فقر الدم الإنحلالي الوراثي الناجم عن خلل في أنزيمات الكريات الحمر

فقر دم انحلالي وراثي ناجم عن خلل في انزيمات كريات حمر

genetic hemolytic anemia caused by red cell enzymes disorder - anémie hémolytique génétique causée par un trouble des enzymes des globules rouges

فقر الدم الانحلالي الوراثي الناجم عن خلل في إنزيمات الكريات الحمر

رندا عوامة

إنزيمات الكرية الحمراء

اضطرابات السبيل الحال للسكر

عوز البيروفات كيناز

اضطرابات سبيل فوسفات البنتوز

عوز نازعة هدروجين الغلوكوز 6 فوسفات

الوظيفة الرئيسية للكريات الحمر هي حمل الهيموغلوبين بتركيز مرتفع وبشكله الفعال في الدوران، لتتم عملية التبادل الغازي في الرئة والأوعية الشعرية في الأنسجة المختلفة، ففي الرئة يؤخذ الأكسجين ويطرح غاز ثاني أكسيد الكربون، ثم يتحرر الأكسجين في الأنسجة ضمن الظروف الفيزيولوجية لكل من الـ PH والضغط الغازي. وتحوي الكرية الحمراء جهازاً إنزيمياً محدوداً ولكنه ذو أهمية كبيرة في المحافظة على وظيفتها وعلى بقائها حية.

تحتاج الكرية الحمراء إلى الطاقة على شكل ATP لحمايتها من الأكسدة (لأنها تحوي O2 في داخلها)؛ وللمحافظة على ثبات غشائها وعلى شكلها المقعر الوجهين لكي تستطيع العبور عبر الأوعية الدموية الدقيقة؛ وكذلك للمحافظة على عمل مضخة الصوديوم - بوتاسيوم؛ ولإبقاء الهيموغلوبين بشكله المرجع (شكله الوظيفي).

إنزيمات الكرية الحمراء:

يتألف الجهاز الإنزيمي الضروري لتوليد الطاقة والقدرة المرجعة من:

1- السبيل الحال للسكر (سبيل امبدن- مايرهوف):glycolytic pathway (Embden-Meyerhof pathway)  يتم في هذا السبيل استقلاب السكر وتحويله إلى بيروفات ولاكتات مع توليد طاقة على شكل ATP.

2- سبيل فوسفات البنتوز (تحويلة أحادي فوسفات الهكزوز) pentose phosphate pathway (hexose monophosphate shunt): يوفر هذا الطريق قدرة مرجعة للكريات الحمر على شكل فوسفات ثنائي نكليوتيد الأدنين والنيكوتين أميد المختزل nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) (الشكل 1).

الشكل (1) السبل الرئيسية لتوليد الطاقة في الكرية الحمراء الناضجة

يتم استقلاب 90% من السكر عبر السبيل الأول و10%منه عبر السبيل الثاني. تأتي أهمية السبيل الثاني من أنه يحافظ على الغلوتاتيون glutathione (GSH) بشكله المرجع، وهو ضروري لحماية الكريات الحمر من العوامل المؤكسدة والأخماج وللمحافظة على مجموعة السلفهدريل بحالتها المرجعة وكذلك على وظيفة المرور عبر غشاء الكرية الحمراء. تعمل حلقة الغلوتاتيون على تزويد الكرية الحمراء بكميات ثابتة من الغلوتاتيون.

يحدث انحلال دم داخل الأوعية حين تتعرض الكرية الحمراء للعوامل المؤكسدة بكميات أعلى من قدرتها المرجعة وتتأكسد جزيئات الخضاب وتتحول إلى متهيموغلوبين (MetHb) وبالتالي تتكوثر سلاسل الغلوبين على الوجه الداخلي لغشاء الكرية الحمراء وتظهر على شكل أجسام هاينز ثم يتم تحطيمها في الطحال.

تسبب إصابة السبيل الأول قصر عمر الكرية الحمراء وبالتالي فقر دم مزمن، أما إصابة السبيل الثاني فتسبب نوب انحلال تتحرض بالعوامل المؤكسدة.

أولاً- اضطرابات السبيل الحال للسكر:

 جميع الاضطرابات التي تصيب هذا السبيل وراثية وهي نادرة الحدوث يرافقها فقر دم انحلالي وراثي غير مكور الكريات (CNSHA). ومن أكثر هذه الاضطرابات شيوعاً عوز إنزيم البيروفات كيناز pyruvate kinase (PK).

