الموسوعة العربية

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

تكون الدم

تكون دم

hematopoiesis - hématopoïèse

سعد الدين جاويش

تكون الدم :hematopoiesis	- تطور الحمضات، الأسسات، الخلايا البدينة development of eosinophils, basophiles and mast cells
- الجهاز المكون للدم	- تكون النواءات :megakaryocytopoiesis
- تكون الحمر :erythropoiesis	- تكون اللمفاويات :lymphopoiesis
- تطور العدلات :development of neutrophils	عوامل النمو المكونة للدم والسيتوكينات الخلوية
- تكون الوحيدات :monocytopoieses	دراسة نقي العظم

الجهاز المكون للدم: hemopoietic system

يتصف تكون الدم بالتجدد المتكرر خلال الحياة. وتعد الخلية الجذعية متعددة القدرات pluripotent hemopoietic stem cell طليعة خلايا الدم.

1- تتضمن الخلايا التي تنشأ من الخلية الجذعية: كريات الدم الحمر، كريات الدم البيض، والصفيحات. وتتألف الكريات البيض من المحببات والوحيدات واللمفيات والحمضات (اليوزينيات) والأسسات.

2- يتولد من الخلايا الجذعية قسم من الجهاز اللمفي؛ لذا فإن علم الدمويات يتضمن دراسة العقد اللمفية والنسيج اللمفي أيضاً.

3- لا يوجد عضو محدد ترافقه اضطرابات دموية، فقد تنشأ الأمراض في نقي العظم، أو العقد اللمفية، أو داخل الأوعية. ويتضمن الحيز داخل الأوعية الخلايا البطانية (الاندوثليالية) للأوعية الدموية وبروتينات بلازما الدم.

لمحة عامة عن عناصر الدم:

1- الكريات الحمر: هي خلايا متخصصة، غير منواة تخزن الهيموغلوبين، وهو البروتين الذي يحمل الأكسجين إلى الأنسجة ويحمل ثاني أكسيد الكربون منها.

أ- تنشأ الكريات الحمر من خلال تكوين الحمر، من نضج الخلايا الطليعية النقوية، لتصبح قرصاً مقعر الوجهين بلا نواة. يتم تنظيم تكوين الحمر من قبل عامل نمو هو الاريتروبويتين erythropoietin، ويستغرق تكونها 4 أيام، تدخل الكريات الحمر الفتية إلى الدوران الدموي مع وجود بقايا من RNA في هيولاها وتسمى الشبكيات.

ب- يكون حجم الشبكية في الدوران أكبر قليلاً من الكرية الحمراء. تفقد الكريات الحمر الهرمة قدرتها على توليد الطاقة ويصبح غشاؤها حساساً وتزيلها من الدوران البالعات وحيدات النوى الموجودة في الطحال، ويعاد استخدام الحديد في الجهاز الشبكي البطاني.

ج- يعبر عدد الشبكيات عن نسبة الكريات الحمر الباكرة إلى العدد الكلي للكريات الحمر في الدوران، ويبقى RNA في الكرية الحمراء الشبكية مدة يوم واحد، ولذا يكون عدد الشبكيات السوي أقل من 2%.

د- فترة بقيا الكريات الحمر 120 يوماً. يوجد في الحالة الطبيعية نحو 5 ملايين كرية حمراء/مكروليتر من الدم الكامل عند الرجل البالغ، و4.5 مليون كرية حمراء/مكروليتر من الدم الكامل في المرأة البالغة.

2- العدلات: neutrophils تسمى أيضاً المعتدلات متعددة النوى، أو المحببات، تحتوي على نواة ذات 3-4 فصوص، وتتلون باللون الأزرق بملون غيمزا رايت، وهناك شكل باكر من العدلة هو الشريطية band تكون نواتها غير منقسمة. تقوم العدلات ببلعمة الجراثيم والبقايا الخلوية والنسج الميتة وهضمها.

تحتاج العدلة إلى 12-13 يوماً لكي يتم إنتاجها في نقي العظم، وفترة حياتها في الدوران 12 ساعة، وقد تعيش في النسج عدة أيام، يتجمع في النقي من العدلات الناضجة نحو 30-40 ضعفاً ما هو موجود في الدوران. وفي الدوران يكون نصف العدلات هامشياً (ملتصقاً بالخلايا البطانية) ونصفها الآخر جائلاً في المسيل الدموي.

3- الحمضات (اليوزينيات): تتصف بوجود حبيبات برتقالية محمرة كبيرة تشاهد بتلوين غيمزا-رايت، يكون لها نواة ذات فصين.

تزداد الحمضات استجابة لبروتينات غريبة، وبالتالي تشاهد في حالات الأخماج الطفيلية ولاسيما الديدان، والحالات الأرجية، والسرطان، وبعض الأدوية.

تحتوي الحبيبات على بروتينات مختلفة.

تشكل اليوزينيات 1-4% من تعداد الكرات البيض WBC في الحالة السوية.

4- الأسسات: خلايا تحتوي حبيبات كبيرة بتلوين رايت غيمزا، زرقاء قاتمة بشدة.

تحتوي الحبيبات على الهيستامين، والهيبارين وحمض الهيالورونيك. وإن تحرر الهيستامين هو جزء من الارتكاسات الأرجية.

تشكل الأسسات عادة 0-1% من WBC، ويرتفع عددها على نحو خاص في المصابين بابيضاض الدم النقوي المزمن وآفات النقي التكاثرية الأخرى.

والخلايا البدينة mast cells- التي تشترك مع الأسسات في المنشأ- تحتوي على الهيستامين، ولها حبيبات كبيرة ولها شأن في المقاومة ضد الطفيليات.

5- اللمفاويات: تشكل اللمفاويات نحو 20-30% من الكريات البيض في الدوران ولها نوعان رئيسان:

النوع الأول: صغيرة الحجم يبلغ قطرها نحو 9 ميكرون هي اللمفاويات البائية، تشكل 20% من اللمفاويات في الدوران، وهي مسؤولة عن المناعة الخلطية ويمكن تمييزها من خلال تعبيرها عن السلاسل الخفيفة للغلوبولينات المناعية كابا أو لامبدا.
النوع الثاني: كبيرة الحجم يصل قطرها إلى 13 مكروناً نواتها كبيرة ومستديرة، وهي اللمفاويات التائية، تشكل 80% من اللمفاويات في الدوران، وهي مسؤولة عن المناعة الخلوية ويمكن تمييز قسمين رئيسين لها هما: الخلايا المساعدة (CD4) والخلايا المثبطة (CD8).

