجة بالوارفارين لأن هذه المعايرة تقيس 3 عوامل مرتبطة بالڤيتامين K وهي العوامل: FII - FX - FVII.

ينصح بضبط INR ما بين 2-3 في كل حالات التمييع ما عدا الدسامات القلبية الصنعية الآلية (الميكانيكية) والوقاية من الاحتشاء القلبي المتكرر الذي ينصح فيه بإعطاء معالجة بالوارفارين أشد بحيث يكون INR ما بين 2.5-3.5.

تتضمن العوامل التي تسهم في حدوث النزف المرافق لاستخدام الوارفارين ما يلي:

< INR 3، آفات بنيوية في الجهاز الهضمي، إعطاء مضادات التصاق الصفيحات في الوقت نفسه، ارتفاع الضغط الشرياني، المرض الكلوي، آفة وعائية دماغية.

وغالباً ما يؤدي حدوث النزف الحشوي حين استخدام الوارفارين إلى كشف آفة بنيوية.

يمكن أن يسبب الوارفارين عند النساء الحوامل تشوه الجنين مثل: نقص تصنع الأنف، وترقط المشاش epiphyseal stippling. يكون هذا الخطر خلال الأسابيع 6- 12 من الحمل وقد يعكس تأثير الوارفارين في بروتينات اللحمة العظمية المعتمدة على Vit. K، الأستيوكالسين osteocalcin، لذلك يتجنب معظم الأطباء استخدام الوارفارين في أثناء الحمل.

* تنخر الجلد المحدث بالوارفارين مضاعفة مدمرة، يحدث خلال الأسبوع الأول من المعالجة. تبدأ الآفة الجلدية غالباً في أجزاء الجسم الشحمية (الثدي والبطن والفخذ) على شكل بقع حمامية وتتطور إلى فقاعات يتبعها تنخر جلدي واضح الحدود، وتظهر خزعة الجلد تنخر أوعية الجلد تنخراً معمماً.

* متلازمة إصبع القدم الأرجوانية: متلازمة غير شائعة تم وصفها في المرضى المصابين بتصلب وعائي مستبطن وتلقوا الوارفارين، إذ يحدث في هؤلاء المرضى أعراض صمية عصيدية تتضمن نقص تروية إصبع القدم التي تأخذ لوناً أرجوانياً.

2- الأدوية الحالة للفيبرين :fibrinolytic drugs

معظمها أشكال مركبة من مفعلات البلاسمينوجين الفيزيولوجية (Pas) التي تختلف في العمر النصفي ونوعية الفيبرين والاستخدام السريري الأولي وخطة التسريب الأولية، والارتكاس المناعي.

أ- الستربتوكيناز:streptokinase (SK) تشتق من مزارع العقديات bβ الحالة للدم، وحين ترتبط بالبلاسمينوجين تتحول جزيئات البلاسمينوجين الأخرى إلى بلاسمين، هي غير انتقائية للفيبرين قد تؤدي إلى اضطراب وظيفة الصفيحات، عمرها النصفي نحو 20 دقيقة. تحدث التفاعلات التحسسية في نحو 6% من المرضى، والمرضى الذين تعرضوا سابقاً لـ SK أو لديهم خمج سابق بالعقديات تتشكل لديهم أجسام ضدية بمستوى كافٍ لتعديل فعالية SK.

تم استخدام SK في البداية لعلاج الحوادث الخثارية الصمية الوريدية، واحتشاء القلب، والخثار المرافق للخط الوريدي المركزي.

ب- اليوروكيناز: urokinase (UK) تم الحصول على الشكل الطبيعي من مزارع خلايا كلية الجنين الإنساني، أما الشكل المركب فقد تم إنتاجه من مزارع نسج ثدييات غير بشرية، وهي ليست انتقائية للفيبرين، عمرها النصفي نحو 20 دقيقة، تستخدم لعلاج التهاب الوريد الخثري والصمة الرئوية واحتشاء القلب والخثار الشرياني المحيطي والقثاطر المسدودة.

ج- مفعّل البلاسمينوجين النسيجي:t-PA يُظهر مفعّل البلاسمينوجين النسيجي المركب ولعاً للفيبرين ويشكل معه مركباً رباعياً. المضاعفات النزفية مشابهة لما هو في SK وUK، عمره النصفي نحو 5 دقائق، يستخدم لعلاج التهاب الوريد الخثري والصمة الرئوية واحتشاء القلب الحاد والاحتشاء الدماغي الحاد وفي سوء وظيفة القثاطر الوريدية المركزية.

النزف المرافق للمعالجة بحالاّت الخثرة thrombolytic therapy associated bleeding: ينشأ هذا النزف من عدم قدرة البلاسمين على التمييز بين الخثرات الفيزيولوجية haemostatic والخثرات المرضية. يراوح من نزف قليل الأهمية إلى نزف مهدد للحياة بما فيه النزف داخل القحف.