البيروفات كيناز (PK) هي الوسيط الذي يحفز المراحل النهائية لسبيل تحلل السكر وذلك بتحويل الفوسفونيل بيروفات (PEP) إلى بيروفات، ويتم في الوقت نفسه تحويل ثنائي فوسفات الأدينوزين ADP) adenosine diphosphate) إلى ATP. تحتوي الأنسجة المختلفة أربعة أنواع من الـ PK وهي تنشأ من جينين منفصلين، يتوضع الجين الأول على الصبغي 15 والجين الثاني على الصبغي 1 وهو مسؤول عن توليد البيروفات كيناز في الكبد وفي الكريات الحمر (الشكل 2).

الشكل (2) العوامل المؤثرة في البيروفات كيناز واللجائن (اللجين هو جزيء يلتحم بجزيء آخر) التي تؤثر في فعاليتها وأماكن الطفرات في حالة العوز

عوز البيروفات كيناز:

 يعد عوز PK من أكثر الاضطرابات الإنزيمية التي تصيب سبيل تحلل السكر شيوعاً، ويقدر أنه أكثر شيوعاً بما لا يقل عن 300 مرة من أي اضطراب إنزيمي آخر، تقدر نسبة إصابة العرق الأبيض بهذا العوز بـ 50 مليون نسمة. تكون الوراثة فيه جسدية متنحية. والسبب الرئيسي لانحلال الدم في هذه الحالة عدم قدرة الكرية الحمراء على توليد الـ ATP.

التظاهرات السريرية: فقر دم انحلالي مختلف الشدة باختلاف العائلات، لكن شدة الانحلال متساوية في أفراد العائلة الواحدة. قد يكون فقر الدم الانحلالي المزمن شديداً يحتاج إلى نقل الدم المتكرر أو يكون متوسط الشدة يتفاقم بالأخماج والحمل، وقد يكون انحلال دم معاوض مع فقر دم خفيف الشدة. يتحمل المرضى عادة أعراض فقر الدم ويعود ذلك جزئياً إلى أن الشبكيات هي طرق معاوضة لتأمين الـ ATP عن طريق الأكسجة التنفسية للمتقدرات المتبقية. قد يتأخر وضع التشخيص حتى مرحلة الشباب، ولاسيما عند النساء اللواتي يتفاقم فقر الدم فيهن حين حصول الحمل.

يظهر اليرقان غالباً لدى المواليد الجدد على شكل يرقان ولادي مع ارتفاع الشبكيات ارتفاعاً شديداً في الغالب.

من الشائع حدوث الحصيات المرارية وقد تسبب التهاب المرارة أو قولنجات مرارية، وقد تزداد شدة اليرقان بسبب تناول الأدوية التي تؤثر في إطراح الصفراء. قد تزداد كمية الحديد في الجسم كما في جميع حالات فقر الدم الانحلالي، ويكون الطحال مجسوساً في الحالات المترافقة وانحلال دم متكرر.

التشخيص المخبري: يرى فقر دم، وارتفاع الشبكيات ومتوسط تركيز الهيموغلوبين في الكرية الحمراء MCHC (بسبب تجفاف الكرية الحمراء الناجم عن نقص ATP).

تبدي لطاخة الدم المحيطي فقر دم سوي الكريات سوي الصباغ، وقد تظهر كريات حمر كبيرة الحجم، أو كريات مهمازية ومشوكة (بسبب التجفاف).

يمكن اعتماد اختبار الانحلال الذاتي (حضن الكريات الحمر مع السكر ومن دونه مدة 48 ساعة بدرجة حرارة 37) لإجراء اختبار تحري الحالاّت، لا يتم في حالة عوز البيروفات كيناز تصحيح الانحلال بإضافة السكر، لكنه اختبار غير نوعي. يعتمد التشخيص على معايرة الإنزيم (فعالية الإنزيم في هذه الحالات لا تتجاوز 5-20%) قد يكون ارتفاع 2-3 ديفوسفوغليسيرات معياراً جيداً للتشخيص.

العلاج:

يختلف العلاج بحسب الأعراض. في زيادة تخرب الكريات الحمر يُعطى حمض الفوليك 5 ملغ/يومياً، وينقل الدم حين الحاجة. يستأصل الطحال في حالات فقر الدم الانحلالي الشديد مما يؤدي إلى ارتفاع أرقام الخضاب لكنه لا يمنع تشكل الحصيات المرارية.

وفقر الدم في أثناء الحمل مع تفاقمه لا يؤثر في الحامل أو في الجنين. تعطى خالبات الحديد إذا تكرر نقل الدم عدة مرات.