6- الوحيدات: monocytes هي خلايا كبيرة وحيدة النواة، نواتها مطواة (بشكل الطليعة) تشكل القسم الجائل في الدوران من جهاز البلاعم وحيدة النواة، خلال وجودها في الدوران تقوم بدور مشابه لدور العدلات.

1)- تمضي الوحيدات 1-3 أيام في نقي العظم، و8-72 ساعة في الدوران الدموي.

2)- تتمايز إلى بلاعم في النسج، ويمكنها أن تعيش في النسج مدة طويلة (حتى 80 يوماً). وتسمى البلاعم بحسب النسج التي تعيش فيها (مثلاً: البلاعم السنخية في الرئتين، خلايا كوبفر في الكبد، البلاعم الطحالية في الطحال، الخلايا قليلة التغصنات في المخ) تقوم البلاعم ببلعمة الجراثيم والبقايا الخلوية، والنسج الميتة.

7- الصفيحات: هي أجزاء خلوية غير منواة تحتوي بقايا RNA المرسال، تشتق من هيولى النواءات في نقي العظم، ينظم الثرومبوبويتين نمو النواءات وتكوين الصفيحات.

تعيش الصفيحات 8-10 أيام، تمضي اليوم الأول والثاني من حياتها في الطحال، ولكن قد تحتجز الصفيحات في الطحال المتضخم كما يحدث في الاضطرابات الاحتقانية والالتهابية.

للصفيحات شأن مهم في الإرقاء لأنها تحتوي ضمن حبيباتها كثيراً من التمائم الداخلة في الإرقاء والعوامل المثبطة له، كما تحتوي الصفيحات كثيراً من عوامل النمو.

الحالة الفيزيائية للدم:

الدم هو سائل معلق مكون من خلايا ضمن محلول مكون من الماء والبروتينات المنحلة بالماء وشوارد.
تعادل لزوجة الدم 1.1-1.2 سنتي بواز centipoise، وتتأثر لزوجة الدم بتركيز الكريات الحمر والبروتين.
قد تزداد لزوجة الدم بسبب زيادة مكون خلوي (مثل: احمرار الدم) أو بروتين (الورم النقوي، العدوى بسبب ارتفاع IgG، أو داء والدنستروم بسبب ارتفاع IGM)، تتأثر اللزوجة أيضاً بحجم الكريات الحمر (الأحجام الصغيرة تزيد اللزوجة) وسرعة جريان الدم في وعاء معين (مثلاً لزوجة الدم في الأبهر أقل بكثير منه في الشرينات الصغيرة).
متوسط حجم الدم: 70 مل/كغ من وزن الجسم، وحجم الدم في الإنسان نحو 7% من وزن الجسم، فالشخص الذي وزنه 70 كغ يكون حجم الدم لديه نحو 5 ليترات.
تشكل المكونة الخلوية للدم نحو 38%-42% عند المرأة، و40%-44% عند الرجل. تدعى النسبة الحجمية للكريات الحمر بالهيماتوكريت.
البلازما: هي الجزء السائل من الدم - المضاف إليه مانع تخثر - المتبقي بعد إزالة المكون الخلوي (الكريات البيض والكريات الحمر، والصفيحات) كما تحتوي على بروتينات التخثر.
المصل:serum هو المكون السائل للدم الذي يتم الحصول عليه من دون إضافة مانع تخثر إلى الدم، حيث تتجلط بروتينات التخثر وتترسب مع المكونات الخلوية للدم.

تكون الدم :hematopoiesis

هو نشوء العناصر المكونة للدم وتطورها من خلايا وغيرها.

أولاً- الجهاز المكون للدم:

يتألف من طلائع الخلايا المكونة للدم، والأجزاء البروتينية، والنسج الداعمة (مثل السدى stroma) الضرورية لتطور الدم، كما يتضمن مجموعة من الأعضاء التي تعمل بوصفها مواضع لتوليد الدم.

1- تكوين الدم خلال مراحل تطور الإنسان:

أ- خلال الأسابيع الثمانية الأولى للحياة الجنينية يتم إيصال العناصر الغذائية والأكسجين إلى الجنين بوساطة خلايا تنشأ من الجيب المحي yolk sac خارج الجنين، تحتوي هذه الخلايا نواة وتستخدم سلاسل غلوبين (مختلفة عن التي توجد في الشخص البالغ).

ب- حين تتطور الكبد، تصبح الموضع الرئيس لتكوين الدم، إضافة إلى الطحال.

ج- في المراحل الأخيرة من الحياة الجنينية يصبح نقي العظم هو الموقع الحصري لإنتاج خلايا الدم.

د- خلال الحياة يقوم نقي العظم الموجود في القسم المحوري للجسم بتوليد الدم، إضافة إلى العظام الطويلة.

2- الخلية الجذعية:

أ- نظرة عامة: توجد الخلايا الجذعية بأعداد صغيرة في أي وقت وتحت تأثير عوامل النمو والسيتوكينات، تتطور هذه الخلايا وتصبح ملتزمة بتكوين صنف محدد من العناصر الدموية.

يعتقد أن الخلايا الجذعية تنشأ من أرومات العروق الدموية hemangioblasts التي هي خلايا طبيعية داخل منطقة الأقناد ولب الكلية والأبهر (A-G-M) في الجنين بعمر 30-37 يوماً من الحياة الجنينية.