يرافق الحالات التالية خطر النزف ضمن القحف: العمر المتقدم، والعرق الأسود، والضغط الانقباضي < 140مم ز، الضغط الانبساطي < 100مم ز، وقصة نشبة دماغية، والإناث، جرعة t-PA < 1.5ملغ/كغ، ووزن الجسم المنخفض.

رابعاً- معالجة الخثارات الوريدية (الشكل 4):

العقابيل السريرية الأساسية لالتهاب الوريد الخثري العميق في الأطراف:

* متلازمة ما بعد الخثار: يبدو فيها تورم الطرف والتهاب الجلد الركودي والتقرح والعرج الوريدي وكلها تعود للقصور الوريدي.

* الصمة الرئوية ومن عقابيلها السريرية: الزلة التنفسية المزمنة وارتفاع الضغط الرئوي والاحتشاء الرئوي والموت.

* الصمة العجائبية التي تؤدي إلى نشبة دماغية.

(الشكل 4) يمكن تقسيم أطوار التمييع للحوادث الصمية الخثارية الوريدية إلى 3 أطوار:

- الطور الحاد: يدوم عدة أيام من استخدام الـ UFH الوريدي أو حقن الـ LMWH تحت الجلد، يستمر على الأقل 4 أيام حتى يتم استقرار الجرعة والوصول للطور تحت الحاد.

- الطور تحت الحاد: يتضمن استخدام الوارفارين الفموي حتى 6 أشهر. LMWH قد تفيد لإحداث تمييع مناسب للطور تحت الحاد في بعض المجموعات.

- الطور المزمن: يتضمن استخدام المميعات بالجرعة نفسها المستخدمة في الطور تحت الحاد في المرضى عالي الخطورة وبجرعة أخف من الوارفارين عند الآخرين.

يرافق التهاب الوريد العميق - الذي لم يعالج على نحو كافٍ والذي يصيب الوريد المأبضي أو الأوردة الدانية للطرف السفلي - خطر عودة الخثار بنسبة تصل إلى 20-50%، وترافقه بنسبة كبيرة صمة رئوية عرضية وقاتلة.

يحدث الموت من الصمة الرئوية غالباً خلال يومين من ظهور الأعراض عند مريض غير معالج، كل ما سبق يؤدي إلى وصول معدّل الوفيات في المصابين بالصمة الرئوية المعالجة إلى 11% خلال أسبوعين وإلى 17% خلال 3 أشهر.

1- خثار أوردة الربلة العميقة calf deep venous thrombosis:

يعد كل من خثار أوردة الربلة وخثار الأوردة الدانية مرضين منفصلين في بدئهما, لكن 15-25% من خثارات الربلة تمتد لتتحول إلى خثار وريد دانٍ. وتتكرر خثارات الربلة العرضية وغير العرضية بالتواتر نفسه.

الهدف الأساسي من معالجة خثار الربلة هو منع التحول الباكر إلى خثار وريد دانٍ. وتتضمن المعالجة المراقبة والمتابعة بإجراء دوبلر (مرتين أسبوعياً مدة 2-3 أسابيع) وتعطى الأدوية المميعة فترة قصيرة فقط حين امتداد الخثار إلى الأوردة الدانية. وتبدو مثل هذه المراقبة حكيمة ولاسيما في بعض الحالات مثل النزف الهضمي العلوي الحديث إذ أن خطر التمييع أكثر من الفائدة. وتعالج بعض حالات خثار الربلة (خثار مع وجود عامل مؤهب واضح) على نحو آمن بإعطاء المميعات مدة 6 أسابيع إذ يفترض أن المرض أو العامل المؤهب يكون قد تراجع خلال هذه الفترة. لا ينصح بوضع مصفاة (فلتر) في الوريد الأجوف السفلي في خثارات الربلة في معظم الحالات.

2- خثار الأوردة العميقة الدانية proximal deep venous thrombosis:

الهدف من معالجة خثار الأوردة الدانية: الحفاظ على الوريد مفتوحاً ومنع انطلاق الصمات وامتداد الخثرة، وعودة الخثار الباكرة أو المتأخرة، ومتلازمة ما بعد التهاب الوريد الخثري.

أظهرت الدراسات التي أجريت قبل الاستخدام المنوالي للتمييع أن 20% من المرضى غير المعالجين توفوا من الصمة الرئوية. وقد كان إعطاء الهيبارين الوريدي - الذي تضبط جرعته بحسب aPTT - أو إعطاء LMWHs فعالاً في منع انطلاق الصمة، أو امتداد الخثرة وعودة الخثار.