الاضطرابات الأخرى التي تصيب السبيل الحال للسكر تم توضيحها في (الجدول رقم1)

ثانياً- اضطرابات سبيل فوسفات البنتوز:

 يشكل هذا السبيل المصدر الأساسي لتوليد الريبوزومات ومن ثم الـ RNA في معظم خلايا الجسم، أما في الكريات الحمر فإن وظيفته الوحيدة توليد الطاقة على شكل NADPH. الخطوة الأولى لهذا السبيل هي التحفيز بوساطة إنزيم نازعة هدروجين الغلوكوز 6 فوسفات glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) مستخدمة فوسفات 6 غلوكوز (G6P) بصفة ركيزة وهي تعد ركيزة أيضاً في السبيل الأول. أهم الاضطرابات الوراثية التي تصيب هذا السبيل ناجمة عن اضطرابات الهيموغلوبين وعوز إنزيم G6PD، قد تحدث الاضطرابات المكتسبة خاصة بعد تناول الأدوية وأهمها مانعات الحمل الفموية المركبة من الإستروجين والبروجيسترون.

الـ G6PD هو الإنزيم الذي يدير الفعاليات الاستقلابية لجميع الخلايا الهوائية وله شأن مهم جداً في الكريات الحمر خاصة؛ لأنها المصدر الوحيد لإنتاج الـ NADPH الضرورية لحماية الكريات الحمر من العوامل المؤكسدة على نحو مباشر أو بشكل غير مباشر عبر إنتاج الغلوتاتيون (الشكل 3).

الشكل (3) عمل نازعة هدروجين الغلوكوز 6 فوسفات (G6PD)

عوز نازعة هدروجين الغلوكوز 6 فوسفات:

يعد عوز G6PD من أكثر الاضطرابات الإنزيمية الوراثية التي تسبب نوباً من فاقات الدم الانحلالية الناجمة عن زيادة قابلية الكريات الحمر للتخرب بعد التعرض للعوامل المؤكسدة. ينخفض مستوى G6PD في معظم خلايا الجسم في هذه الحالة لكن من دون أن يسبب أعراضاً سريرية. يقدر عدد المصابين بنحو 400 مليون شخص. وتم تحديد نحو140 نمطاً من الـ G6PD، تصنف هذه الأنماط ضمن أربع مجموعات موضحة في (الجدول رقم 2).

الوبائيات: تكثر الإصابة في إفريقيا والشرق الأوسط وحوض البحر الأبيض المتوسط وجنوب شرقي آسيا والسكان الأصليين لشبه القارة الهندية، تصل نسبة الإصابة في هذه المناطق إلى 20%. النمط A- شائع في إفريقيا وأوربا، أما النمط المتوسطي فشائع في جنوبي إيطاليا وسردينيا وحول البحر الأبيض المتوسط والشرق الأوسط، والنمط كانتون شائع في جنوب الصين. يترافق هذا التوزع والتوزع الجغرافي للبرداء (الملاريا) وقد أجريت مجموعة من الدراسات التي تؤكد أن الإصابة بعوز الـ G6PD تحمي من الملاريا المنجلية ولا سيما عند الأطفال.

التظاهرات السريرية: لا توجد أعراض سريرية خارج نوب الانحلال. يتظاهر عوز الـ G6PD بأربع متلازمات سريرية وهي: يرقان ولادي، وفوال، وفقر دم انحلالي غير مكور الكريات وراثي، وانحلال دم تالٍ لتناول الأدوية.

وإن التعرض للعوامل المؤكسدة (أخماج، وبعض الأطعمة أو الأدوية المؤكسدة) هو الذي يحرض أو يفاقم انحلال الدم في هذه المتلازمات لكن مع اختلاف التظاهرات السريرية. قد تتضاءل شدة الأعراض مع تقدم العمر.

1- اليرقان الولاديneonatal jaundice : يعد اليرقان الولادي من التظاهرات السريرية الشديدة لعوز الـ G6PD، وهو المسبب الرئيسي لتشكل الحصيات ولليرقان عند الولدان في المناطق التي تزداد فيها حالات عوز هذا الإنزيم. ومع أن الانحلال يبدأ مع وجود الجنين داخل الرحم بيد أنه لا يتظاهر سريرياً إلا في اليوم الثاني أو الثالث بعد الولادة. يحدث اليرقان لدى50% من الولدان المصابين، قد تدعو الحاجة إلى المعالجة الضوئية أو تبديل الدم لمنع المضاعفات العصبية. يكون فقر الدم في معظم الحالات خفيفاً أو متوسط الشدة، وقد تحدث نوب انحلال حادة حين التعرض للعوامل المؤكسدة أو حين تناول الأم الفول.