ب- العوامل المؤثرة في تطور الخلية الجذعية: يعتمد تطور الخلية الجذعية والتزامها بسلسلة معينة على فعالية عدد من عوامل النسخ transcription ، تقوم عوامل النسخ هذه بإيجاد برامج تعبير جيني نوعية لكل سلسلة من سلاسل الخلايا الدموية. تقوم عوامل النمو كالإريثروبويتين، والعامل الحاث لنمو مستعمرات العدلات والوحيدات GM-CSF والسيتوكينات مثل الانترلوكين -3(IL-3) و(IL- 6) بخلق وسط ملائم لاستمرار تكوين الدم بسماحها بالعيش أو منعها للموت الخلوي، يؤثر تعبير عوامل نسخ معينة وتركيزها في توجيه الخلية الجذعية إلى سلسلة خلوية معينة، وهناك خلال تطور الخلية الجذعية تداخل أدوار بين عوامل النسخ المنظمة ذات التأثير الإيجابي والعوامل ذات التأثير السلبي.

ثانياً- تكون الحمر :erythropoiesis

1- نظرة عامة: يحدث الفصل الأول لمكونات الدم الخلوية حين تمايز الخلايا النقوية والخلايا اللمفية (الشكل 1). تتمايز الخلية الطليعية النقوية المشتركة إلى خلايا تنتج سلسلة العدلات، والسلسلة الحمراء وسلسلة النواءات، حين الوصول إلى مرحلة كل نوع تصبح الخلية ذات قابلية محددة أكثر لتكوين خلايا الدم والانقسام.

الشكل (1) تكون كريات الدم

2- تطور السلسلة الحمراء:

أ- يبدأ تكوين الحمر عندما تصبح الخلية الطليعية النقوية المشتركةcommon myeloid progenitor ملتزمة بوحدة تكوين هبة الحمرburst- forming unit¨erythrocyte (BFU-E) ، ويتم تمييز هذه الوحدة بتقنيات الزرع بأنها خلية تعطي المنشأ خلال 14-16 يوماً لمستعمرات حمراوية عند الإنسان، تؤثر عوامل أخرى (مثل: GM-CSF، والثرومبويويتين، وعامل الخلية الجذعية) في قابليتها للتكاثر.

(BFU-E) هي طليعة لوحدة إنشاء مستعمرات الحمر colony-forming unit¨erythrocyte (CFU-E) التي يمكنها توليد مستعمرات حمر بالزرع خلال 6-7 أيام بعد مرورها بـ (3-5) انقسامات.
يبدأ الاعتماد على الإريثروبويتين للتطور إلى كريات ناضجة منذ نهاية مرحلة (BFU-E)، ويبقى عاملاً مهماً لتطور الخلايا الحمراوية في المراحل اللاحقة.

ب- يعتمد توصيف الطلائع الحمراوية على قابليتها لإنشاء مستعمرات في أجهزة الزرع، تطرأ تغيرات مورفولوجية خلال نضج الخلايا الحمر يمكن تعرّف هذه التغيرات بعدة مراحل هي:

سليفة الأرومة الحمراء proerythroblast، هي أول سليفة حمراوية مميزة يمكن مشاهدتها.
مرحلة الأرومة الحمراء المحبة للأساس basophilic erythroblast.
مرحلة الأرومة الحمراء متعددة الاصطباغ polychromatic erythroblast.
مرحلة الأرومة الحمراء سوية الاصطباغ :orthochromatic erythroblast وخلال هذه المرحلة يكتمل إنشاء الهيموغلوبين تماماً، وتبدأ النواة بالتكثيف.
مرحلة الشبكية reticulocyte: وتعرف هذه المرحلة بخروج النواة من الخلية. تنضج الشبكية بعد بضعة أيام في الدوران متحولة إلى قرص مقعر الوجهين هو الكرية الحمراء.

إنشاء الهيموغلوبين :hemoglobin synthesis

1- يتكون معظم الكرية الحمراء من الهيموغلوبين، ويتضمن تكوين الهيموغلوبين إنتاج سلاسل الغلوبين وإنتاج البروتوبورفيرين (الهيم) بارتباطه بجزء الهيم.

2- تقوم أكسجة النسج وتدخل هرمون الاريثروبويتين المنتج من قبل الكلية بالمحافظة على مستويات هيموغلوبين سوية، ويتفاعل الإريثروبويتين مع مستقبلات متنوعة خاصة على سطح طلائع الكريات الحمر.

3- هناك جينات تنتج 5 أنواع من الغلوبين ألفا وبيتا وغاما ودلتا وإبسيلون، ويتم تنسيق عمل الجينات على نحو منظم، ويتم التعبير عنها في فترات محددة من التطور.

4- من عمر شهرين من الحمل حتى الولادة يكون الخضاب F هو المسؤول الأكبر عن نقل الأكسجين.

5- ومع نهاية فترة الحمل - في الحالة السوية - يبدأ إنتاج السلاسل B ومن ثم يتناقص تركيز الخضابF .

6- بعد الولادة يستمر تزايد الخضاب A، وبعد ثلاثين أسبوعاً من الولادة يهبط تركيز خضاب F الى ما دون 10%.

ثالثاً- تطور العدلات :development of neutrophils

1- نظرة عامة: تتشابه الحمضات والأسسات والعدلات في أنها جميعاً كريات بيض تحوي حبيبات، وهي تتشارك مع الوحيدات في الخلية الطليعية لها، وجميعها مشتقة من الخلية الطليعية النقوية المشتركة (CMP).

2- نضج العدلات في الشخص السوي: إن ظهور الحبيبات المهمة لوظيفة المعتدلات هو المحدد الرئيسي لمرحلة تطورها.

أ- CFU-GM هي الطليعة المشتركة للعدلات والوحيدات، ولابد من وجود IL-3 وGM-CSF لتطور CFU-GM.

ب- الأرومة النقوية، هي أول خلية يمكن تمييزها من هذه العائلة، توجد على نحو رئيسي في نقي العظم، يشاهد في هذه المرحلة وجود الحبيبات الأولية الحاوية على الليزوزيم lysozyme إضافة إلى بروتينات أخرى قاتلة للجراثيم، تمتاز هذه الخلية بقدرتها على الانقسام الذي يستمر حتى مرحلة الخلية النقوية myelocyte.

ج- تمتاز المرحلة اللاحقة وهي سليفة النقوية promyelocyte بظهور الحبيبات الآزورية azurophilic.