يبدو أن LMWHs أفضل من الهيبارين غير المجزأ UFH في الحفاظ على الوريد سالكاً، وقد ينقص من حدوث متلازمة ما بعد التهاب الوريد الخثري الباكرة. يمنع وضع المصفاة (الفلتر) في الوريد الأجوف السفلي من حدوث الصمة الرئوية على المدى القصير، لكن من المحتمل أن يكون ذلك على حساب عودة الخثار بمعدل أعلى على المدى البعيد.

3- الصمة الرئوية pulmonary embolism:

يجب أن تعالج الصمة الرئوية بالطريقة نفسها التي يعالج بها التهاب الوريد الخثري العميق القريب. ينصح ببدء المعالجة بالتمييع عند الشك بالصمة الرئوية حتى قبل إجراء الفحوص المشخصة.

أثبتت الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي LMWHsأنها آمنة وفعّالة في معالجة الصمة الرئوية الحادة في المرضى المعالجين في المستشفى.

ما تزال معالجة المصابين بالصمة الرئوية خارج المستشفى قيد الدراسة، ويتم وضع المصفاة في الوريد الأجوف السفلي عند تشخيص الصمة الرئوية للمرضى الذين لديهم مضاد استطباب مطلق لاستعمال المميعات. واستخدام المرشح مسوغ في المرضى المصابين بمرض قلبي أو رئوي مع وجود خطورة عالية للموت من صمة رئوية حتى لوكانت صغيرة. ولا يشكل الخثار الوريدي مع "خثرة طافية حرّة" استطباباً لوضع المرشح.

خامساً- التمييع الأولي للخثار الوريدي initial (VTE) anticoagulation:

يقصد بالتمييع الأولي المعالجة التي يبدأ بها حين تشخيص الحادث الخثاري وتتابع حتى استقرار الحالة.

يجب البدء على الفور بالمعالجة بالهيبارين UFH أوLMWHs ما لم يكن هناك مضاد استطباب مطلق للتمييع. والتأخير في الوصول إلى جرعة علاجية للمعالجة الأولية قد يزيد من معدل عودة الخثار. وتقدر الجرعة الأولية من الهيبارين بالنسبة إلى الوزن (80 وحدة/كغ جرعة أولى حقناً وريدياً ثم بجرعة 18وحدة/كغ/سا) مع تعديل الجرعة للوصول إلى زمن aPTT المرغوب بمستوى 0.3-0.7 وحدة دولية/مل - علاجية. يجب قياس aPTT كل 4-6 ساعات حتى يتجاوز الحد الأدنى من المجال العلاجي.

مضادات الاستطباب المطلقة لاستخدام الهيبارين:

* النزف الفعّال.

* نقص الصفيحات المحدث بالهيبارين HIT.

* سوابق نقص صفيحات محدث بالهيبارين.

* حساسية للهيبارين أو لمنتجات الخنزير.

يجب وضع مرشح filter في الوريد الأجوف السفلي للمصابين بالتهاب وريد خثري عميق حاد مع نزف فعّال، ويجب البدء بمضادات التخثر (المميعات) حالاً بعد معالجة مصدر النزف معالجة كاملة، ومن المفيد جداً قبول هؤلاء المرضى في المستشفى لبدء العلاج بالتمييع بسبب خطر عودة النزف، والإجراء المثالي هو وضع المصفاة في الأجوف السفلي ثم إزالتها حين زوال السبب الذي يشكل مضاد الاستطباب لاستخدام المميعات.

ومن الممكن معالجة المرضى الذين تم تمييعهم على نحو زائد بالهيبارين مع عدم وجود نزف مهم بإيقاف الدواء، إذ إن العمر النصفي للهيبارين (1-2 سا) وتتوافر بذلك عودة الـ aPTT السريعة للمجال العلاجي.

في بعض المرضى - كما في المصابين بالخثار ولديهم مضادات التخثر الذأبية - وفي المرضى الذين لا يمكن الاعتماد على aPTT لمراقبة المعالجة بالهيبارين يمكن مراقبة مستويات الهيبارين بقياس الفعالية المضادة للعامل Xa أو بإعطاء LMWHs مع تقدير الجرعة بحسب وزن الجسم.

يجب أن يُعاكس تأثير الهيبارين في المرضى الذين لديهم تمييع زائد مع نزف فعّال وذلك بإعطاء سلفات البروتامين بالتسريب الوريدي البطيء (1ملغ من سلفات البروتامين تعدّل 100 وحدة هيبارين). قد يرافق تسريب البروتامين صدمة تأقية، وقد تؤدي جرعة البروتامين الزائدة إلى اضطرابات نزفية عجائبية. وحقن LMWHs تحت الجلد بجرعة تتفق ووزن الجسم هو الأسلوب العلاجي القياسي لهذه الحالات.