2- الفوال:favism   يسمى عوز هذا الإنزيم الفوال حين يحدث انحلال دم داخل الأوعية بعد التعرض لمادة الفول سواء كانت حبوب الفول خضرة أم مجففة أم مجمدة أم غبار طلع زهرة الفول. تتعلق شدة الانحلال بالكمية التي تم التعرض لها، مما يفسر اختلاف شدة الإصابة ليس بين الأطفال والبالغين وحسب ولكن في الشخص نفسه من وقت إلى آخر ومن نوبة إلى أخرى. قد تحطم بعض أنواع الفطور المواد داخل الحبوب لذلك تختلف الكمية المتناولة من هذه الحبوب التي قد تسبب نوب الانحلال من حصاد إلى آخر. قد تحدث نوب انحلال شديدة في الأطفال مهددة للحياة أحياناً ولكن من غير الشائع حدوث قصور كلوي بالرغم من وجود بعض التظاهرات السريرية مثل الحمى وآلام الخاصرتين، ولكن نسبة حدوث القصور الكلوي أعلى في البالغين. يحدث الفوال غالباً لدى مرضى المجموعة II ولكن قد يحدث لدى المجموعات الأخرى بما فيها A- الإفريقي. ومع أن حبوب الفول قد أعطت هذا المرض اسمه لكنه قد يحدث بعد التعرض لمواد أخرى مثل الحناء أو بعض المواد التي تستعمل في صنع الحلويات.

الشكل (4) لطاخة محيطية تبدي اختلافات حجمية وخلايا معضوضة ونفطية وبيضوية لدى مريض مصاب بعوز نازعة هدروجين الغلوكوز 6 فوسفات.

الشكل (5) لطاخة محيطية ملونة بزرة الكريزيل تظهر فيها أجسام هاينز

تبدأ نوبة الفوال بوهن عام وقشعريرة وألم بطني أو في الخاصرتين، وبعد مدة ترواح بين عدة ساعات إلى 2-3 أيام يظهر لون يرقاني مع بول غامق ناجم عن بيلة الهيموغلوبين.

فقر الدم (سوي الكريات سوي الصباغ) متوسط إلى شديد ويلاحظ انخفاض الهابتوغلوبين أو انعدامه في المصل. تبدي لطاخة الدم المحيطي:

أ- اختلافات حجمية واضحة بسبب ارتفاع الشبكيات.

ب- كريات حمر ذات خضاب منخفض وغشاء باهت.

ج- كريات بيضوية.

د- خلايا معضوضة bite cell: (ضياع قسم من غشاء الكرية الحمراء).

هـ- خلايا نفطية :blister cell (كريات حمر مع فقاعة على غشائها) (الشكل 4).

و- تظهر أجسام هاينز في الكرية الحمراء عند إجراء التلوين بزرقة الكريزيل، وهي ناجمة عن ترسب الخضاب المؤكسد على الوجه الداخلي لغشاء الكرية الحمراء، وهي تسبب تخرب غشاء الكرية الحمراء ثم تخربها في الطحال (الشكل 5).

ترتفع الشبكيات ونازعة الهدروجين اللبنية (LDH) والبيليروبين اللامباشر. فحص الدم طبيعي في الفترات بين النوب ولا يوجد ما يدل على الانحلال، ما عدا الحالات الشديدة التي قد تسبب فقر دم انحلالي مزمن. يبدي فحص البول بيلة خضابية من دون وجود كريات حمر.

3- فقر دم انحلالي وراثي غير مكور الكريات (CNSHA) congenital non- spherocytic haemolytic anaemia يوجد لدى معظم المرضى المصابين بهذا النوع من فقر الدم عوز G6PD تحت سريري، ويكون الانحلال عادة خارج الأوعية؛ لكن قد يحدث انحلال داخل الأوعية حين التعرض للمواد المؤكسدة.