د- تتصف مرحلة الخلية النقوية myelocyte بظهور الحبيبات الثانوية الحاوية على الليزوزيم، والفوسفاتاز القلوية وبروتينات أخرى قاتلة للجراثيم.

هـ- في مرحلة خليفة النقوية metamyelocyte يتوقف الانقسام الخلوي تماماً، وتبدأ النواة بالتطوي، وتبدأ السيتوبلازما بأخذ لون العدلات الناضجة.

و- حين تنقسم النواة قسمين أو أكثر موصولة بخيط رفيع تدخل الخلية مرحلة المعتدلة neutrophil (عديدة أشكال النواة).

رابعاً- تكون الوحيدات :monocytopoieses

1- تكوّن وحدة تكوين مستعمرات العدلات والوحيدات أيضاً الخلية الطليعية لأرومة الوحيدات التي يتشكل عنها وحيدات ناضجة بالزرع.

2- مراحل التطور:

أ- سليفة الوحيدة promonocyte: هي أبكر خلية يمكن تميزها من هذه العائلة، والوحيدات monocytes هي الخلية الناضجة من هذه العائلة.

تستطيع الوحيدات ابتلاع الجراثيم، وتحتوي حبيبات تساعد على قتلها، يؤثر M-CSF في بقيا الوحيدات وتمايزها.

ب- البالعات الكبار macrophages هي الشكل الموجود في النسج من الوحيدات.

خامساً- تطور الحمضات، الأسسات، الخلايا البدينة: development of eosinophils, basophiles and mast cells

تشتق أفراد هذه العائلة من الخلية الجذعية المشتركة، الخلية الطليعية النقوية المشتركة CMP التي تتمايز إلى خلايا حمضة وخلايا أسسة.

تتطلب المراحل الباكرة من الحمضات والأسسات وجود GM-CSF وIL3 وIL5 لتطورها ونموها وتمايزها.

سادساً- تكون النواءات :megakaryocytopoiesis

1- الخلية الطليعية النقوية المشتركة CMP هي الخلية الطليعية الباكرة، وهي تتمايز إلى وحدة تكوين هبة النواءات (BFu- Mk) التي تصبح أكثر تحديداً بالتطور إلى وحدة تشكيل مستعمرات النواءات (CFU-MK) حين يتوقف التكاثر فإن الخلايا الطليعية تصبح ملتزمة بأن تتحول الى نواءات. إن الخلية الطليعية الأولى التي تظهر واسمات صفيحية نوعية هي سليفة أرومة النواء promegakaryoblast ولكن لا يمكن تمييزها عيانياً.

الشكل (2)

2- مراحل التطور: تتميز النواءة megakaryocyte بقدرتها على الانقسام الداخلي endomitosis أو قدرتها على انقسام النواة من دون انقسام السيتوبلازما، بحيث يتضاعف DNA في كل دورة انقسام.

يمكن تمييز ثلاث مراحل للنواءة بحسب نوعية السيتوبلازما وكميتها، وحجمها، والتفصص النووي وهي:

أ- أرومة النواءة.

ب- سليفة النواءة.

ج- النواءة megakaryocyte المكتملة النضج، وتمتاز بمظهرين شكليين:

النواءة الناضجة الباكرة (وتشكل نحو 50% من مجموع النواءات).
المرحلة المتأخرة أو الثانوية وتتضمن إنتاج صفيحات ناضجة.

تنظيم إنتاج الصفيحات: يتم تنظيم إنتاج الصفيحات من قبل مجموعة من السيتوكينات والترومبوبويتين الذي يحث على تكاثر الخلايا الطليعية (الشكل 2).

سابعاً- تكون اللمفاويات :lymphopoiesis

يبدأ تكوينها كفرع مبكر من الأرومة الدموية اللمفية، وهي مجموعة متنوعة من الخلايا التي تنشأ من خلية طليعية لمفية مشتركة common lymphoid progenitor في نقي العظم، يبدو أن لبعض الخلايا الجذعية فعالية نقوية - لمفية تائية، أو فعالية نقوية - لمفية بائية.

إن التطور مختلف لكل زمرة من اللمفاويات:

1- تطور اللمفاويات البائية :B- cell

تنشأ اللمفاويات البائية في نقي العظم. تتدخل السيتوكينات المشتقة من سدى نقي العظم ومن التآثرات الخلوية في تطور اللمفاويات. إن ظهور الغلوبولينات المناعية على سطح الخلايا البائية مهم جداً لوظيفتها وهو يبدأ منذ مرحلة سليفة البائية.
للإنترلوكين IL7 شأن أساسي في تطور الخلية البائية من مرحلة سليفة البائية Pro-B إلى مرحلة سابقة البائية Pre-B عن طريق حث التكاثر مباشرة.
يرافق تطور الخلية البائية خلال نضجها حتى مرحلة سابقة B ظهور الغلوبولينات المناعية ظهوراً متزايداً على سطحها. يظهر IgM أولاً ثم يتلوه IgD وأخيراً IgG أو IgA.
يحدث التمايز النهائي للخلايا البائية في الأعضاء اللمفاوية المحيطية (كالعقد اللمفية).
تتميز حياة اللمفاوية البائية الناضجة بقدرتها على الانتقال من النسج إلى الدم وبالعكس.
أخيراً تتمايز الخلايا البائية إلى خلايا بلازمية لديها القدرة على إنتاج الأضداد.

2- تطور الخلايا التائية :T- cell

يمر تطور الخلايا التائية بعدة مراحل:

أ- إن مرحلة تآثر الخلايا اللمفاوية مع السدى هي مرحلة مهمة لتطور اللمفاوية التائية في غدة التوتة thymus، تهاجر الخلايا الجذعية إلى التوتة وتبدأ بالنضج في منطقة القشرة تحت المحفظة.

ب- حين تنضج الخلايا التائية تهاجر نحو اللب، وتتصف مراحل تطورها بظهور بروتينات نوعية على سطح الخلية، وبظهور مستقبل الخلية التائية على سطحها كذلك.

ج- تتطور الخلية الطليعية المشتركة إلى خلايا انتهائية تعمل إما بصفة تائية سامة للخلايا cytotoxic وإما تائية مساعدة helper.

خلال تطور الخلايا التائية: يمكن الاستعانة بقائمة من الأضداد التي تميز جزئيات على سطح الخلايا تدعى مجموعة التمايز cluster of differentiation (CD)، وقد أمكن تحديد الكثير من جزئيات CD، وترقيم الخلايا التائية بأرقام من 2-9.

وكما في تطور الخلايا البائية، فإن تطور الخلايا التائية وتمايزها يعتمد على IL9, IL7، IL2 و IL4.

الشكل (3) شكل ترسيمي لبنية الخضاب

الخلاصة: تكوين الدم منظم على نحو دقيق، تنشأ خلايا الدم من خلية جذعية مشتركة وتحت تأثير عوامل النسخ وعوامل النمو تصبح ملتزمة بتطوير نوع محدد من خلايا الدم.

الكيمياء الحيوية وفيزيولوجيا كريات الدم الحمر:

1- تكون الكريات الحمر: تشتق الكريات الحمر من الخلية الجذعية متعددة القدرات، ولذلك فإن الشذوذات الموروثة أو المكتسبة التي تصيب الخلايا الجذعية أو طلائع الخلايا النقوية قد ترافقها عيوب وظيفية أو كمية في أنواع مختلفة من خلايا الدم.

2- الهيموغلوبين (خضاب الدم): بنيته ووظائفه:

أ- البنية (الشكل 3):

(1)- الهيموغلوبين هو البروتين الأكثر وجوداً في الكريات الحمر، يتألف جزيء الهيموغلوبين من أربع سلاسل غلوبين ويرتبط كل جزيء غلوبين بشطر هيم يحوي الحديد.

تشتق سلسلتا غلوبين من الموضع A غلوبين على الصبغي 16، وتشتق سلسلتا الغلوبين الباقيتان من موضع B غلوبين على الصبغي 11.

يتم إنشاء سلاسل غلوبين مختلفة خلال الحياة الجنينية وبعد الولادة، ويمكن تمييز جزيئات الهيموغلوبين الحاوية على سلاسل مختلفة من الغلوبين بعضها من بعض بإجراء الرحلان الكهربائي.

(2)- الخضاب الجنيني :F :fetal Hb يحتوي على سلسلتين ألفا غلوبين وسلسلتين غاما غلوبين، وهو الخضاب المسيطر خلال المراحل المتأخرة من الحمل.

يتثبط تعبير الغلوبين غاما حول الولادة. ويصبح الغلوبين بيتا هو المسيطر بعد الولادة في البالغين، على الرغم من استمرار إنتاج كميات قليلة جداً من غاما غلوبين ودلتا غلوبين.
يشكل الهيموغلوبين A المكون من سلسلتين ألفا غلوبين وسلسلتين بيتا غلوبين أكثر من 95% من هيموجلوبين الكريات الحمر في البالغ.
يتكون الهيموغلوبين A2 من سلسلتين ألفا وسلسلتين دلتا.

(3)- تؤدي الطفرات الجينية التي تصيب السلسلة ألفا غلوبين أو السلسلة بيتا غلوبين إلى ظهور هيموغلوبين شاذ (اعتلال الهيموغلوبين) مع اختلاف تركيب السلسلة من الحموض الأمينية واختلاف نمط رحلان الهيموغلوبين. قد تكون الخصائص الفيزيولوجية للهيموغلوبين الناتج مختلفة تماماً عن الهيموغلوبين السوي.

(4)- هناك شكل آخر للطفرات الجينية يتصف بنقص كمي في إنتاج سلاسل الغلوبين A أو B كما في التالاسيميا.

ب - الوظيفة :function

(1)- يقوم الهيموغلوبين بدور فيزيولوجي عظيم هو نقل الأكسجين من الرئتين إلى النسج. يرتبط الأكسجين بالهيموغلوبين في الوسط الغني بالأكسجين في السرير الشعري السنخي ويفترق عن الهيموغلوبين في الوسط الفقير نسبياً بالأكسجين في السرير الشعري للنسج. يتم تسهيل حمل الأكسجين وإفراغه عن طريق تغيرات شكلية في جزيء الهيموغلوبين تغير من ألفته للأكسجين.

(2)- غشاء الكرية الحمراء :red cell membrane تبدو الكرية الحمراء الناضجة بشكل قرص مقعر الوجهين، وحين ينظر إليها من الأعلى في لطاخة دم محيطية تظهر فيها منطقة شحوب مركزي سببها تقارب السطوح الغشائية العليا والسفلى للكرية الحمراء على نحو كبير، يتم تكيف شكل الكريات الحمر لتسهيل عبورها خلال السرير الوعائي الشعري الضيق جداً وأشباه الجيوب الطحالية.

تكون الكريات الحمر الشابة والسليمة قادرة على تغيير شكلها والعودة إلى الشكل الأصلي بسرعة بعد عبور السرير الشعري. تصبح الكريات الحمر أكثر صلابة وأقل قدرة على تغيير شكلها مع تقدم عمرها، مما يؤدي إلى شيخوخة الكريات الحمر، ويقوم الطحال بإزالتها من الدوران. إن متوسط عمر الكريات الحمر 120 يوماً.

يتكون هيكل الكرية الحمراء من شبكة معقدة من البروتينات البنيوية، أهم هذه البروتينات هي: السبكترين spectrin والأنكيرين ankyrinوband3. يرافق العوز الخلقي الكمي أو الوظيفي لأي من هذه البروتينات شذوذات شكلية في الكريات الحمر (تكور الكريات أو الكريات المتطاولة) وقصر عمر الكريات الحمر بسبب الانحلال.

- يتم تنظيم حجم الكريات الحمر ومحتواها من الشوارد على نحو فاعل عن طريق مضخات معتمدة على الطاقة. تعتمد هذه المضخات على مصدر ثابت من الـ ATP يتولد من تحلل السكر داخل الكريات الحمر، يترافق خلل توليد ATP مع نقص حجم الكرية وزيادة صلابتها ونقص عمرها.

بنية نقي العظم:

يحتل نقي العظم الفراغات بين الترابيق trabecula في العظم التربيقي، ويحتوي طيفاً من طلائع الخلايا المكونة للدم غير الناضجة وبركة تخزين من الخلايا الناضجة ليتم تحريرها في أوقات الحاجة إليها.

يوفر نقي العظم وسطاً مناسباً لنمو الخلايا الجذعية وتطورها حيث تتآثر الخلايا المكونة للدم على نحو وثيق مع لحمة النسيج الضام المكونة من الخلايا الشبكية والبالعات والخلايا الشحمية والأوعية الدموية والألياف العصبية.

للنقي الطبيعي تنظيم خاص (الشكل 4)، إذ تتوضع أعشاش من طلائع الكريات الحمر حول خلية بالعة مركزية هي التي تقوم بتزويد هذه الطلائع بالحديد وتقوم ببلعمة النوى المنبثقة منها. تكون طلائع الكريات البيض متوضعة بشكل عناقيد محاذية للترابيق العظمية، حيث تهاجر الخلايا الناضجة من الفراغات النقوية إلى الجيوب الوعائية.

الشكل (4) بنية النقي

عوامل النمو المكونة للدم والسيتوكينات الخلوية:

معظم عوامل النمو المكونة للدم هي هرمونات بروتينية سكرية تقوم بتنظيم تكاثر طلائع الخلايا المكونة للدم وتمايزها، وذلك عن طريق تفعيل مستقبلات خاصة موجودة على الخلايا المستهدفة، تتمتع هذه العوامل بخواص مشتركة وتؤثر في مراحل مختلفة من عملية تكون الدم.

تعد الخلايا التائية والوحيدات (والبلاعم) والخلايا السدوية stromal المصادر الرئيسة لتشكيل عوامل النمو هذه ما عدا الإريثروبويتين الذي يصنع 90% منه في الكلية، والثرومبوبويتين الذي تقوم الكبد بتصنيعه على نحو رئيس.

تقوم المستضدات أو الذيفانات الداخلية بتفعيل الخلايا التائية أو البلاعم لتقوم بدورها بتحرير الانترلوكين 1 (IL-1) وعامل نخر الورم TNF، وهذه بدورها تنبه الخلايا الأخرى كالخلايا البطانية والأرومات الليفية والخلايا التائية والبلاعم لإنتاج عوامل النمو المختلفة مثل GM-CSF والعامل المنبه لمستعمرة المحببة G-CSF، والعامل المنبه لمستعمرة الوحيدات M- CSF والانترلوكين -6 (IL-6) وعوامل نمو أخرى تعمل جميعاً في شبكة متفاعلة.

والشيء المميز في تأثير عوامل النمو هو التآزر في التأثير على نحو يشترك فيه اثنان أو أكثر منها في تنبيه تكاثر خلايا معينة أو تمايزها.

تحافظ هذه العوامل مجتمعة على جميعة pool من الخلايا الجذعية والسليفات المكونة للدم والتي تتأثر في مراحل لاحقة بالعوامل الفاعلة الأخرى لكي يتم إحداث زيادة في إنتاج نوع معين من السلالات الخلوية بحيث تلبي احتياجات الجسم، كما في حالة العدوى أو النزف أو قلة الصفيحات.

إن عوامل النمو هذه إضافة لما لها من شأن في تكاثر الخلايا فإنها أيضاً تنبه عملية التمايز الخلوي والنضوج وتمنع حدوث الاستماتة الخلوية apoptosis، وتؤثر في وظيفة الخلايا الناضجة.

اللطاخة المحيطية:

هي إجراء تشخيصي فعال وغير مكلف، تفيد المعلومات التي تُجنى منها (إضافة إلى القصة المرضية والفحص السريري) في الوصول إلى تشخيص العديد من الأمراض الدموية.

1- الكريات الحمر:

يعادل قياسها نواة اللمفاوية ويبلغ نحو 8 مكرومتر. يسمى اختلاف أحجام الكريات الحمر anisocytosis واختلاف أشكالها poikilocytosis.

شذوذات الكريات الحمر:

- الكريات الحمر صغيرة الحجم: (حجم الكريات > 7 مكرون) يتضمن التشخيص التفريقي: فقر الدم بعوز الحديد، وفقر الدم المرافق للمرض المزمن، والتلاسيميا، وفقر الدم الأرومي الحديدي.

تكون الخلايا عادة ناقصة الصباغ وذات مركز شاحب واسع.

- الكريات الكبيرة الحجم: حجم الكريات < 8 مكرون. تشاهد في المرض الكبدي، والكحولية، وفقر الدم اللا تنسجي، وخلل التنسج النقوي.

تكون الكريات كبيرة بيضاوية في حالات فقر الدم عرطل الأرومات megaloblastic (عوز B12، عوز الحمض الفولي).

- الشبكيات هي كريات حمر كبيرة غير ناضجة.

تنجم الخلايا المنشقة وخلايا الخوذة helmet cellsوالخلايا المجزأة عن تحطم الخلايا الآلي (الميكانيكي) في الدوران الشعري من قبل خيوط الفيبرين أو بسبب دسامات قلب صنعية.

يتضمن التشخيص التفريقي: التخثر المنتشر داخل الأوعية، ومتلازمة HELLP (انحلال دم، ارتفاع أنزيمات الكبد مع نقص صفيحات)، وفرط الضغط الشرياني الخبيث.

الخلايا الشائكة :echinocytes خلايا ذات استطالات سيتوبلازمية قصيرة، قد تنجم عن سوء تحضير الشريحة، أو تشاهد في القصور الكلوي واليوريميا.
الخلايا المهمازية acanthocytes أو :spur خلايا ذات استطالات متفاوتة الطول، تشاهد في المرض الكبدي.
الخلايا المعضوضة bite cells: (اقتلاع نصف دائرة من الكرية الحمراء)، تنجم عن البالعات الطحالية التي تزيل جسيمات هانيز الحاوية على خضاب مرجع، تشاهد في فقر الدم الناجم عن عوز G6PD.
الكريات المكورةspherocytes : (خلايا مستديرة كثيفة، مع غياب الشحوب المركزي). تشاهد في فقر الدم الانحلالي المناعي وداء فرط الكريات المكورة الوراثي.
الخلايا المنجلية :sickle cells تنجم عن بلمرة الخضاب S في داء الخلايا المنجلية وليس في حالة الخلّة المنجلية.
الخلايا الهدفية :target cells هي خلايا يشاهد فيها الخضاب في مركز الخلية محاطاً بحلقة شاحبة تشبه بؤبؤ العين، تنجم عن زيادة redundancy الغشاء الخلوي. تشاهد في المرض الكبدي، وبعد استئصال الطحال، واعتلالات الخضاب، والتالاسيميا.
الخلايا الدمعية tear drops: تشاهد في تليف النقي، وحالات فقر الدم الناجم عن ارتشاح النقي.
الخلايا الإهليلجية: تنجم عن شذوذ في غشاء الخلية، تشاهد في داء الكريات الإهليلجية elliptocytosis الوراثي.
جسيمات هاول جولي :Howell-Jolly (مكتنفات هيولية وحيدة صغيرة أرجوانية) تمثل بقايا DNA نووي، تشاهد بعد استئصال الطحال، أو غياب وظيفة الطحال.
الترقط الأساسي basophilic stippling: (مكتنفات أرجوانية قاتمة، متعددة عادة) هي RNA مترسب، تشاهد في التسمم بالرصاص، وفي التالاسيميا.
الكريات الحمر المنواة nucleated red cells: لا تشاهد في الحالات السوية في الدم المحيطي. تشاهد في انحلالات الدم الشديدة، ونقص الأكسجة، وتليف النقي وارتشاح النقي.
جسيمات هاينز :Heinz bodies (مكتنفات تكشف فقط حين التلوين بزرقة الكريزيل) هي خضاب مرجع، تشاهد في G6PD.
الطفيليات: قد يشاهد طفيلي الملاريا.
جسيمات بابنهيمر :Pappenheimer (جسيمات زرق قاتمة)، حبيبات تحوي الحديد تشاهد في فقر دم الأرومات الحديدية.
حادثة نضيدة :rouleaux (تجمع الكريات الحمر على شكل قطع عملة معدنية مصفوفة)، تحدث بسبب غياب الشحنة الكهربائية الساكنة التي تنفر الكريات الحمر بعضها من بعض بسبب تغليفها ببارابروتين paraprotein شاذ كما في الورم النقوي المتعدد.
وجود عناصر فتية بيضاء وحمراء: (كريات دمعية، وكريات حمر منواة وكريات بيض فتية) تشاهد في تليف النقي وارتشاح النقي.

2- الصفيحات:

تبدو بشكل قطع هيولية بنفسجية تحتوي حبيبات حمراً/ زرقاً، يبلغ قطر الصفيحة 1-2 مكرون، تمثل الصفيحات كبيرة الحجم استجابة متسارعة للنقي، قد ترافقها زيادة تحطم الصفيحات كما في فرفرية قلة الصفيحات مجهولة السبب ITP.

يمكن تقدير عدد الصفيحات خلال قراءة اللطاخة المحيطية بأن تُعد الصفيحات في كل ساحة بالتكبير الكبير ويضرب بـ20 ألفاً فيكون الناتج هو العدد التقريبي للصفيحات في كل مكرو ليتر، وبطريقة أخرى يجب وجود صفيحة لكل 10-20 كرية حمراء.

يشاهد نقص الصفيحات الكاذب بسبب تجمع الصفيحات في عينات الدم المسحوبة بوجود (EDTA)، ويمكن تجنب هذه الظاهرة باستعمال السيترات كمانع تخثر.

3- الكريات البيض:

في الحالة السوية تشاهد العدلات، واللمفاويات، والحمضات، والوحيدات، والأسسات.

ووجود خلايا غير ناضجة نقوية أو لمفاوية أمر غير طبيعي.

العدلات: تحتوي نواها 3-4 فصوص، هيولاها محببة تحتوي العدلات زائدة التفصص أكثر من 5 فصوص وهي تشاهد في فقر الدم ضخم الكريات. قد تشير زيادة وضوح الحبيبات الهيولية إلى وجود خمج جهازي أو معالجة بحاثات النمو (ويدعى التحبب السمي toxic granulation).

يمكن مشاهدة العدلات والعدلة الشريطية band في الدم المحيطي فقط في الحالة السوية، قد توجد خلائف النقوية والنقوية في حالات الحمل، والأخماج، والارتكاس الابيضاضي.

ووجود أشكال أقل نضجاً في الدم المحيطي قد يشير إلى وجود خباثة دموية.

اللمفاويات: تحتوي نواة مكتنزة وهيولى قليلة زرقاء بشكل الخاتم، تشاهد اللمفاويات اللانموذجية (أو الارتكاسية) في الأخماج الڤيروسية، وهي تحتوي هيولى مرنة ممتدة قد تغطي الكريات الحمر المحيطة بها.
الحمضات: خلايا كبيرة تحتوي حبيبات كبيرة حمراء/ برتقالية ونواة ذات فصين. يزداد عددها في حالات الأخماج الطفيلية والاضطرابات الأرجية.
الوحيدات :monocyes هي أكبر نوع من الكريات البيض، تمتاز باحتواء هيولاها حبيبات زرقاً قاتمة (سوداء)، يزداد عددها في آفات النقي التكاثرية (CML) chronic myelocytic leukemia.

شذوذات الكريات البيض:

شذوذ بلغريهوت :Pelger Huet (وفيه تكون نواها ذات فصين موصولين بخيط رفيع مع نقص تحبب)، تشاهد في خلل تنسج النقي.
فرط تفصص العدلات: تتألف النواة من أكثر من 5 فصوص، تشاهد في عوز الڤيتامين B12 أو الفولات.
الأرومات النقوية أو اللمفاوية: هي خلايا كبيرة تحوي نوى كبيرة ونويات بارزة تشاهد في الابيضاض الحاد.
عصيات أور: (حبيبات متجمعة بشكل عصية داخل هيولى الأرومة)، وهي واسمة للابيضاض النقوي الحاد.
الخلايا المشعرة :hairy cells خلايا لمفاوية ذات حواف غير منتظمة، تشاهد في ابيضاض الدم بالخلايا المشعرة.
خلايا سيزاري: خلايا لمفاوية لا نموذجية ذات نوى ملفلفة تشاهد في اللمفوما التائية الجلدية.

دراسة نقي العظم:

يتطلب تشخيص مرحلة معظم الأورام الدموية وتحديدها دراسة نقي العظم. الموضع المفضل لإجراء خزعة العظم هو الشوك الحرقفي الخلفي العلوي. يمكن إجراء الخزعة تحت التخدير الموضعي وقد نحتاج إلى تهدئة بعض المرضى القلقين. تستعمل إبرة جامشيدي في معظم الحالات لإجراء كل من الخزعة والبزل.

كما يمكن سحب كمية أخرى من عناصر النقي لإجراء التنميط الخلوي المناعي والدراسة الجينية والزراعة. يكون البزل في بعض الحالات جافاً بسبب خطأ تقني أو بسبب وجود تليف نقي، وفي مثل هذه الحالات تُفحص الطبعة المجراة من ملامسة الخزعة للشرائح الزجاجية.

فحص نقي العظم :bone marrow exam يفحص نقي العظم أولاً تحت التكبير المنخفض، يتم فيه تكوين انطباع عن الخلوية الكلية للنقي ومسح أولي لأي تجمعات خلوية شاذة أو تكتلات من الخلايا، وتقييم وجود حبيبات النقي أو غيابها. تشاهد النواءات عادة بالتكبير المنخفض على شكل خلايا كبيرة متعددة النوى.

يجب تقدير خلوية النقي بمشاهدة نسبة الخلايا الشحمية إلى الخلايا المكونة للدم. تكون الخلوية سوية إذا كانت النسبة ما بين 30-60% وتنخفض مع تقدم العمر، ويمكن تقدير الخلوية على نحو أكثر مصداقية من خلال دراسة خزعة العظم نظراً لإمكانية تمدد النقي بالدم المحيطي. تشاهد زيادة خلوية النقي في الخباثات الدموية. في حين يكون نقص الخلوية من مظاهر فقر الدم اللاتنسجي أو بعد معالجة شعاعية.

تقدر النسبة M/E أيضاً بالتكبير الصغير وهي عادة 3-4/1. تزداد هذه النسبة في chronic myelocytic leukemia (CML) خاصة بسبب زيادة طلائع المعتدلات وفي مرض لا تنسج الحمر الصرف بسبب نقص طلائع السلسلة الحمراء، وتنقص النسبة M/E في الأمراض الانحلالية حيث تزداد طلائع الجملة الحمراء، كما تنقص بسبب نقص تصنيع المعتدلات التالي لمعالجة كيميائية أو دوائية أخرى مثبطة.

تحت التكبير الكبير: تشاهد مراحل تطور خلايا السلسلة النقوية بدءاً من الأرومة ثم سليفة النقوية - النقوية - خليفة النقوية - العدلة الشريطية - العدلة الناضجة. عندما تنضج هذه الخلايا يتكثف الكروماتين النووي مع تناقص نسبة النواة إلى الهيولى وتتطور الحبيبات تدريجياً داخل الهيولى.

طلائع السلسلة الحمراء: تتطور من سليفة الأرومة الحمراء.

بعض التغيرات المشاهدة في نقي العظم:

الابيضاض الحاد: وجود أرومات بنسبة < 20% أو خلايا غير ناضجة في نقي العظم يثبت تشخيص الابيضاض الحاد، وتصنف الابيضاضات إلى نقوية أو لمفاوية. وهي تصنف مورفولوجياً بحسب تصنيف FAB، فيصنف الابيضاض اللمفاوي الحاد إلى L1 -L2- L3 ويصنف الابيضاض النقوي الحاد من M0 إلى M7.
متلازمات عسر تنسج النقي:myelodysplasia syndrome تتصف بوجود خلايا غير ناضجة من السلسلة الحمراء، مع غياب التوافق بين نضج النوى ونضج الهيولى، يلاحظ نقص تفصص العدلات الناضجة (خلايا بلغر يهوت)، كما يبدي تلوين الهيموزيدرين وجود أرومات حديدية خاتمية وحلقية.
ابيضاض الدم النقوي المزمن: chronic myelocytic leukemia يكون النقي مفرط الخلوية مع زيادة نسبة M/E، وتكون الأرومات بنسبة أقل من 5%، ويلاحظ في النقي سيطرة النقويات وخليفات النقوية والعدلات الناضجة.
ابيضاض الدم اللمفاوي المزمن: chronic lymphocytic leukemia النقي زائد الخلوية، مع وجود لمفاويات ناضجة صغيرة مدورة ذات هيولى قليلة.
تليف النقي: النقي جاف غالباً، وتبدي الخزعة وجود الارتشاح بألياف الكولاجين والنسيج الليفي.
كثرة الكريات الحمر الحقيقي: يتميز بفرط نشاط شامل للنقي.
الورم النقوي المتعدد: multiple myelomaالنقي مرتشح بعدد كبير من الخلايا البلازمية الشاذة، وغالباً غير الناضجة، نواتها جانبية وتحتوي كروماتين موزعاً بشكل دولاب العجلة.
داء والدنستروم: النقي مرتشح بلمفيات شبيهة بالبلازمية، تشبه اللمفاويات الصغيرة ولكن هيولاها أغزر ونواها جانبية.
فقر دم ضخم الأرومات: megaloblastic النقي زائد الخلوية، تشاهد أرومات حمراء ضخمة غزيرة الكروماتين، كما تشاهد خلائف النقوية العملاقة، هناك عدم توافق بين نضج الهيولى ونضج النواة.
أدواء الخزن: تشاهد بالعات كبيرة تتراكم فيها السيريبروزيدات cerebroside في داء غوشر، وأما في داء نيمان بيك فتبدو البالعات بمنظر رغوي بسبب ما تحويه من السفنغوميلين sphingomyelin.