يجب اختيار استخدام LMWHs أو UFH في المرحلة الحادة بحسب كل مريض مع أخذ القصة المرضية للمريض بالحسبان، وكذلك خطر النزف وحالة المريض وما إذا كان مقعداً أو قادراً على المشي وكذلك الكلفة المادية.

تعد LMWHs آمنة وفعّالة مثل الهيبارين غير المجزأ في معالجة التهاب الوريد الخثري العميق المعالجة الأولية. والفائدة الكبيرة من إعطاء LMWHs تحت الجلد هي تمكن المريض من استعماله بنفسه في المنزل من دون الحاجة إلى مراقبة مخبرية لتأثير الدواء، مما يؤدي إلى إنقاص مدة البقاء في المستشفى (6.5 أيام للـ UFH مقابل 1.1 يوم لـ LMWHs). ويمكن بدء معالجة المرضى بـ LMWHs في المستشفى ثم متابعة التمييع الفموي بالوارفارين في الدار.

يفضل بدء معالجة المرضى الذين لديهم خطر النزف داخل المستشفى، يشمل هؤلاء المرضى الحالات التالية:

1- مرضى لديهم نزف فعّال (من ضمنهم إيجابية الدم الخفي في البراز).

2- عمل جراحي حديث.

3- سوابق نزف هضمي أو نزف في الجملة العصبية.

4- رض حديث أو حادث وعائي دماغي حديث.

5- استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية NSAID’s في الوقت نفسه.

6- نقص الصفيحات.

7- القصور الكلوي.

يؤدي اضطراب وظيفة الكلية الشديد (تصفية الكرياتينين > 30مل/د) إلى انخفاض تصفية LMWHs بأكثر من 25% مما يؤدي إلى تراكم الدواء. ربما لا يكون العلاج بالـ LMWHs مناسباً في المصابين ببدانة مرضيّة والمعالجة المضبوطة بالهيبارين هي الخيار في المرضى البدينين المصابين بالتهاب وريد خثري أو صمة رئوية.

وتعد المعالجة بالوارفارين وحده مضاد استطباب بوصفها معالجة أولية للخثار الحاد بسبب تأخر الوصول للتمييع العلاجي وبسبب تفاقم فرط الخثار العابر الناجم عن هبوط فعالية البروتين C هبوطاً سريعاً. وقد تفسر حالة فرط الخثار العجائبية هذه المسببة بالوارفارين تنخر الجلد وتموت الطرف المحدثين بالوارفارين في المرضى الذين لديهم نقص صفيحات محدث بالهيبارين.

سادساً- التمييع تحت الحاد للحوادث الخثارية subacute venous thromboembolic events (VTE) anticoagulation:

يعني هذا المعالجة بالوارفارين الفموي التي تلي معالجة الطور الحاد وتستمر حتى 6 أشهر (الجدول4).

الحالة	مدة التمييع
التهاب وريد خثري معروف السبب	6أسابيع- 3 أشهر
التهاب وريد خثري مجهول السبب	6 أشهر (على الأقل)
التهاب وريد خثري متكرر مجهول السبب	12 شهراً (على الأقل)
حادث صمي خثاري مع عامل خطورة ما يزال موجوداً*	فترة طويلة الأمد/غير محددة
صمة رئوية	6 أشهر (على الأقل)
صمة رئوية كتلية	فترة طويلة/غير محددة
*الخباثات، متلازمة أضداد الفوسفوليبيد، العامل الخامس لايدن متماثل الزيجوت (اللواقح)، نقص مضادات الخثار الطبيعية.
الجدول (4) مدة التمييع للحوادث الصمية الخثارية

يمكن البدء بالمعالجة بالوارفارين حين يكون زمن < aPTT 1.5 زمن الشاهد عند المعالجة بالهيبارين أو حين إعطاء LMWHs بجرعة بحسب الوزن. لا تساعد جرعة التحميل بالوارفارين على الوصول إلى INR المرغوب على نحو أسرع، وفي الحقيقة قد تؤخر الوصول إلى INR ثابت مما يطيل مدة البقاء في المستشفى. تراوح الجرعة الأولية بين 2.5-7.5 ملغ/يوم بالاعتماد على وزن المريض وحالة التغذية.

يجب أن تشترك المعالجة بالهيبارين و LMWHs مع المعالجة بالوارفارين الفموي لمدة أربعة أيام على الأقل أو حتى الوصول إلى INR يراوح بين (2و3). ويسرّع البدء بالوارفارين على نحو مبكر - بعد يوم أو يومين من بدء الهيبارين - من إخراج المريض من المستشفى وينقص من حدوث نقص الصفيحات المسبب بالهيبارين HIT. ويستفيد المصابون بالتهاب وريد خثري واسع أو صمة رئوية كتلية من معالجة بدئية بالهيبارين أو LMWHs مدة 7- 10 أيام، والوارفارين لا يستطب استعماله في الحمل بسبب التشوهات الجنينية التي يحدثها ولذلك يتابع العلاج بالهيبارين أو LMWHs.

يجب تشجيع المرضى على تناول كميات ثابتة من الغذاء المحتوي على Vit. K، وتجنب الاختلافات الكبيرة في حميتهم، ولما كان هناك العديد من التداخلات الدوائية بين الوارفارين والأدوية الأخرى يجب توجيه المريض لإعلام طبيبه عن كل دواء يضاف أو يوقف استعماله وحتى الڤيتامينات، أو المستحضرات النباتية (الجدول5).

الأدوية التي تزيد تأثير الوارفارين (تزيد زمن PT)
phenylbutazon	acetaminophen
phenytoin	anabolic steroids
propranolol	broad- spectrum antibiotics
protease inhibitors (except retinovir)	cimetidine
quinidine	fluconazal
salycylte	lovastatin
tamoxifen	metronidazol
trimethoprim	omeprazo
الحالات الطبية التي تزيد تأثير الوارفارين (تزيد زمن PT)
العمر المتقدم	الحمى
المرض الكبدي الصفراوي	فرط نشاط الدرق
سوء الامتصاص	سوء التغذية
قصور القلب الاحتقاني	السرطان
الأدوية التي تعاكس تأثير الوارفارين (تنقص زمن PT)
griseofulvin	adrenal glucocorticoids
penicillin	barbiturates
rifampicin	carbamazepine
sucralfate	cholestyramine
trazadone	efavirenz
الحالات الطبية التي تعاكس تأثير الوارفارين (تنقص زمن PT)
الحمية الغنية بفيتامين K	قصور الدرق
المقاومة للوارفارين الوراثية	التناذر الكلائي (النفروزي)
الجدول (5) تأثير الأدوية وبعض الحالات الطبية في الوارفارين

وقد أيّدت العديد من الدراسات التي انتهت حديثاً (LITE, ONCENOX, CLOT) استخدام LMWHs لمعالجة الحوادث الصمية الخثارية في المرحلة الحادة وتحت الحادة.

والـ tinzaparin -175وحدة دولية/كغ مرة يومياً- فعّال كالوارفارين المعدّل بحسب INR وأكثر أماناً منه في مجموعات مختلطة من المرضى المصابين بالتهاب وريد خثري حاد، كما تبين أن إعطاء كل من tinzaparin أوdalteparin أو enoxaparin مرة واحدة يومياً أكثر فعالية من إعطاء الوارفارين الفموي في الوقاية من الحوادث الصمية الخثارية المتكررة في المصابين بالخباثات مع الخثار. والمصابون بالـ DVT التالي لعامل خطورة عابر مثل الجراحة أو الرض أو الحمل يمكن تمييعهم مدة 6 أسابيع إلى 3 أشهر تبعاً لزوال عامل الخطورة. يجب تمييع المرضى المصابين بحادث صمي خثاري مجهول السبب لأول مرة مدة 3 -6 أشهر على الأقل.

سابعاً- التمييع المزمن للمصابين بحوادث صمية خثارية chronic anticoagulation for venous thromboembolic events (VTE):

يستفيد من التمييع فترة طويلة المرضى المصابون بعوامل خطورة دائمة لحدوث الخثار مثل أضداد الفوسفولبيد، وفرط الهوموسيستين، والخباثة، أو عوز بالعوامل الطبيعية المضادة للتخثر (البروتينC، والبروتين S، والانتي ترومبين)، والعامل الخامس لايدن متماثل الأمشاج، والذين لديهم حوادث صمية خثارية متكررة مجهولة السبب.

وينخفض خطر عودة الخثار جداً مادام التمييع العلاجي متواصلاً، ولكن نسبة خطر حدوث نزف تالٍ لاستخدام الوارفارين (INR 2-3) تصل إلى 3-4% سنوياً وهو ما يمنع الأطباء من وصف المعالجة طويلة الأمد (< 6 أشهر) والسعي إلى دراسة المقاربات البديلة للتمييع التالي للفترة الحادة من الحوادث الصمية الخثارية.

أظهرت المعالجة الوقائية الثانوية المديدة بإعطاء ximelagatran بمقدار 24 ملغ مرتين يومياً) مدة 18 شهراً بعد 6 أشهر من المعالجة الأساسية في المصابين بالحوادث الصمية الخثارية أن معدّل عودة الخثار بلغ 2% و 11.6% (P< 0001) في مجموعة ximelagatran ومجموعة الدواء الغفل على التوالي، ولم يكن هناك فرق بين المجموعتين فيما يخص النزوف القليلة والنزوف الخطرة.

وهناك مقاربة أخرى مهمة للطور المزمن من المعالجة التمييعية تتضمن المعالجة بالوارفارين الفموي طويلة الأمد بجرعات أقل مع مراقبة INR كل 8 أسابيع. في هذه الدراسة وزِّع المرضى - المصابون بحادث صمي خثاري وتلقوا العلاج التمييعي للمرحلة الحادة وللطور المزمن - في مجموعتين: مجموعة الدواء الغفل ومجموعة الوارفارين بجرعات قليلة (INR 1.5-2) كانت عودة الحوادث الصمية الخثارية 7.2% شخص في السنة في مجموعة الدواء الغفل و 2.6% في مجموعة الوارفارين.

ثامناً- حالاّت الخثرة للحوادث الصمية الخثارية (thrombolysis for venous thromboembolic events (VTE:

تتضمن فوائد حالاّت الخثرة في التهاب الوريد الخثري القدرة على تشخيص الحالات المستبطنة وعلاجها مثل: التضيق الوريدي، انضغاط الوريد (مثل متلازمة ماي - تورنر May -Thurner) أو الدسامات الوريدية venous webs. تؤدي حاّلات الخثرة إلى تحسن انفتاح الوريد وزوال الأعراض ونقص أعراض متلازمة ما بعد التهاب الوريد الخثري، وقد تُحَسِّن نوعية الحياة. وخشيةً من خطر حدوث النزف فقد حدِّد استخدام حالاّت الخثرة لمعالجة التهاب الوريد الخثري في الوريد الحرقفي الفخذي في المرضى الشباب، وفي المرضى الذين لديهم خثار واسع extensive يؤدي إلى تموت الطرف phlegmasia cerulea dolens.

إن إعطاء حاّلات الخثرة عن طريق الوريد تحسن البقيا في المصابين بصمة رئوية كتلية مع صدمة وهي مستطبة في مثل هذه الحالات. وبالمقارنة باستخدام المميعات تؤدي حاّلات الخثرة إلى انحلال الخثرة سريعاً وتَحَسُّن جريان الدم الرئوي مع تحسن وظيفة البطين الأيمن. ومع ذلك لم يؤدِّ تحسن الوظيفة الرئوية القلبية وحده إلى إنقاص الوفيات في المرضى المستقرين الذين ليس لديهم اضطراب دموي ديناميكي.

يراوح معدل النزف الخطير ما بين 4-22% حين استعمال حاّلات الخثرة بحسب الجرعات المنصوح بها حالياً.

تاسعاً- الوقاية من الحوادث الصمية الخثارية الوريدية venous thromboembolic disease prevention:

الصمة الرئوية القاتلة هي أكثر أسباب الوفيات في المستشفيات التي يمكن منع حدوثها. وإن تمييز عوامل الخطورة المؤدية إلى الخثار هو مفتاح الوقاية المثالية.

تتضمن عوامل الخطورة المؤكدة:

* العمر المتقدم.

* الدوالي.

* الاستلقاء فترة طويلة.

* نقص الجزء المقذوف من البطين الأيسر EF.

* النشبة الدماغية أو الشلل.

* القثاطر الوريدية المركزية.

* خثار سابق.

* أمراض الأمعاء الالتهابية.

* الخباثات الفعالة وعلاج الخباثات.

* ذات رئة فصية.

* جراحة كبرى ولاسيما على البطن والحوض والطرفين السفليين.

* المتلازمة الكلائية (النفروزية).

* الرضوض ولا سيما كسور الحوض والورك والأطراف.

* الحمل.

* البدانة.

* استخدام مانعات الحمل الإستروجينية.

* حالات فرط الخثار الوراثيــة والمكتسبة.

إن زيادة عدد عوامل الخطورة يزيد من خطر التهاب الوريد الخثري، وخطر صمة رئوية سريرياً، وخطر صمة رئوية قاتلة، وكثافة العلاج الوقائي المطلوب والضروري لتخفيف خطر الخثار.

يصل خطر حدوث DVT في المرضى (ومعظمهم من المقعدين المصابين بمرض قلبي رئوي شديد) إلى 14.9% خلال 14 يوماً من دخولهم المستشفى حين غياب الوقاية الفعالة. وقد نقص معدّل حدوثه إلى 5.5% بإضافة (LMWHs enoxaparin 04 ملغ مرة يومياً) من دون خطورة زيادة النزف.

يجب دوماً موازنة الفائدة من العلاج الوقائي للخثارات مع خطر النزف. ويجب أن يتلقى المرضى الذين لديهم خطورة عالية للنزف علاجاً وقائياً مثل الضغط الهوائي المتقطع (intermittent pneumatic compression) أو الجوارب المانعة للحوادث الخثارية (thromboembolism deterrence stockings) أو كليهما معاً.

الخثار الشرياني arterial thrombosis:

يقصد به تخثر الدم داخل الشريان.

الخثار الشرياني مسؤول عن النوبات القلبية heart attack والسكتات الدماغية brain stroke وأمراض الأوعية المحيطية الخثرية (ولاسيما الخثار في شرايين الساق). وفي المملكة المتحدة يموت 25% من الذكور بسبب النوبات القلبية في حين يموت 12% بسبب السكتات الدماغية.

أسباب الخثار الشرياني: يصيب الخثار الشرياني الذين أصيبوا سابقاً بتصلب عصيدي، أو تضيق في الشرايين. يسبب التصلب العصيدي تضيقاً في الشرايين بسبب ترسب العصيدة وتشكلها، ويميل هذا الخلل إلى الحدوث حيث يضطرب الجريان الدموي ضمن الشرايين، ويحتاج حدوثه إلى سنوات عدة، وإن نمط الحياة الحديث يسرع من حدوثه حتى عند اليافعين. ويتفاقم التصلب العصيدي ويسرع حين وجود عامل خطر كبير أو أكثر. كما أنه أكثر حدوثاً عند كبار السن وعند وجود قصة عائلية قوية.

عوامل الخطر الرئيسية في الخثار الشرياني:

* التدخين.

* ارتفاع الضغط الشرياني.

* ارتفاع الكولستيرول في المصل.

* الداء السكري.

* تقدم العمر.

* وجود قصة عائلية.

* حمية غذائية مضطربة (نظام غذائي فقير).

* البدانة.

* الفعالية الفيزيائية الضعيفة.

لكن أهم ثلاثة عوامل فيها هي التدخين، وارتفاع الضغط الشرياني وارتفاع مستوى الكولسترول في المصل.

أسباب أخرى للخثار الشرياني:

1- التهابات الأوعية الدموية.

2- متلازمة أضداد الفوسفوليبيد.

3- فرط الهيموسيستين.

4- فقر الدم المنجلي.

5- عسر تنسج الفيبرينوجين.

6- الخباثات: لكن نسبة الخثار الشرياني فيها قليلة.

7- اضطرابات النقي التكاثرية ويتوضع الخثار خاصة في الدماغ.

8- نقص الصفيحات المحدث بالهيبارين heparin Introduced thrombocytopenia (HIT).

9- وجود الغلوبولينات القرية (البردية) في الدم cryoglobulinemia.

تشخيص الخثار الشرياني: هناك وسائل متعددة تساعد على التشخيص أهمها:

* الفحوص المخبرية وذلك بحسب السبب.

* الفحوص التشخيصية الشعاعية: التصوير المقطعي المحوسب، والتصوير بالرنين المغنطيسي MRI، وتصوير الأوعيةangiography.

أعراض الخثار الشرياني:

يسبب تشكل العصيدة الشريانية تضيق الشرايين الأمر الذي يؤدي إلى نقص التروية في العضو الموافق، وأهم هذه الأعضاء:

* القلب: حيث يؤدي إلى الاعتلال القلبي بنقص التروية والاحتشاء القلبي.

* الدماغ: حيث يؤدي إلى السكتات والحوادث الوعائية الدماغية.

* وكذلك الحال في الأوعية المحيطية حيث تظهر المشكلة بحسب الشرايين المصابة.

أعراض الاعتلال القلبي بنقص التروية:

تتضيق الأوعية الإكليلية بسبب العصيدة مؤدية إلى ما يعرف بخناق الصدر angina أو متلازمة نقص التروية. يتجلى خناق الصدر أو الذبحة الصدرية بالألم الصدري في أثناء الجهد أو الصدمة العاطفية ويزول بالراحة والتسكين.

أما احتشاء العضلة القلبية myocardial infarction فيحدث حين تسد خثرة متشكلة أحد الشرايين الإكليلية التي تزود العضلة القلبية بالدم. الأمر الذي يؤدي إلى تموت العضلة القلبية التي يرويها الشريان المسدود، فإذا كانت هذه المنطقة المتموتة كبيرة وحيوية ربما لا يعود القلب إلى الضخ على نحو كافٍ مما يؤدي إلى القصور القلبي. وفي بعض الحالات تسبب العضلة المتموتة اضطراب النظم أو توقف النبض نهائياً فالموت.

أعراض السكتة الدماغية:

تحدث السكتة الدماغية حين ينسد الشريان الذي يروي جزءاً معيناً من الدماغ مما يؤدي إلى نقص التروية ischemic stroke الدماغية، أو حين يتمزق الوعاء وينزف داخل الدماغ وتدعى السكتة بسبب النزف hemorrhagic stroke.

تحدث 80% من السكتات الدماغية بنقص التروية، إذ تفقد هذه المنطقة التروية الدموية مما يؤدي إلى موتها، وكثيراً ما يكون مصدر الخثرة الدموية صمة انطلقت من أحد شرايين العنق أو من القلب.

تقدمت معالجة السكتة بنقص التروية تقدماً كبيراً في الـ 25 سنة الماضية بفضل التقدم الذي حدث في مجال التصوير الدماغي، وكذلك التقدم في التجارب السريرية حول استخدام مضادات التخثر، والمعالجة بحالاّت الخثرة. إضافة إلى المعالجة المعروفة بمضادات الصفيحات وعلى رأسها الأسبرين وكذلك ضبط الضغط الشرياني.

أعراض الداء الوعائي الشرياني المحيطي:

هو خثار يصيب شرايين الجزء السفلي من الساقين، ومع أنه يحدث غالباً في ساق واحدة إلا أنه قد يحدث في الساقين.

يصيب الخثار الرجال أكثر من النساء، ويحدث أكثر بعد سن الخمسين من العمر. وهو أكثر شيوعاً في المصابين بالداء السكري والمدخنين.

تتضمن الأعراض ما يلي:

* الألم عند الجهد ويدعى العرج المتقطع intermittent claudication.

* برودة النهايات.

يحدث العرج المتقطع في الربلة عند المشي ويخف أو يزول بالراحة. وحين تفاقم المرض يستمر الألم في أثناء الراحة.

قد ينسد الشريان المتضيق أحياناً بخثرة مما يؤدي إلى برودة الطرف، والشحوب، وحس النَمَل وفقد النبض، ومن المهم إعادة التروية الدموية عاجلاً حين تحدث هذه الأعراض والعلامات لتجنب فقد الساق بسبب تموتها، وتعاد التروية بإزالة الخثرة جراحياً.

هناك طريقتان للوقاية من الخثار الشرياني هما: تبديل نمط الحياة والأدوية، ويمكن الأخذ بكلا الطريقتين.

1- تغيير نمط الحياة:

قد يكون لتبديل نمط الحياة أثر كبير في تخفيض حدوث الداء العصيدي والخثار الشرياني ويتضمن ذلك:

أ- وقف التدخين الذي يخفض مباشرة حدوث النوب القلبية. فعلى سبيل المثال إن وقف التدخين بعد الاحتشاء القلبي يؤدي إلى خفض خطر الموت إلى النصف بعد 5 سنوات.

ب- يزيد خطر حدوث الداء العصيدي بالحمية الغنية بالدسم المشبعة والأملاح والفقيرة بالفواكه والخضار. ولذلك هناك نظام غذائي متوازن على البالغين تبنيه لتخفيض خطر الداء العصيدي وهو يتضمن:

(1)- الإقلال من الدسم ولاسيما المشبعة.

(2)- الإكثار من الفواكه يومياً.

(3)- الإقلال من الملح.

(4)- تناول قطعتين من السمك على الأقل أسبوعياً.

(5)- تخفيض الوزن: لأنه يؤدي بالضرورة إلى تخفيض الشحوم وضغط الدم وارتفاع سكر الدم.

(6)- تمارين متوسطة مدة 30 دقيقة خمسة أيام بالأسبوع على الأقل.

2- الأدوية:

تعطى الأدوية بعد النوبة القلبية أو السكتة الدماغية وهي تتضمن ما يلي:

> خافضات الضغط الشرياني antihypertensive.

> العوامل المخفضة للكولستيرول.

> الأدوية المضادة للتخثر.

كل هذه العوامل أظهر استخدامها زيادة مهمة في البقيا وخفضت النوب القلبية والسكتات الدماغية. وهناك دراسات تشير إلى فائدة حمض الفوليك أيضاً.

معالجة الخثار الشرياني:

الداء القلبي العصيدي:

هناك عدد من المعالجات الموجودة وتتضمن حالاّت الخثرة thrombolytic drugs والشبكات القلبية cardiac stenting والمجازات الإكليلية الشريانية coronary artery bypass grafting، وتعطى الأدوية الحالة للخثرة حقناً داخل الوريد خلال الساعات الأولى للاحتشاء.

توضع الشبكات القلبية داخل الشريان المتضيق بعد توسيعه بوساطة البالون للحيلولة دون عودة التضيق. أما المجازات الشريانية الإكليلية فيجريها جراح القلب الذي يستعيض عن الشريان المتضيق بوريد من الساق أو شريان من داخل التجويف الصدري ليتجاوز تضيق الشريان.