4- انحلال دم تالٍ لتناول الأدوية:drug induce haemolytic anemia  جُرِّب استعمال البريماكين primaquine ومشتقه الباماكين pamaquine لعلاج الملاريا عوضاً عن الكينين quinine بعد الحرب العالمية الثانية فنجم عن ذلك حدوث نوب انحلال حادة داخل الأوعية لدى الذكور خاصة من العرق الأسود. درس هذه الحالات Carson وآخرون من جامعة شيكاغو وتبين فيما بعد أن سببها عوز الـ G6PD في هذه الحالات. تحدد نوبة الانحلال نفسها تلقائياً لأنه يتم تخرب الكريات الحمر الهرمة (التي تحوي كميات قليلة من الإنزيم) في الطحال وتستبدل بها كريات حمر شابة وشبكيات تحوي كمية من الإنزيم ذات فعالية كافية لمقاومة العوامل المؤكسدة فتنخفض شدة الانحلال مع ارتفاع الشبكيات. لا يسبب تناول حبوب الفول على الأغلب انحلال الدم في هذه الحالات. أما مجموعة الأدوية التي تسبب الانحلال فيضمها (الجدول رقم3).

ومع ضرورة معرفة الدواء المسبب للانحلال فإنه لا بد من الموازنة بين انحلال الدم والمرض الأصلي الذي يجعل الشخص بحاجة إلى هذا الدواء كالملاريا التي قد تكون قاتلة من دون علاج؛ في حين يعد انحلال الدم في هذه الحالة مشكلة أقل أهمية.

التشخيص المخبري:

 إن وجود علامات انحلال داخل الأوعية يزيد من الشك بوجود عوز G6PD. تراوح نسبة الإنزيم في المصابين بين 15-30% في الذكور والإناث متخالفات الألائل. وهناك مجموعة من الفحوص المخبرية لإثبات التشخيص أكثرها شيوعاً اختبار تلوين الشبكيات بزرقة الكريزيل واختبار اختزال الميتهيموغلوبين واختبار البقعة بالأشعة فوق البنفسجية؛ لكن هذه الاختبارات غير نوعية وغالباً ما تجرى كاختبار مسح في المجموعات السكانية، ويؤكد التشخيص بعيار الإنزيم. وهناك عدة طرائق للعيار منها العيار بجهاز قياس الطيف الضوئي، ولهذا العيار الكمي أهمية خاصة في الحالتين التاليتين:

1- في فترة الانحلال تتخرب الكريات الحمر الهرمة التي تحوي كميات قليلة من الإنزيم على نحو انتقائي في الطحال، وتكون الكريات الحمر الموجودة في الدوران شابة، وهي تحوي كمية من الإنزيم أعلى مما تحويه الكريات الهرمة، ويزداد هذا الوضع حين ترتفع الشبكيات في الدوران في الأيام التالية، ولذلك تبدي اختبارات المسح خلال هذه الفترة قيماً طبيعية كاذبة وكذلك العيار الكمي للإنزيم، لذلك يجب إجراء هذه الاختبارات بعد عدة أسابيع؛ أو فصل الكريات الحمر الهرمة من الدوران بآلية النبذ ثم معايرة الإنزيم فيها.

2- من الصعب إثبات التشخيص لدى الإناث متخالفات الألائل alleles وقد يُضطر إلى إجراء الاختبارات لكل أفراد العائلة، والاختبار الأمثل عند الإناث متغايرات الألائل  هو تحليل الـ DNA في المناطق التي تكون فيها نسبة الإصابة مرتفعة.

المعالجة:

 يجب تجنب العوامل المؤكسدة وعدم تناول الفول وتجنب الأدوية المعروفة بإحداثها الانحلال؛ لمنع حدوث نوب الانحلال في الأشخاص الإيجابيين في اختبارات المسح. أما حين حدوث نوبة انحلال فتعالج الأعراض والعلامات الظاهرة عند المريض ولا توجد معالجة نوعية في معظم الحالات. قد يُحتاج إلى نقل الدم في بعض حالات الانحلال الحادة الشديدة؛ لكن في معظم الحالات يتراجع فقر الدم تلقائياً. يجب إعطاء السوائل بكميات كافية لمنع الأذية الكلوية، وقد يُضطر إلى إجراء تحال دموي في بعض حالات القصور الكلوي وهو غالباً يزول تماماً إن لم تكن هناك أذيات كلوية سابقة.

قد يحتاج اليرقان الولادي إلى تدبير إسعافي لمنع حدوث المضاعفات العصبية، وهو يماثل تدبير اليرقان الناجم عن الأسباب الأخرى.

يفيد في فقر الدم الانحلالي غير مكور الكريات الوراثي حينما لا يكون شديداً إعطاء حمض الفوليك بانتظام، وقد يُحتاج إلى إعطاء مركبات الحديد، وقد يفيد استئصال الطحال في الحالات الشديدة.

التصنيف : أمراض الدم

النوع : أمراض الدم

المجلد: المجلدالثامن

رقم الصفحة ضمن المجلد : 71

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية